本申請是申請?zhí)枮?01080014363.0、申請日為2010年2月3日、發(fā)明名稱為“(r)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯的晶型”的發(fā)明專利申請的分案申請。本申請要求2009年2月3日提交的美國臨時申請no.61/149,402的優(yōu)先權，所述申請通過全文引用合并在此。本公開涉及(r)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯的一種晶型，以及制備和應用所述晶型的方法。所述晶型可以在有效阻礙細菌生長或治療遭受細菌感染的患者的組合物中用作藥學活性化合物。
背景技術：
：美國專利公開no.20070155798(其通過全文引用合并在此)，近期公開了一系列潛在的抗菌噁唑烷酮類化合物，包括其中r＝h，po(oh)2，和po(ona)2。雖然該專利申請公開了制備比如游離酸(其中r＝po(oh)2)和二鈉鹽(其中r＝po(ona)2)化合物的方法，但沒有顯示任何化合物可以穩(wěn)定地結晶或純化。此外，這些方法包括使用高度腐蝕性的反應物，比如三氯醋酸，或易爆炸的反應物，比如乙醚，因此不適于商業(yè)應用。正如下文更詳細討論的，該發(fā)明人試圖將二鈉鹽結晶化的努力導致了高度吸濕的、不穩(wěn)定的結晶鹽形式，所述結晶鹽形式在干燥時轉化成了非晶態(tài)。本領域需要所述游離酸(其中r＝po(oh)2)或其鹽的穩(wěn)定的、非吸濕性的晶型，所述晶型在用于藥物制劑時可以精確地傾倒和稱量。另外，如果所述晶型不形成大量的多晶型物將是很有益處的，因為在生產(chǎn)中大量的多晶型物會妨礙可再生地提供相同多晶型物的能力。制備具有這些性質的特定晶型是一種以實驗為依據(jù)的方法，本領域技術人員不能預言藥用化合物的游離酸形式或其中一種相應的鹽中，哪種能夠結晶，如果都能夠，在哪種結晶條件下結晶。此外，本領域技術人員不能預言哪種晶型將具有有益的穩(wěn)定性、流動性、非吸濕性和再現(xiàn)性。此外，美國專利申請no.12/577,089公開了改進的制備游離酸的方法，該專利申請轉讓給了特留斯治療學公司(triustherapeutics,inc.)，該專利申請通過引用合并在此。在過濾結晶材料和將結晶材料制備成劑型，比如片劑時產(chǎn)生了困難，因為游離酸形成了微粒，延誤了制備時間。因此，本領域還需要一種克服所述制備困難的化合物晶型和相關的方法此外，若有適用于藥用組合物的、經(jīng)過純化的化合物將是十分有益的。技術實現(xiàn)要素：令人驚奇地，一種結晶(r)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯1(r＝po(oh)2)，與測試的鹽形式相比更穩(wěn)定且更不具有吸濕性。此外，不同于一般結晶的結晶條件(比如溶劑和溫度條件)決定特定的晶型，相同的晶型1(r＝po(oh)2)可以用多種溶劑和結晶條件生成。因此，這種晶型十分穩(wěn)定，可以再現(xiàn)地制備，并且由于降低了生產(chǎn)過程中其他的多晶型物形成污染性雜質的機會，從而用于商業(yè)生產(chǎn)是十分理想的。然而，在所有的初步測試中，游離酸結晶成了微粒，造成了過濾和處理的困難。為了克服結晶(r)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯1(r＝po(oh)2)在過濾和處理中的困難，在此描述的方法使得過濾時間顯著減少，避免了更多的毒性溶劑，并使制備劑型比如片劑明顯地更容易。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以通過實施各種方法來控制所得材料的粒徑分布，這對于制備晶型，以及商業(yè)生產(chǎn)和藥學應用都是有益的。令人驚奇地，與美國專利申請no.12/577,089公開的制備游離酸的方法相比，用于增加粒徑的本方法減小了二聚物雜質的量。因此，本發(fā)明還提供了制備和應用晶型的各種方法。此外，通過使用美國專利申請no.12/577,089(該專利申請轉讓給了與本申請相同的受讓人)公開的制備游離酸的方法，和通過使用本文描述的結晶方法，可以形成純度以重量計為至少96％的結晶游離酸，所述結晶游離酸包含具有如下分子式的化合物：(以下稱為“氯代雜質”)，即(r)-5-(氯代甲基)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2h-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)噁唑烷-2-酮，其含量低于1％。類似地，通過使用美國專利申請no.12/577,089(該專利申請轉讓給了與本申請相同的受讓人)公開的制備游離酸的方法，和通過使用本文描述的結晶方法，可以形成純度以重量計為至少96％的結晶游離酸，所述結晶游離酸包含具有如下分子式的化合物：(以下稱為“tr-700”)，即(5r)-3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-2h-l,2,3,4-四唑-5-基)吡啶-3-基]-苯基}-5-羥甲基-l,3-噁唑烷-2-酮，其含量低于1％。結晶游離酸可以具有一個或多個在此描述的特性。在某些方面，純化的結晶(r)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)-吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯，即所述游離酸，純度以重量計為至少約96％。在某些實施方式中，所述結晶游離酸的中值體積直徑為至少約1.0μm。在某些實施方式中，藥用組合物包含所述游離酸或其鹽，和至少一種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。在某些實施方式中，治療細菌感染的方法包括給需要的對象施用有效量的所述結晶游離酸或其鹽。方法還可以包括治療細菌感染的方法，所述治療細菌感染的方法包括給需要的對象施用所述游離酸、其藥用組合物或鹽。在某些方面，用于制備游離酸的方法包括將結晶的(r)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯，或含有其鹽的藥用組合物干燥。下文更詳細地描述這些以及其他的實施方式。附圖說明圖1是結晶1(r＝po(oh)2)的傅里葉-拉曼光譜。圖2顯示了結晶1(r＝po(oh)2)的x-射線粉末衍射譜。圖3顯示了結晶1(r＝po(oh)2)的差示掃描量熱法(dsc)熱分析圖。圖4顯示了1(r＝po(oh)2)的1hnmr譜。圖5顯示了結晶1(r＝po(oh)2)的tg-ftir圖。圖6為顯示結晶1(r＝po(oh)2)的動態(tài)濕氣吸附(dvs)行為的圖。圖7為1(r＝po(oh)2)(tr-701fa)的片劑劑型的生產(chǎn)過程示意圖。圖8為1(r＝po(oh)2)(tr-701fa)用于凍干的配料溶液的生產(chǎn)過程示意圖。圖9為1(r＝po(oh)2)(tr-701fa)用于注射劑，200毫克/瓶的生產(chǎn)過程示意圖：無菌過濾、灌裝和凍干。圖10為如本文所描述的在未考慮控制粒徑分布時結晶游離酸的代表性粒徑分布圖。圖11為用在此描述的控制粒徑的實驗室方法制備的結晶游離酸的代表性粒徑分布。圖12為用在此描述的控制粒徑的放大生產(chǎn)的方法制備的結晶游離酸的代表性粒徑分布。具體實施方式在各種結晶條件下制備(r)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯1(r＝po(oh)2)(本文中有時稱為“游離酸”或“tr-701fa”)及其數(shù)種鹽，以確定哪些材料會形成最穩(wěn)定和最少吸濕的結晶化合物。制備游離酸及其鹽的晶型的以實驗為依據(jù)的過程得到了結晶游離酸的選擇，所述結晶游離酸除了具有優(yōu)越的穩(wěn)定性和非吸濕性，還可以在各種結晶條件下重現(xiàn)性地制備，隨后可以純化和干燥。具體地，已鑒定的鹽大多數(shù)難以制備成晶型，或者不穩(wěn)定，比如以純化的或干燥的形式時。例如，關于單鈉鹽，沒有檢測到穩(wěn)定的水合物形式。另外，所述材料中含有以重量計超過10％的水，因此吸濕性很強，所以不適用于所需的用途。形成了二鈉鹽結晶水合物，但其不穩(wěn)定，且含有以重量計19.6％的水。但是，所述二鈉鹽是很容易溶解的。將所述水合物干燥生成了非晶態(tài)樣品。非晶態(tài)樣品的含水量為以重量計約6.2％。對于二鉀鹽，沒有分離到結晶固體材料。半鈣鹽能制備成晶體，然而該晶體具有不合適的吸濕性。半鎂鹽結晶材料可以形成，且似乎包含鹽的多種水合物，然而，多種多晶型物的存在致使其不適合用于制劑中。在一個實驗中，鎂鹽的熔點為152.8℃，表明在這種情況下該材料比游離酸更不穩(wěn)定。所述游離酸形成晶體，通過過濾和干燥后是非吸濕性的，顯示水溶解度為0.1mg/ml(飽和溶液ph＝3.2)。結晶材料的熔點為大約255-258℃，因此在相對高的溫度下十分穩(wěn)定。通常地，結晶條件對于形成特定的多晶型往往是關鍵的；然而，令人驚奇地，在形成所述結晶游離酸的各種條件下，都形成了相同的所述游離酸多晶型物。在某些實施方式中，結晶材料是非吸濕性的，所以不容易從大氣中吸收和保留水分。在某些實施方式中，“非吸濕性”材料中的水含量以重量計低于大約5％、4％、3％、2％、1％、0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％。有利地，所述游離酸可以用于制備固體制劑和靜脈(iv)制劑。在評價過程中發(fā)現(xiàn)，二鈉鹽雖然不適合用于固體組合物比如片劑，但其溶解性很好，因此適合用于靜脈制劑。因此，在另一個實施方式中，通過在原位(insitu)與氫氧化鈉形成二鈉鹽并將得到的溶液凍干，來制備注射用無菌凍干粉。二鈉鹽極易溶解，因此有利于在無菌水中再溶解得到溶液。在某些實施方式中，得到的溶液可以加入到靜脈輸液包中。所述輸液包可以含有等滲溶液比如0.9％的氯化鈉溶液或5％的葡萄糖溶液。在某些實施方式中，所述鹽溶液比如二鈉鹽或單鈉鹽，可以進行凍干，通過將所述溶液置于凍干機中以大約0.1-1度/分鐘的速度冷凍至大約-50℃到-30℃，在所述溫度保持大約200-700分鐘，此時凍干機中的腔室排空(evacuate)至大約200-250毫托，溫度以大約0.5到大約3度/分鐘梯度上升到大約-30℃到大約-10℃。產(chǎn)物在-30℃到大約-10℃保持大約1000-2500分鐘，然后溫度以大約0.1-1度/分鐘梯度上升到大約21-35℃，并保持1000-2500分鐘，得到最終產(chǎn)品。在有些制備方法的實施方式中，所述結晶游離酸(r)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯1(r＝po(oh)2)可以通過相應鹽(比如1的二鈉鹽(r＝po(ona)2)的水溶液的酸化來制備。所述游離酸1(r＝po(oh)2)的任何鹽，可以用于通過酸化再生游離酸。在某些實施方式中，所述鹽為堿金屬或堿土金屬鹽。在其他實施方式中，所述鹽為堿金屬鹽，比如1(r＝po(oh)2)的二鈉鹽。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)酸的選擇并不是關鍵的。任何有足夠的酸性來使磷酸二鈉鹽1(r＝po(ona)2)、或其他鹽雙質子化，從而得到所述游離酸1(r＝po(oh)2)的酸都可以使用。在某些實施方式中，所述酸為hcl、hbr或h2so4。將(r)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟-苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯鹽溶解，之后將鹽溶液酸化形成晶體，所述晶體可以從上清液中過濾出來。在某些實施方式中，濕的晶體可以進行干燥，例如通過使用真空干燥或者將晶體凍干。在某些實施方式中，結晶是指結晶(r)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯的均一的結晶材料，比如基本上純的晶體。本文使用的術語“大約”、“約”和“基本上”代表接近所述量的量，其仍然表現(xiàn)出需要的性能或獲得需要的結果。例如，術語“大約”、“約”和“基本上”可以是指在低于所述量的10％以內、5％以內、1％以內、0.1％以內和0.01％以內的量。例如，在制藥行業(yè)中，當制備藥用組合物時提供基本上純的材料是標準常規(guī)。因此，在某些實施方式中，“基本上純”是指生產(chǎn)藥物所需要的純度量，所述材料可以包括，例如，少量的非晶態(tài)材料或其他材料，其中所述材料仍可以獲得足夠的流動性、缺少吸濕性，和適合制藥應用的純度。在某些實施方式中，基本上純的所述結晶游離酸含有以重量計至少大約96％的結晶游離酸，比如含有以重量計至少大約96.1％、96.2％、96.3％、96.4％、96.5％、96.6％、96.7％、96.8％、96.9％、97％、97.1％、97.2％、97.3％、97.4％、97.5％、97.6％、97.7％、97.8％、97.9％、98％、98.1％、98.2％、98.3％、98.4％、98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或100％的結晶游離酸。在某些實施方式中，本文所述制劑中的二鈉鹽或單鈉鹽含有以重量計至少大約96％、96.1％、96.2％、96.3％、96.4％、96.5％、96.6％、96.7％、96.8％、96.9％、97％、97.1％、97.2％、97.3％、97.4％、97.5％、97.6％、97.7％、97.8％、97.9％、98％、98.1％、98.2％、98.3％、98.4％、98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或100％的結晶鹽。在制藥時，提供無粘性的固體結晶(r)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯是有益的，其在用于例如片劑和膠囊時可以傾倒和精確稱量。因此，在某些實施方式中，結晶材料以可以傾倒的方式存在，由此顆粒不會牢固地互相黏在一起或黏在盛放容器上，從而可以從容器中均勻、穩(wěn)定地流出。所述游離酸(r)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯1(r＝po(oh)2)及其二鈉鹽1(r＝po(ona)2)的制備，在美國專利公開no.2007/0155798和美國專利申請no.12/577,089中已描述，后者轉讓給了與本申請相同的受讓人。在某些制備方法的實施方式中，所述結晶游離酸(r)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯1(r＝po(oh)2)可以通過其相應鹽(比如二鈉鹽1(r＝po(ona)2))的水溶液的酸化來制備。所述游離酸1(r＝po(oh)2)的任何鹽都可以用來通過酸化以再生游離酸。在某些實施方式中，所述鹽為堿金屬或堿土金屬鹽。在其他實施方式中，所述鹽為堿金屬鹽，比如1(r＝po(oh)2)的二鈉鹽。在某些制備方法的另外的實施方式中，所述游離酸本身可以通過溶解在溶解溶劑中來制備晶型，所述溶解溶劑比如偶極非質子溶劑，例如二甲基亞砜(dmso)或1-甲基-2-吡咯烷酮(nmp)，然后加入誘導結晶的溶劑，比如乙醇、丙酮、乙腈、二噁烷、庚烷、異丙醇、甲醇、四氫呋喃、甲苯、水、二氯甲烷、甲基異丁基酮和乙酸乙酯。在某些實施方式中，所述溶解溶劑和誘導結晶的溶劑可以是純溶劑，也可以是純溶劑的混合物，還可以是液體形式、汽相形式，或者二層的形式。在后兩種情況的某些實施方式中，誘導結晶的溶劑可以根據(jù)生長晶體的汽相擴散方法，或溶劑層方法使用，上述兩種方法都是本領域技術人員所熟知的。在某些制備方法的其他實施方式中，所述游離酸可以在上升的溫度下溶解于至少一種偶極非質子溶劑中，比如dmso或nmp中，根據(jù)本領域技術人員公知的方法，通過將所得溶液冷卻得到結晶游離酸1(r＝po(oh)2)。所述溶劑可以是純溶劑，也可以本身是純溶劑的混合物。在制藥時，提供能夠容易地制成劑型(例如片劑)的固體結晶化合物是有益的。另外，縮短制備化合物所需的時間長度是有益的。為了滿足這些需要，在某些實施方式中，公開了導致粒徑增加的制備結晶1(r＝po(oh)2)的方法，所述方法顯著減少了由于微粒減緩過濾步驟導致的過濾時間。在另外的實施方式中，結晶1(r＝po(oh)2)具有特定的粒徑分布，例如，所述粒徑分布直接通過不單純依賴于篩分材料來獲得粒徑分布的方法得到。為此，在某些實施方式中，可以通過高溫析出程序制備較大粒徑的所述結晶1(r＝po(oh)2)。此外，在用酸從鹽形成游離酸的某些實施方式中，發(fā)現(xiàn)將反應混合物加入到酸中的速度增大，會影響粒徑并使顆粒增大。因此，在某些實施方式中，所述反應混合物可以盡可能快地接觸酸溶液，使得基本上立即接觸酸溶液。在常規(guī)方法中，反應混合物與酸溶液的接觸比較慢，因為是將酸溶液加入到反應混合物中，因此反應混合物可能直到酸溶液加入一段時間之后才可能接觸酸溶液，導致了粒徑小得多。發(fā)現(xiàn)用相反的步驟，即將反應混合物加入到酸溶液中，在引導反應混合物到酸溶液的過程中，使得反應混合物有效地立即接觸酸溶液，從而產(chǎn)生較大粒徑的材料。因此，在某些實施方式中，通過將反應混合物加入到酸溶液中實現(xiàn)立即接觸。反應混合物可以在一段時間內泵入酸溶液中，例如幾小時，比如1-4小時。在某些實施方式中，tr-701fa的含乙醇或含thf的水溶液可以通過加入碳酸氫鈉溶液來制備，所述碳酸氫鈉溶液為，例如以重量計2-10％的溶液，比如5％的溶液。在某些實施方式中，所述溶液可以加入到酸性水溶液和乙醇或thf中以形成所述游離酸。在某些實施方式中，可以使用大約0.5-10，大約1.5-3.0，或大約2.2當量的1mhcl。此外，在某些實施方式中，可以使用大約1-10體積，大約2-6體積，或大約4體積的乙醇。還可以使用thf。在某些實施方式中，所述含有鹽酸和乙醇的溶液可以保持在大約40-100℃，或大約60-70℃，或大約65-70℃。所述酸和醇可以進行調整。tr-701fa在所述加入期間結晶，與以前公開的方法相比，產(chǎn)物中微粒的量減少了。在某些實施方式中，乙醇或thf防止了所述過程中的所述游離酸的凝膠化。使用激光衍射粒徑分析儀，稱為malvernmastersizer來測量標準的粒徑分布。d10(μm)代表在該直徑以下的占總顆粒體積的10％的直徑。d50(μm)為中值體積直徑。d90(μm)為在該直徑以下的占總顆粒體積的90％的直徑。在某些實施方式中，當粒徑?jīng)]有控制時，總顆粒體積的10％的顆粒直徑可以小于大約0.28μm，中值體積直徑可以為大約0.79μm，總顆粒體積的90％的顆粒的直徑可以小于大約0.44μm。通過使用本文公開的方法控制(增加)粒徑，顆粒總體上顯著地增大了。在某些實施方式中，使用本文描述的方法來控制粒徑時，總顆粒體積中10％的顆粒平均直徑可以為至少大約0.5μm，和/或中值體積直徑可以為至少大約1.0μm，和/或總顆粒體積中90％的顆粒平均直徑可以為至少大約45μm。在某些實施方式中，當控制粒徑(來增加粒徑)時，總顆粒體積中10％的顆粒平均直徑可以為大約0.5-10μm，比如大約1-5μm。例如，當控制粒徑(來增加粒徑)時，總顆粒體積中10％的顆粒平均直徑可以為大約0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9或10.0μm。在某些實施方式中，當控制粒徑(來增加粒徑)時，中值體積直徑可以大于大約1.0μm，且平均中值體積直徑為大約1-44μm，大約1-40μm，大約10-35μm，大約20-30μm，或大約25-29μm，比如大約27μm。在某些實施方式中，當控制粒徑來增加粒徑時，平均中值體積直徑可以為大約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43或44μm。例如，平均中值體積直徑可以為大約25、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9或29μm。在某些實施方式中，當控制粒徑(來增加粒徑)時，總顆粒體積中90％的顆粒平均直徑可以為至少45μm，例如大約45-100，大約45-80，大約55-75，或大約64-68，比如大約66μm。在某些實施方式中，當控制粒徑時，總顆粒體積中90％的顆粒平均直徑可以為大約45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100μm。例如，總顆粒體積中90％的顆粒平均直徑可以為大約64、64.1、64.2、64.3、64.4、64.5、64.6、64.7、64.8、64.9、65、65.1、65.2、65.3、65.4、65.5、65.6、65.7、65.8、65.9、66、66.1、66.2、66.3、66.4、66.5、66.6、66.7、66.8、66.9、67、67.1、67.2、67.3、67.4、67.5、67.6、67.7、67.8、67.9或68μm。所述結晶游離酸1(r＝po(oh)2)的特征可以在于具有例如如圖1所示的ft-raman光譜，以及例如如圖2所示的x-射線粉末衍射光譜，相應的數(shù)值數(shù)據(jù)例如如表1和表2分別所示。圖3、圖4、圖5和圖6分別顯示了結晶1(r＝po(oh)2)的差示掃描量熱法(dsc)熱譜圖、溶液的1hnmr譜、tg-ftir圖以及動態(tài)濕氣吸附(dvs)行為的實例。表1結晶游離酸1(r＝po(oh)2)的ft-raman光譜數(shù)據(jù)表2結晶游離酸1(r＝po(oh)2)的x-射線粉末衍射數(shù)據(jù)在某些實施方式中，結晶游離酸的特征峰包括如下峰：14.7°、15.2°、16.6°、20.3°、26.8°和28.2°。在其他實施方式中，結晶游離酸的特征峰包括如下峰：10.6°、13.9°、14.7°、15.2°、16.6°、20.3°、26.8°和28.2°。在某些實施方式中，所述結晶游離酸包括雜質，所述雜質在純化的結晶游離酸中的含量低于1％。所述雜質包括即(5r)-3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-2h-1,2,3,4-四唑-5-基)-吡啶-3-基]-苯基}-5-羥甲基-1,3-噁唑烷-2-酮(“tr-700”)和/或即(r)-5-(氯代甲基)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2h-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)噁唑烷-2-酮(“氯雜質”)。在常規(guī)生產(chǎn)的含有雜質的材料中(所述雜質在實施例15中用hplc進行了鑒定)，存在以重量計至少2％的氯雜質。使用美國專利申請no.12/577,089(該專利申請已轉讓給與本申請相同的受讓人)公開的制備游離酸的方法和本申請公開的結晶方法制備的純化的結晶游離酸中，所述氯雜質的存在量以重量計低于大約1％，比如低于所述結晶游離酸重量的大約0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％。在某些實施方式中，氯雜質可以降低至以重量計比0.1％低得多，比如以所述結晶游離酸的重量計低于大約0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％或0.01％。在某些實施方式中，純化的結晶游離酸基本上不含氯雜質。在常規(guī)生產(chǎn)的含有雜質的材料中(所述雜質在實施例15中用hplc進行了鑒定)，存在著以重量計至少大約1％的tr-700雜質。使用美國專利申請no.12/577,089(該專利申請已轉讓給與本申請相同的受讓人)公開的制備游離酸的方法和本申請公開的結晶方法制備的純化的結晶游離酸中，tr-700雜質的存在量以重量計低于大約1％。在某些實施方式中，所述結晶游離酸含有的tr-700雜質以重量計低于大約0.9％、0.8％、0.7％、0.6％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％或0.1％。在某些實施方式中，純化的結晶游離酸基本上不含tr-700雜質。另外，使用美國專利申請no.12/577,089(該專利申請已轉讓給與本申請相同的受讓人)公開的制備游離酸的方法和本申請公開的結晶方法制備的純化的結晶游離酸，還可以通過存在如下化合物與常規(guī)生產(chǎn)的結晶游離酸相區(qū)別。例如，如實施例15中所示，常規(guī)制備的結晶游離酸樣品中沒有發(fā)現(xiàn)如下雜質：(下文稱為“去甲基tr-701”)即,二氫((5r)-3-{3-氟-4-[6-(2h-1,2,3,4-四唑-5-基)-3-吡啶基]苯基}-2-氧代-1,3-噁唑侖-5-基)甲基磷酸酯；(下文稱為“過烷基化-磷酸化雜質”)，即，51-((3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2h-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲氧基)-3-羥丙烷-2-基二氫磷酸酯和，3-((3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2h-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基)甲氧基)-2-羥丙基二氫磷酸酯；(下文稱為“oa-700混合二酯之一”)，即,3-{[(5r)-3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-2h-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲氧基}-2-羥丙基[(5r)-3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-2h-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基氫磷酸酯；和/或(下文稱為“另一個oa-700混合二酯”)，即，2-{[(5r)-3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-2h-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲氧基}-1-羥乙基[(5r)-3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-2h-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}-2-氧代-1,3-噁唑烷-5-基]甲基氫磷酸酯。本領域技術人員可以理解，各種同位素取代的變型(通過，例如氘取代氫、13c取代碳、15n取代氮或32p取代磷)也易于制備。所有這些變型都考慮在本公開范圍內。在各種實施方式中，本公開的純化的結晶的游離酸可以單獨使用，與本文公開的其他化合物組合應用，或者與本申請描述的治療領域的一種或多種其他活性試劑結合使用。另一方面，本公開涉及一種藥用組合物，包括一種或多種生理上可接受的表面活性劑、附加載體、稀釋劑、賦形劑、光滑劑、懸浮劑、成膜物質和包衣助劑，或者其結合；以及本申請公開的一種組合物。用于治療用途的可接受的附加載體或稀釋劑在制藥領域是公知的，例如在remington'spharmaceuticalsciences,18thed.,mackpublishingco.,easton,pa(1990)(雷明頓的制藥科學，第18版，馬克出版公司，伊斯頓，pa(1990))中有描述，該文通過全文引用合并在此。防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑、甜味劑、香味劑、矯味劑以及類似添加劑可以加入到所述藥用組合物中。例如，苯甲酸鈉、抗壞血酸和對羥基苯甲酸的酯可以作為防腐劑添加。此外，可以使用抗氧化劑和懸浮劑。在各種實施方式中，醇、酯、硫酸化脂肪醇及類似添加劑可作為表面活性劑；蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、微晶纖維素、結晶纖維素、甘露醇、輕無水硅酸鹽、鋁酸鎂、鋁硅酸鎂、合成硅酸鋁、碳酸鈣、碳酸氫鈉、磷酸氫鈣、羧甲基纖維素鈣以及類似添加劑可以用作賦形劑；硬脂酸鎂、滑石、硬化油以及類似添加劑可以用作光滑劑；椰子油、橄欖油、芝麻油、花生油、大豆油可以用作懸浮劑或潤滑劑；作為碳水化合物比如纖維素或糖的衍生物的鄰苯二甲酸醋酸纖維素，或者作為聚乙烯的衍生物的甲基乙酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物，可以作為懸浮劑；增塑劑比如鄰苯二甲酸酯及類似物可以用作懸浮劑。術語“藥用組合物”是指本文公開的化合物與其他化學組分比如稀釋劑或附加載體的混合物。所述藥用組合物有助于將所述化合物給藥于有機體。本領域存在的藥用組合物的給藥的多重技術包括但不限于，口服、注射、噴霧、非腸道和局部用藥。藥用組合物還可以通過將游離酸與無機堿或有機堿反應得到，所述堿比如是氫氧化鈉或氫氧化鎂。在某些實施方式中，給出了本文公開的化合物的藥學上可接受的鹽(例如制備靜脈制劑中原位制成的)。在某些實施方式中，使用氫氧化鈉制備凍干粉制劑，該制劑包括原位制備的游離酸的鹽。術語“載體”是指有助于化合物被細胞或組織吸收的化學組分。術語“稀釋劑”是指用水稀釋后能夠溶解感興趣的組合物，又使化合物的生物活性形式穩(wěn)定的化合物。本領域中，溶于緩沖溶液中的鹽用作稀釋劑。由于磷酸鹽緩沖液模擬人血液中的鹽環(huán)境，所以其是一種常用的緩沖溶液。由于緩沖鹽可以以較低濃度控制溶液的ph值，因而緩沖的稀釋劑很少改變化合物的生物活性。本申請使用的“賦形劑”是指添加到組合物中的惰性物質，使組合物產(chǎn)生但不限于如下性質：體積、粘稠度、穩(wěn)定性、結合能力、潤滑、分離能力等。“稀釋劑”是賦形劑的一種。術語“生理上可接受的”是指不會消除化合物的生物活性和性質的載體或稀釋劑。本文所述的藥用化合物，可以以其本身或者其與其他活性成分混合成為藥用組合物(用于聯(lián)合治療)，或者與合適的載體或賦形劑混合成為藥用組合物，給人類患者施用。用于本申請化合物的制劑和給藥的技術，可以在“remington'spharmaceuticalsciences,”mackpublishingco.,easton,pa,18thedition,1990(“雷明頓的制藥科學”，馬克出版公司，伊斯頓，pa，第18版，1990)中找到。合適的給藥途徑可以例如包括口服、直腸給藥、經(jīng)粘膜給藥、局部給藥或腸道給藥；腸道外給藥，包括肌肉注射、皮下注射、靜脈注射、髓內注射，以及鞘內注射、直接心室內注射、腹腔注射、鼻內，或眼內注射。所述化合物還可以以持續(xù)釋放或控制釋放的劑型給藥，所述劑型包括積存注射、滲透泵、片劑、經(jīng)皮給藥(包括電轉運)貼片以及類似劑型，用于持續(xù)的和/或定時的以預定速率脈沖給藥。本發(fā)明的藥用組合物可以用眾所周知的方式生產(chǎn)，例如通過常規(guī)的混合、溶解、制粒、包糖衣、研細、乳化、裝膠囊、包埋或壓片處理。藥用組合物可以使用一種或多種生理上可接受的載體、以任何常規(guī)方法制劑，所述載體包括有助于將活性化合物加工成為可以藥用的制劑的賦形劑和輔料。合適的制劑取決于選擇的給藥途徑?？梢允褂帽绢I域中合適的和理解的任何公知的技術、稀釋劑、載體和賦形劑；例如在上述remington'spharmaceuticalsciences(雷明頓的制藥科學)中描述的。可注射的劑型可以制備成常規(guī)形式，作為液體溶液或懸浮液、適于注射前在液體中溶解或懸浮的固體形式，或乳化劑。合適的賦形劑為，例如，水、鹽水、葡萄糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸鈉、半胱氨酸鹽酸鹽以及類似物。此外，如果需要，所述可注射的藥用組合物可以包括少量無毒的輔助物質，比如潤濕劑、ph緩沖劑以及類似物。生理上相容的緩沖物質包括但不限于，hanks's溶液、ringer's溶液或生理鹽水緩沖液。如果需要，可以使用吸收增強制劑。對于經(jīng)粘膜給藥，制劑中可以使用適合載體滲透的滲透劑。用于非腸道給藥的藥物制劑(例如通過彈丸式注射或續(xù)性的灌注)包括可溶于水形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的懸浮液可以制備成為合適的油性注射懸浮液。液體注射懸浮液可以包括增強懸浮液粘性的物質，比如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖?？蛇x地，所述懸浮液還可以包括合適的穩(wěn)定劑，或用于提高化合物溶解性以允許制備高濃度溶液的試劑。用于注射的制劑可以為添加防腐劑的單位劑量形式，例如置于安瓿，或者多劑量容器中。所述組合物可以采取比如懸浮液、溶液、在油性或水性媒介中的乳狀液的形式，以及可以包括制劑助劑比如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。可選擇地，活性成分可以是在使用前用合適的溶媒溶解的粉末形式，所述溶媒例如是無菌無熱原的水。對于口服給藥，易于通過將感興趣的組合物與本領域公知的藥學上可接受的載體組合來制備所述組合物。這樣的載體(其可以用于添加到所述陽離子聚合物載體中)使得本發(fā)明組合物可以制成供病人口服的片劑、丸劑、糖衣劑、膠囊劑、液體制劑、凝膠劑、糖漿劑、漿劑(slurries)、懸浮劑以及類似劑型。用于口服的藥用制劑可以通過將活性化合物與固體賦形劑相結合得到，可選地將所得混合物粉碎，如果需要的話，加入合適的輔料，然后將所得顆?；旌衔锛庸か@得片劑或糖衣劑的核心。合適的賦形劑特別是填充劑，比如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制品比如，例如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉，和/或聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，例如聚維酮。如果需要，可以添加崩解劑，比如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(例如交聯(lián)聚維酮)、瓊脂或海藻酸或其鹽，比如海藻酸鈉。糖衣劑核心用合適的覆蓋層包衣。為實現(xiàn)該目的，可以使用濃縮糖溶液，所述糖溶液可選地可以含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液(lacquersolution)，以及合適的有機溶劑或溶劑混合物?？梢詫⒅珓┗蛏靥砑拥狡瑒┗蛱且聞┑奶且聦又校靡詤^(qū)別或表征活性化合物劑量的不同組合。為實現(xiàn)該目的，可以使用濃縮糖溶液，所述糖溶液可以可選地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液，以及合適的有機溶劑或溶劑混合物?？梢詫⒅珓┗蛏靥砑拥狡瑒┗蛱且聞┑奶且聦又校靡詤^(qū)別或表征活性化合物劑量的不同組合?？捎糜诳诜乃幱弥苿┌髂z制成的推入-配合膠囊，以及由明膠和增塑劑制成的密封軟膠囊，所述增塑劑比如甘油或山梨醇。所述推入-配合膠囊可以含有活性成分，所述活性成分與填充劑比如乳糖、粘合劑比如淀粉，和/或潤滑劑比如滑石或硬脂酸鎂，以及可選地，穩(wěn)定劑相混合。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮于合適的液體中，所述液體比如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。此外，可以添加穩(wěn)定劑。所有的口服制劑都應當采用適于給藥的劑量。對于口腔給藥，所述組合物可以采用常規(guī)方法制備的片劑或錠劑的形式。對于吸入給藥，所述組合物可以以氣霧噴霧制劑的形式從加壓包或噴霧器中方便地噴出，用合適的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體。采用壓縮噴霧時，可以通過提供閥門噴出計量的量來確定劑量單位。用于在吸入器或吹入器中使用的例如明膠制成的膠囊和軟片(cartridge)，可以制備成含有化合物與合適粉末基質比如乳糖或淀粉的粉末混合物。本文還公開了藥學領域公知的用于包括眼內、鼻內和耳內給藥在內的各種藥用組合物。用于這些用途的合適的滲透劑是本領域公知的。這些合適的藥學制劑為了穩(wěn)定和使用舒適，大部分通常和優(yōu)選地制備成無菌、等壓和緩沖的。用于鼻內給藥的藥用組合物還可以包括滴鼻劑和噴霧劑，所述滴鼻劑和噴霧劑通常從多方面模擬鼻內分泌物來確保維持正常的纖毛作用。正如remington'spharmaceuticalsciences,18thed.,mackpublishingco.,easton,pa(1990)(“雷明頓的制藥科學”，馬克出版公司，伊斯頓，pa，第18版，(1990))(該文通過全文引用合并在此)所公開的，以及本領域技術人員所熟知的，合適的制劑最通常和優(yōu)選地為等壓的，輕微緩沖以保持ph值為5.5-6.5，最通常和優(yōu)選地包括抗菌防腐劑和合適的藥物穩(wěn)定劑。用于耳內給藥的藥用組合物包括懸浮液和用于耳內局部給藥的軟膏劑。用于所述耳內制劑的常規(guī)溶劑包括甘油和水。所述組合物還可以制備成直腸組合物比如栓劑或保留灌腸劑型，例如含有常規(guī)栓劑基質比如可可油或其他甘油酯。除了上述制劑外，所述組合物還可以制備成長效制劑。這種長時間作用制劑可以通過植入(例如皮下或肌內植入)或通過肌肉注射給藥。因此，例如，所述化合物可以與合適的聚合物或疏水材料(例如可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂，或作為難溶的衍生物，例如作為難溶的衍生鹽，制成制劑。對于疏水化合物，合適的藥學載體可以是共溶系統(tǒng)，所述共溶系統(tǒng)包括苯甲醇、非極性表面活性劑、水互溶有機聚合物以及水相。一種常用的共溶系統(tǒng)是vpd共溶系統(tǒng)，它是3％w/v苯甲醇、8％w/v的非極性表面活性劑聚山梨醇酯80tm，和65％w/v的聚乙二醇300構成的溶液，其用純乙醇定容。實際上，共溶系統(tǒng)的比例在不破壞其溶解性和毒性特征的情況下可以做相當?shù)母淖?。另外，可以改變共溶系統(tǒng)組分的一致性：例如可以用其他的低毒性非極性表面活性劑代替聚山梨醇酯80tm(polysorbate80tm)；聚乙二醇的分子量是可以變化的；可以用其他的生物相容的聚合物替換聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；以及可以用其他的糖或多聚糖替換葡萄糖。用于治療細菌感染的方法可以包括施用治療有效量的本發(fā)明所述的治療化合物。治療細菌感染還可以包括預防性施用治療化合物，以對臨近感染風險的對象預防其感染或感染的蔓延，所述對象比如正在接受或即將進行手術的對象、免疫系統(tǒng)受損者，或者如果不施用所述化合物就有感染風險的對象。所述化合物顯示了針對廣譜菌、針對抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(mrsa)以及耐萬古霉素腸球菌(vre)的抗菌活性，并以其相對低的濃度或在體內顯示卓越的相對抗菌活性。此外，本發(fā)明化合物對各種人類或動物病原體可以發(fā)揮潛在的抗菌活性，所述病原體包括革蘭氏陽性菌比如金黃色葡萄球菌、腸球菌和鏈球菌，厭氧微生物比如類菌體和梭狀芽胞桿菌，以及耐酸微生物比如結核分枝桿菌、鳥分枝桿菌。在一個實施方式中，可以治療或改善的細菌感染為mrsa。本發(fā)明所述的組合物或藥用組合物可以通過任何合適的方式施用于對象。給藥方法的非限制性的實例包括，其中，(a)通過口服途徑給藥，包括以膠囊劑、片劑、顆粒劑、噴霧劑、糖漿劑或其他這樣的形式；(b)通過非口服途徑給藥，比如直腸、陰道、尿道、眼內、鼻內或耳內，所述給藥包括作為水懸浮液、油性制劑或類似制劑，或作為滴劑、噴霧劑、栓劑、軟膏劑、油膏劑或類似劑型；(c)通過注射給藥，皮下注射、腹腔注射、靜脈注射、肌內注射、皮內注射、眼眶內注射、囊內注射、脊柱內注射、胸骨內注射或者類似形式，包括輸液泵遞藥；以及(d)局部給藥；用于將活性化合物帶到與接觸的活的組織的、本領域技術人員認為合適的方式。適合施用的藥用組合物包括其中包含達到其預定目的有效量的活性組分的組合物。本申請公開化合物的需要作為劑量的治療有效量，取決于給藥途徑、治療的動物類型(包括人)、在考慮中的特定動物的身體特征。所述劑量可以調整以獲得需要的療效，但依賴于這樣的因素，比如體重、飲食、同時使用的藥物以及本領域技術人員認可的其他因素。更特別地，治療有效量是指有效預防、緩解或改善疾病癥狀，或延長治療對象存活的化合物的量。治療有效量是以本領域技術人員的能力，特別是根據(jù)本文提供的細節(jié)可以確定的。對于本領域技術人員來說顯而易見的，施用的有用的體內劑量和特定的給藥方式將根據(jù)年齡、體重和治療的哺乳動物種類、使用的特定化合物、以及使用這些化合物的特定用途而變化。有效劑量水平，即取得需要的結果所需的劑量水平的確定，本領域技術人員可以通過常規(guī)的藥理學方法完成。通常地，產(chǎn)品的人類臨床應用以較低的劑量水平開始，隨后劑量水平逐漸提高，直到獲得需要的效果?？蛇x地，可以通過使用已建立的藥理學方法，用可接受的體外研究來確定組合物的有用劑量和給藥途徑，所述組合物通過本發(fā)明方法鑒定。在非人類動物研究中，潛在產(chǎn)品的應用用較高的劑量水平開始，劑量逐漸降低，直到不再獲得需要的效果，有害的副作用消失。根據(jù)需要的效果和治療指標，劑量范圍可以較寬。一般地，劑量可以為大約10微克/kg到大約100mg/kg體重，優(yōu)選地為大約100微克/kg到10mg/kg體重?？蛇x地，如本領域技術人員所理解的，劑量可以基于病人體表面積進行計算。用于本發(fā)明藥用組合物的準確的制劑、給藥途徑和劑量可以由單獨的內科醫(yī)生根據(jù)病人的實際情況進行選擇。(見例如，fingletal.1975,in“thepharmacologicalbasisoftherapeutics”(fingl等1975的“治療學的藥理學基礎”)，該文通過全文引用合并在此，特別引用第1章第1頁)。一般地，給病人施用的組合物的劑量范圍可以從大約0.5到大約1000mg/kg病人體重。根據(jù)病人的需要，劑量可以為在一日或多日內的單次或一系列的兩次或多次給予。在化合物的人類劑量已經(jīng)確定了至少某個條件的情況下，本發(fā)明將使用那些相同的劑量，或者大約0.1％到大約500％的劑量，更優(yōu)選地大約25％到大約250％的已確定的人類劑量。在人類劑量沒有確定的情況下，按照新發(fā)現(xiàn)的藥用組合物的情況進行，如通過動物毒性研究和有效性研究，可以從由體外或體內研究取得的ed50或id50值，或者其他合適的值，推導出合適的人類劑量。應當注意到，主治醫(yī)生知道，由于毒性或器官功能障礙，應當怎樣以及在什么時候來結束、中斷或調整給藥。相反地，主治醫(yī)生還知道，如果臨床反應不夠(不包括毒性反應)，則調整至較高的治療水平。用藥劑量在處理感興趣的紊亂中的重要性隨著待治療的條件的嚴格性和給藥途徑而改變。條件的嚴格性可以，例如通過標準預測評估法部分地進行評估。此外，劑量和可能地次數(shù)也將根據(jù)年齡、體重和個體病人的反應而不同。與上述討論類似的程序可以應用于獸藥。雖然精確的劑量要在個案基礎上確定，但在大部分情況下，關于劑量的某些概括是可以進行的。用于成年人類患者的每日劑量規(guī)則可以是，例如，每種活性成分的口服劑量大約0.1mg到2000mg，優(yōu)選地大約1mg到大約500mg，例如5-200mg。在其他實施方式中，每種活性成分使用的靜脈、皮下或肌肉給藥的劑量為大約0.01mg到大約100mg，優(yōu)選地大約0.1mg到大約60mg，例如大約1mg到大約40mg。藥學上可接受的鹽給藥的情況下，劑量以游離堿計算。在某些實施方式中，所述組合物每天給藥1-4次?？蛇x地，本發(fā)明組合物可以通過連續(xù)靜脈輸液給藥，優(yōu)選地以每種活性成分每天至多大約1000mg的劑量給藥。本領域技術人員可以理解，在特定情況下，為了有效地和有力地治療特定的侵略性疾病或感染，可能需要施用過量的，或者甚至遠遠超過上述的，優(yōu)選的劑量范圍的本文公開的化合物。在某些實施方式中，所述化合物會在連續(xù)治療階段中施用，例如一周或更長，或數(shù)月或數(shù)年。劑量和間隔時間可以分別調整以提供足以維持活性成分調節(jié)(modulating)效果或最低有效濃度(mec)的血漿水平。每種化合物的mec是不同的，但可以通過體外數(shù)據(jù)來評估。取得mec所需的劑量取決于個體的性質和給藥途徑。即便如此，可以用hplc分析或生物分析來確定血漿濃度。計量間隔也可以用mec值來確定。組合物的施用應當遵循這樣的規(guī)則，即維持血漿水平在10-90％，優(yōu)選30-90％，最優(yōu)選50-90％的時間里高于mec。在局部給藥或選擇性攝入的情況下，藥物的有效局部濃度與血漿濃度可能不相關。組合物的給藥量可以取決于治療對象的體重、感染的嚴重程度、給藥方式和處方醫(yī)生的判斷。本申請公開的組合物可以用已知的方法進行有效性和毒性評價。例如，化合物的毒性可以通過確定所述化合物針對細胞系，比如哺乳動物，優(yōu)選人類的細胞系的體外毒性來評價。這類研究的結果通?？梢酝茰y化合物在動物，比如哺乳動物，或更特別地，人類體內的毒性。可選地，特定化合物在動物模型，比如小鼠、大鼠、兔子或猴中的毒性，可以通過用已知的方法確定。特定化合物的有效性可以通過使用數(shù)種公認的方法，比如體外方法、動物模型或人類臨床試驗來確定。對于幾乎每一類疾病都存在公認的體外模型。類似地，可以用可接受的動物模型來確定治療這類疾病的化學藥品的有效性。在選擇模型來確定有效性時，本領域技術人員可以按照本領域的教導來選擇合適的模型、劑量和給藥途徑以及方案。當然，也可以用人類臨床試驗來確定化合物在人身上的有效性。如果需要，所述組合物可以存在于藥物包或分配器中，所述藥物包或分配器可以包含一種或多種含有活性成分的單元劑量形式。所述藥物包可以例如包括金屬或塑料箔片，例如吸塑包裝。所述藥物包或分配器可以附有使用說明書。所述藥物包或分配器還可以附有與包裝相關的，用管理藥品生產(chǎn)、使用或銷售的政府機構規(guī)定形式的聲明。所述聲明反映了通過了人類用藥或獸藥管理機構的許可。這樣的聲明，例如，可以是通過美國食品藥品管理局用于處方藥許可的標簽，或者其內通過許可的產(chǎn)品。在可相容的藥學載體中的、含有一種本發(fā)明化合物的組合物，也可以制備、放置于合適的容器中以及貼上用于標明疾病的治療的標簽。a.實施例1.儀器在雷尼紹系統(tǒng)1000(renishawsystem1000)上運行拉曼(raman)顯微鏡，用穩(wěn)定的二極管激光器在385nm下激發(fā)，nir增強的帕爾貼冷卻的(peltier-cooled)電荷耦合裝置照相機作為檢測器。用50x或者長工作距離20x物鏡在2000-100cm-1的頻率范圍內進行測定。在brukerrfs100分光計上，用nd:yag1064nm激發(fā)源，100mw激光功率，和ge檢測器獲得傅里葉-拉曼(ft-raman)光譜。在25-3500cm-1范圍內，以2cm-1的分辨率記錄64次掃描結果。布魯克(bruker)d8；布拉格-布倫塔諾仲(bragg-brentano)，反射幾何學(reflectiongeometry)；copperk(alpha)輻射，40kv/40ma；可變的發(fā)散狹縫；帶有3°窗的lynxeye檢測器；步幅，0.02-°2；步時，37s。樣品在測定期間保持旋轉(0.5rps)。樣品制備：樣品通過一般的方法制備，除了應用輕微壓力得到平坦的表面外，沒有應用任何特殊的處理。硅單晶樣品支架(holder)類型：a)用于多晶型篩選的標準支架，深0.1mm，需要少于20mg樣品；b)深0.5mm，孔徑12mm，需要ca.40mg；c)深1.0mm，孔徑12mm，需要ca.80mg；通常地，樣品不帶包裝進行測定?？偸且跇悠疯b定衍射圖中標明聚酰亞胺箔片(kaptonfoil)或pmma“汽包(dome)”蓋。2.結晶游離酸1(r＝po(oh)2)的制備實施例1在水中制備1(r＝po(ona)2)的溶液，加入四氫呋喃(thf)后，加入1mhcl使其良好地混懸，而后攪拌并過濾。得到的結晶固體1(r＝po(oh)2)真空干燥，通過傅里葉-拉曼(ftr)(圖1)、x-射線粉末衍射(xrpd，馬爾文粒度分析儀(malvernmastersizer))(圖2)、熱重-傅里葉變換紅外光譜(tg-ftir)和差示掃描量熱法(dsc)來表征。dsc測定顯示熔點為256.9℃，隨后樣品分解(圖3)。實施例2向溶于10ml水的1(r＝po(ona)2)(2g)中緩慢加入hcl(6ml；1m)，得到淡黃色固體的良好的混懸液。再加入5ml水和20mlthf后，將混懸液過濾并真空干燥。實施例3向溶于10ml水的1(r＝po(ona)2)(2g)中緩慢加入hcl(8ml；1m)，得到淡黃色固體的良好的混懸液，再向其中加入25ml水。將固體過濾，用10ml0.1m的hcl和100ml水洗滌，真空干燥。實施例4向溶于30ml水的1(r＝po(ona)2)(5g)中加入15mlhcl(1m)和30mlthf，生成淡黃色的混懸液，室溫下攪拌30min并過濾。得到的固體混懸于150ml水中并在室溫下攪拌60min。然后加入50mlthf，混懸液攪拌18h。過濾混懸液，固體用10mlhcl(0.1m)和100ml水洗滌，真空干燥(15h)。實施例5向溶于15ml水的1(r＝po(ona)2)(2g)中緩慢加入hcl(6ml；1m)，得到淡黃色的混懸液。再加入20mlthf和60ml水后，將混懸液攪拌18h，過濾，固體在6mlhcl(1m)中再次攪拌15min。然后過濾混懸液，固體真空干燥。實施例6向溶于35ml水的1(r＝po(ona)2)(3g)中緩慢加入hcl(9ml；1m)，得到淡黃色的混懸液。再加入20mlthf后，混懸液室溫下攪拌30min，然后過濾。得到的固體用20mlhcl(0.1m)和水洗滌，真空干燥。實施例7將二氫磷酸酯固體在約50℃加入到一定體積的dmso或n-甲基吡啶酮中，直到鹽不再溶解。含有混懸鹽的所述溶液而后加熱至維持固體溶解，將所述溶液趁熱過濾，并使之自然冷卻，此時二氫磷酸酯結晶析出。實施例8在dmso或n-甲基吡啶酮中制備二氫磷酸酯溶液并過濾。攪拌下向濾液中加入乙醇，直到溶液變得不透明。然后不連續(xù)地攪拌，小心地將乙醇層置于不透明溶液的上面，靜止放置，此時二氫磷酸酯結晶析出。實施例9在dmso或n-甲基吡啶酮中制備二氫磷酸酯溶液并過濾。然后濾液暴露于乙醇蒸汽中，例如將盛有所述濾液的開口容器和盛有乙醇的開口容器一起放在一個密封器皿中，這樣所述的兩個容器在所述器皿內享有共同的頂部空間。靜置后，盛有濾液的容器中沉淀出二氫磷酸酯結晶。實施例10制備二氫磷酸酯鹽溶液，比如磷酸酯單鈉鹽或磷酸酯二鈉鹽。所述溶液可以通過將磷酸酯二鈉鹽固體樣品溶于水中這樣的簡單方法制備，或通過將二氫磷酸酯加入到堿性足夠強的水溶液中以基本除去二氫磷酸酯中的質子的方法制備。對化學工作者來說，確定合適的堿是常規(guī)手段。通常地，然后過濾所得的二氫磷酸酯鹽溶液，向濾液中加入酸使所述鹽再質子化并誘導二氫磷酸酯結晶。在一個典型實施例中，將二氫磷酸酯加入到含有naoh或na2co3的水溶液中，得到磷酸酯二鈉鹽溶液，過濾后向濾液中加入液態(tài)或氣態(tài)hcl，以再生成二氫磷酸酯，所述二氫磷酸酯作為結晶沉淀出來。出于制藥目的，在這個過程中使用藥學上可接受的酸和堿是有益的，所述酸和堿比如收集在handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selectionanduse(藥用鹽手冊：性質、選擇和使用)中的那些酸或堿。(p.heinrichstahl和camilleg.wermuth編寫.)internationalunionofpureandappliedchemistry(國際純化學與應用化學聯(lián)盟),wiley-vch2002和l.d.bighley,s.m.berge,d.c.monkhouse,在“encyclopediaofpharmaceuticaltechnology(制藥技術百科全書)”.j.swarbrick和j.c.boylan編,vol.13,marceldekker,inc.(馬塞爾·德克爾公司出版),紐約,巴塞爾，香港1995，第453-499頁中詳細討論了這些鹽。正如本領域技術人員可以理解的，上述方法的元素可以組合使用。例如，在dmso或n-甲基吡啶酮中的二氫磷酸酯溶液可以在一個溫度下制備，加入第二溶劑比如乙醇，冷卻所得溶液。類似地，正如結晶化合物領域技術人員所熟知的，可以用溶劑混合物代替純溶劑。此外，還可以使用其他溶劑及其混合物。c17h16fn6o6p(測定/計算)的元素分析c43.9(44.8)；h3.6(3.7)；n18.1(18.4)；o21.2(22.1)；f4.2(4.2)；p6.7(6.8)。實施例11用馬爾文粒度分析儀測定粒徑。然后進行與儀器生產(chǎn)商的說明一致的取樣說明。通過懸浮于1-2ml去離子水中并超聲處理3分鐘制備樣品。結晶材料(比如在上述實施例1-10中所描述的)典型的粒徑分布，在圖10和下表3中示出：表3典型粒徑分布(非控制處理)lot02090054d10(μm)d50(μm)d90(μm)平均值0.280.7944實施例12粒徑調節(jié)試驗向22-l的反應器中加入1mhcl(1.95l，2.2當量)和乙醇(1.6l，4體積)，將所述溶液加熱至70℃。向裝有監(jiān)測氣體逸出的鼓泡器(gasbubbler)的隔離的12-l反應器中加入tr-70lfa[0.4kg,amrilot#dug-ah-166(2)],水(2.8l，7體積),和乙醇(0.4l,1體積)。所述漿料在環(huán)境溫度下攪拌，經(jīng)由蠕動泵在30分鐘內加入5wt％的nahco3水溶液。沒有觀察到泡沫，但通過鼓泡器觀察到了劇烈地氣體逸出。隨著加入完畢，清澈的黃色溶液的ph值為6.6。經(jīng)由蠕動泵在90分鐘內將tr-70l水溶液加入到乙醇/hcl溶液中。隨著加入完畢，反應混合物的ph值為1.9，反應混合物冷卻至30℃。取漿料樣品用光學顯微鏡進行分析。所得漿料通過聚丙烯濾布過濾，反應器和濾餅用水(5體積)和丙酮(5體積)洗滌。包括洗滌在內的過濾時間為12分鐘。所得固體在50℃高真空度下干燥，得到391.7g再沉淀的tr-701fa(得率98％)。通過1hnmr分析與給定的結構一致。hplc分析(方法a)：98.8％(auc)tr＝5.2min。通過1hnmr分析殘留乙醇水平為0.03％，通過卡爾－費歇爾滴定法測定含水量為0.15％，以及鈉含量為5ppm。用馬爾文mastersizer激光散射顯微鏡測定粒徑。進行與生產(chǎn)商的說明一致的取樣說明。通過懸浮于1-2ml去離子水中并超聲處理3分鐘制備樣品。激光衍射數(shù)據(jù)在圖11和下表4中示出。表4lotjas-i-45d10(μm)d50(μm)d90(μm)平均值0.4514.1338.42在另一個實驗中，用控制的方法比如本實施例給出的方法測得的典型粒徑分布，在圖12和下表5中示出。表5典型粒徑分布(使用粒徑控制處理)lot0209118d10(μm)d50(μm)d90(μm)平均值3.32766應用范圍1-51-4045-80使用粒徑受控制的結晶游離酸制備下述實施例13-14所描述的直接釋放制劑和靜脈制劑。實施例13速釋制劑速釋的(r)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯1(r＝po(oh)2)片劑(“torezolid磷酸酯片”)200mg的定性和定量制劑在表6中示出。列表示出了生產(chǎn)中使用的所有成分的質量標準、功能和每種單獨成分的重量百分比。所述列表包括藥品生產(chǎn)過程中使用的所有材料，無論所述材料是否包含在最終產(chǎn)品中。表6torezolid磷酸酯片劑的組成(200mg)縮寫：nf＝國家處方；usp＝美國藥典1torezolid磷酸酯的實際用量根據(jù)大量使用的原料藥的藥效進行調整。2甘露醇的實際用量根據(jù)原料藥的用量進行調整。3生產(chǎn)過程中除去實施例14用于注射的粉末和制劑(r)-3-(4-(2-(2-甲基四唑-5-基)吡啶-5-基)-3-氟苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮二氫磷酸酯1(r＝po(oh)2)(“注射用torezolid磷酸酯”或“注射用tr-701fa”)，200mg/瓶，制備成注射用無菌凍干粉制劑。注射用tr-701fa用氫氧化鈉原位制成二鈉鹽，以利用其良好的水溶性(＞130mg/ml)。注射用tr-701fa，200mg/瓶，用4ml注射用無菌水(wfi)，usp，重新構成，得到50mg/ml的溶液。從瓶中取出合適的臨床劑量體積，加入到靜脈注射(iv)用含有0.9％氯化鈉注射液，usp(鹽水)或5％的葡萄糖注射液，usp(葡萄糖)的非-二(2-乙基己基)鄰苯二甲酸酯(dehp)包中。所得iv溶液用配有0.22μm串聯(lián)過濾器的非-dehp溶液注入。凍干用tr-701fa配料溶液的單位組成在表7中示出，注射用tr-701fa單位組成，200mg/瓶，在表8中示出。表7凍干用tr-701fa配料溶液的單位組成組分功能理論量tr-70lfa原料藥100mg/ml甘露醇，粉末，usp填充劑50mg/ml氫氧化鈉,usp原位鹽制劑，調節(jié)ph將ph調節(jié)至7.75的量鹽酸，nf調節(jié)ph將ph調節(jié)至7.75的量注射用水，usp/ep制造用溶劑至1.0ml的量表8注射用tr-701fa單位組成，200mg/瓶組分功能理論量tr-70lfa原料藥210mga甘露醇，粉末，usp填充劑105mg氫氧化鈉,usp原位鹽制劑，調節(jié)ph將ph調節(jié)至7.75的量鹽酸，nf調節(jié)ph將ph調節(jié)至7.75的量注射用水，usp/epb制造用溶劑至2.1ml的量a210mg的tr-701fa的體積當量裝入每個瓶中，以便用4.0ml注射用水(由于固體溶解的體積位移，得到最終體積4.2ml)再生成tr-701fa的50mg/ml溶液，從而允許取出標明的含量。b注射用水在凍干的過程中基本除去。注射用tr-70lfa，200mg/瓶的標準生產(chǎn)料方在表9中示出。表9注射用tr-70lfa，200mg/瓶的標準生產(chǎn)料方atr-70lfa原料藥的實際稱重的量根據(jù)藥效調整生產(chǎn)過程概括如下，制備配料溶液和無菌過濾、分裝和凍干處理的流程圖在圖8和圖9中示出。配料溶液所述配料溶液按如下步驟制備：將注射用水總量的大約50％加入到配衡的配料容器中。加入tr-701fa，混合時用氫氧化鈉溶液緩慢中和。加入并混合溶解甘露醇。測定所得溶液的ph值。如果溶液在目標范圍ph7.70-7.80之外，用1n的氫氧化鈉溶液或1n的鹽酸調節(jié)ph。加入注射用水至最終體積并混合。無菌過濾/分裝/凍干通過2個完整性測試的0.22μm串聯(lián)過濾器將整批溶液過濾，濾液收集至無菌接收瓶中。無菌條件下將目標裝量的溶液加入到20ml的瓶中。向瓶中部分地插入凍干瓶塞(stopper)。根據(jù)合適的循環(huán)使瓶子凍干。在凍干循環(huán)末期，在局部真空下用氮氣和瓶塞瓶回填腔室。用翻蓋關閉帽將瓶密封。實施例15根據(jù)美國專利申請no.12/577,089(該專利申請已轉讓給與本申請相同的受讓人)公開的制備游離酸的方法制備的結晶游離酸樣品，和通過用本文描述的結晶方法制備的結晶游離酸樣品，根據(jù)本發(fā)明描述的方法結晶，用hplc表征，含有各種雜質水平比如下面表10描述的：表10此外，將根據(jù)非美國專利公開no.20070155798公開的方法制備并根據(jù)本申請描述的(以下稱為“我們的”)方法結晶的結晶游離酸的基本上純的樣品，與東亞制藥公司(dong-apharm.co.)制備的材料(以下稱“東亞材料”)樣品(大約2007年交給特留斯治療公司(triustherapeuticsinc.))相比較。與基本上純的對照樣品相比，東亞材料的藥效為以樣品重量計大約84％；然而，如如下通過hplc鑒定所示的，結晶游離酸的純度為以材料重量計94.1％。因此，東亞材料中大約10％的雜質沒有通過hplc鑒別出來。純度圖表對比在下面表11中示出：表11*相當于我們的＜＜東亞的**相當于在我們的里面出現(xiàn)的雜質，在東亞的里面沒有出現(xiàn)tr-701fa原料藥中的有機雜質當前第1頁12