本發(fā)明涉及有機磷酸酯類化合物的應用催化合成領域，具體地說涉及一種以亞胺高效催化含p(o)-oh類化合物與醇的選擇性酯化反應制備有機磷酸酯類衍生物的制備方法。

背景技術：

有機膦酸酯是一類重要的有機化合物，在功能材料、農(nóng)藥、助劑、添加劑、有機配體以及不對稱催化等領域有著廣泛的應用前景，且部分手性膦酸酯在生命科學以及醫(yī)藥等領域還顯示出獨特的生物活性。眾所周知，磷元素以及有機磷化合物在生命中占著舉足輕重的底物，如人體內(nèi)的adp、atp、rna以及有機磷脂雙分子層等。但是，在自然界很難找到純天然的有機磷酸酯類化合物，且磷元素大多以無機鹽的形式存在自然界之中，目前為人們所知的有機磷酸酯類化合物大多是通過化學方法合成的。

有機膦酸酯的傳統(tǒng)合成方法主要是采用p-cl類化合物以及三烷氧基膦酸酯等空氣敏感型磷酰化試劑為起始原料，存在著條件苛刻、反應選擇性以及官能團適用性差等缺陷；且在自然界中很難找到純天然具有磷手性中心的化合物。隨著現(xiàn)代有機合成化學的發(fā)展，高原子經(jīng)濟性及化學選擇性成為化學家們關注的焦點。但是，傳統(tǒng)方法一般都采用對空氣敏感的試劑（p(o)-h化合物、四氯化碳、磺酰氯等），而且還存在著實驗步驟繁瑣、催化劑昂貴且難以回收利用、反應條件苛刻、底物適用性交叉、產(chǎn)率較低以及對環(huán)境的污染較大等缺陷。因此，研究高效、高立體選擇性、經(jīng)濟以及綠色環(huán)保的合成路線制備（手性）有機膦酸酯的方法具有重要意義。

迄今為止，有機磷酸酯類化合物的高效合成存在著原料質(zhì)量、生產(chǎn)的安全性（三氯化磷、五氯化磷以及磷酰氯等化合物具有較強的腐蝕性）以及產(chǎn)品的穩(wěn)定性及純度等幾個方面的難題，合成技術難度較大，目前只有美、日等國的幾家公司在生產(chǎn)，而我國高端有機磷酸酯產(chǎn)品目前的情況主要是依靠于進口。

針對現(xiàn)有的有機磷酸酯合成工藝的不足，業(yè)界正著力于研制由穩(wěn)定、廉價易得的含p(o)-oh類化合物作為原料的高效、高選擇性合成對應的有機磷酸酯類化合物的方法。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種由廉價易得的n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺縮合劑催化p(o)-oh類化合物與醇的高效酯化反應，高選擇性地合成對應的含不同取代官能團的有機磷酸酯類化合物的方法，以克服現(xiàn)有技術中的上述缺陷。

上述酯化反應包含下述步驟：取反應量的含p(o)-oh類化合物、醇、n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺和有機溶劑在n2或惰性氣體保護下置于反應容器中進行混合，在攪拌下于25~80℃下反應3~12小時，即制得相應的含不同取代官能團的有機磷酸酯類衍生物。具體反應式如下：

其中，

r是選自芐基、甲基、乙基、正丁基、異丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基、三氟乙基、3-（三甲基硅基）-丙炔、3-丁烯基、2-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、異丙基、叔丁基、9-芴基、4-溴芐基、4-硝基芐基、4-甲氧基芐基；

r1是苯基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-乙基-己基、9，10-二氫-9-氧雜-10-磷雜菲-10-氧基；

r2是苯基、乙氧基、4-甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-乙基-己氧基。

上述由p(o)-oh化合物與醇高效酯化合成有機磷酸酯類化合物的方法中，在反應步驟中所述的堿是選自所述堿是選自三乙胺、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯、n,n-二甲基苯胺、n,n-二乙基苯胺、n,n-二甲基芐胺、二異丙基乙胺、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或磷酸鉀。

上述由p(o)-oh化合物與醇高效酯化合成有機磷酸酯類化合物的方法中，含p(o)-oh類化合物是選自二苯基磷酸、雙（4-甲基-苯基）磷酸、雙（4-三氟甲基-苯基）磷酸、苯基乙氧基磷酸、2-乙基己基磷酸單2-乙基己基酯、9，10-二氫-9-氧雜-10-磷雜菲-10-磷酸。

上述由p(o)-oh化合物與醇高效酯化合成有機磷酸酯類化合物的方法中，所述醇類化合物是選自苯甲醇、甲醇、乙醇、正丁醇、異丁醇、環(huán)己醇、環(huán)戊醇、三氟乙醇、3-（三甲基硅基）-丙炔醇、3-丁烯-1-醇、2-丁炔-1-醇、3-丁炔-2-醇、異丙醇、叔丁醇、9-芴醇、4-溴苯甲醇、4-硝基苯甲醇、4-甲氧基苯甲醇。

上述由p(o)-oh化合物與醇高效酯化合成有機磷酸酯類化合物的方法中，有機溶劑指二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯。

上述由p(o)-oh化合物與醇高效酯化合成有機磷酸酯類化合物的方法中，所述縮合劑為n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺。

上述由p(o)-oh化合物與醇合成有機磷酸酯類化合物的方法中，所述含p(o)-oh類化合物與醇的摩爾比為1：[1.0~2.0]，含p(o)-oh類化合物與縮合試劑的摩爾比為1：[1.0~2.0]。

本發(fā)明所提供由含p(o)-oh類化合物和醇類化合物高效酯化合成有機磷酸酯類化合物的方法，反應過程溫和易控制。在獲得較高產(chǎn)率和100%選擇性的同時，該方法簡單易行，而且所用催化劑廉價易得，制備簡單、具有良好的工業(yè)應用前景。

【具體實施方式】

下面結合本發(fā)明的實施例對本發(fā)明做進一步說明：

一、測試與分析

本發(fā)明下述實施例中反應產(chǎn)物的結構分析采用agilent公司生產(chǎn)的配置hp-5ms毛細管色譜柱(30m×0.45mm×0.8μm)的氣相-質(zhì)譜儀聯(lián)用儀gc/ms(6890n/5973n)以及bruker公司生產(chǎn)的brukeravance-iii500核磁共振分析儀。目標產(chǎn)物選擇性和產(chǎn)率的分析則采用由agilent公司生產(chǎn)的配置氫火焰檢測器、ab-ffap毛細管色譜柱(30m×0.25mm×0.25μm)的氣相色譜儀agilentgc7820a。

二、實施例

實施例1

將109mg(0.5mmol)的二苯基磷酸、40.5ul(1.0mmol)的甲醇與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc）在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml有機溶劑(二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯)，于室溫下攪拌反應12小時。通過gc檢測分析，在乙腈作為反應溶劑的時候，該偶聯(lián)反應的產(chǎn)率能達到98%的產(chǎn)率。

實施例2

將109mg(0.5mmol)的二苯基磷酸、40.5ul(1.0mmol)的甲醇與不同摩爾比的n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc）：（0mol%,5mol%,10mol%,20mol%,50mol%,100mol%,200mol%），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml乙腈中，于室溫下攪拌反應12小時。通過gc檢測分析，只有在cdi：n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺的用量為一倍反應當量時，該偶聯(lián)反應的產(chǎn)率能達到98%的產(chǎn)率。

實施例3

將109mg(0.5mmol)的二苯基磷酸、不同摩爾比的甲醇（0.5mmol,0.6mmol,0.75mmol,1.0mmol）與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml乙腈中，于室溫下攪拌反應12小時。通過gc檢測分析，只有在甲醇用量為1.0mmol時，也就是兩倍反應當量，該偶聯(lián)反應的產(chǎn)率能達到98%的產(chǎn)率。

實施例4

將109mg(0.5mmol)的二苯基磷酸、40.5ul(1.0mmol)的甲醇與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入乙腈（0.5ml,1.0ml,2.0ml,5.0ml）中，于室溫下攪拌反應12小時。通過gc檢測分析，只有在乙腈用量為1.0ml時，該偶聯(lián)反應的產(chǎn)率能達到98%的產(chǎn)率。隨著溶劑量的增多，該反應的產(chǎn)率呈逐漸下降趨勢。

實施例5

o-乙基-苯基-苯基次膦酸酯的制備：將109mg(0.5mmol)的二苯基磷酸、58.3ul(1.0mmol)的乙醇與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml乙腈中，于室溫下攪拌反應12小時。待反應結束后，經(jīng)過柱層析色譜分離提純可以得到95%分離產(chǎn)率的o-乙基-苯基-苯基次膦酸酯。

實施例6

o-丁基-苯基-苯基次膦酸酯的制備：將109mg(0.5mmol)的二苯基磷酸、91.5ul(1.0mmol)的正丁醇與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml乙腈中，于室溫下攪拌反應12小時。待反應結束后，經(jīng)過柱層析色譜分離提純可以得到96%分離產(chǎn)率的o-乙基-苯基-苯基次膦酸酯。

實施例7

o-異丁基-苯基-苯基次膦酸酯的制備：將109mg(0.5mmol)的二苯基磷酸、92.4ul(1.0mmol)的異丁醇與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml乙腈中，于室溫下攪拌反應12小時。待反應結束后，經(jīng)過柱層析色譜分離提純可以得到92%分離產(chǎn)率的o-異丁基-苯基-苯基次膦酸酯。

實施例8

o-芐基-苯基-苯基次膦酸酯的制備：將109mg(0.5mmol)的二苯基磷酸、103.8ul(1.0mmol)的苯甲醇與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml乙腈中，于室溫下攪拌反應12小時。待反應結束后，經(jīng)過柱層析色譜分離提純可以得到87%分離產(chǎn)率的o-芐基-苯基-苯基次膦酸酯。

實施例9

o-環(huán)己基-苯基-苯基次膦酸酯的制備：將109mg(0.5mmol)的二苯基磷酸、104ul(1.0mmol)的環(huán)己醇與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml乙腈中，于室溫下攪拌反應12小時。待反應結束后，經(jīng)過柱層析色譜分離提純可以得到91%分離產(chǎn)率的o-環(huán)己基-苯基-苯基次膦酸酯。

實施例10

o-環(huán)戊基-苯基-苯基次膦酸酯的制備：將109mg(0.5mmol)的二苯基磷酸、90.7ul(1.0mmol)的環(huán)戊醇與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml乙腈中，于室溫下攪拌反應12小時。待反應結束后，經(jīng)過柱層析色譜分離提純可以得到88%分離產(chǎn)率的o-環(huán)戊基-苯基-苯基次膦酸酯。

實施例11

o-三氟乙基-苯基-苯基次膦酸酯的制備：將109mg(0.5mmol)的二苯基磷酸、72.4ul(1.0mmol)的三氟乙醇與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml乙腈中，于室溫下攪拌反應12小時。待反應結束后，經(jīng)過柱層析色譜分離提純可以得到95%分離產(chǎn)率的o-三氟乙基-苯基-苯基次膦酸酯。

實施例12

o-3-（三甲基硅基）-丙炔基-苯基-苯基次膦酸酯的制備：將109mg(0.5mmol)的二苯基磷酸、148.3ul(1.0mmol)的3-（三甲基硅基）-丙炔醇與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml乙腈中，于室溫下攪拌反應12小時。待反應結束后，經(jīng)過柱層析色譜分離提純可以得到86%分離產(chǎn)率的o-3-（三甲基硅基）-丙炔基-苯基-苯基次膦酸酯。

實施例13

o-3-丁烯基-苯基-苯基次膦酸酯的制備：將109mg(0.5mmol)的二苯基磷酸、148.3ul(1.0mmol)的3-丁烯-1-醇與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml乙腈中，于室溫下攪拌反應12小時。待反應結束后，經(jīng)過柱層析色譜分離提純可以得到91%分離產(chǎn)率的o-3-丁烯基-苯基-苯基次膦酸酯。

實施例14

o-2-丁炔基-苯基-苯基次膦酸酯的制備：將109mg(0.5mmol)的二苯基磷酸、74.8ul(1.0mmol)的2-丁炔-1-醇與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml乙腈中，于室溫下攪拌反應12小時。待反應結束后，經(jīng)過柱層析色譜分離提純可以得到94%分離產(chǎn)率的o-2-丁炔基-苯基-苯基次膦酸酯。

實施例15

o-1-甲基-2-丙炔基-苯基-苯基次膦酸酯的制備：將109mg(0.5mmol)的二苯基磷酸、78.4ul(1.0mmol)的3-丁炔-2-醇與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml乙腈中，于室溫下攪拌反應12小時。待反應結束后，經(jīng)過柱層析色譜分離提純可以得到83%分離產(chǎn)率的o-1-甲基-2-丙炔基-苯基-苯基次膦酸酯。

實施例16

o-異丙基-苯基-苯基次膦酸酯的制備：將109mg(0.5mmol)的二苯基磷酸、76.5ul(1.0mmol)的異丙醇與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml乙腈中，于室溫下攪拌反應12小時。待反應結束后，經(jīng)過柱層析色譜分離提純可以得到92%分離產(chǎn)率的o-異丙基-苯基-苯基次膦酸酯。

實施例17

o-叔丁基-苯基-苯基次膦酸酯的制備：將109mg(0.5mmol)的二苯基磷酸、76.5ul(1.0mmol)的叔丁醇與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml乙腈中，于室溫下攪拌反應12小時。待反應結束后，經(jīng)過柱層析色譜分離提純可以得到63%分離產(chǎn)率的o-叔丁基-苯基-苯基次膦酸酯。

實施例18

o-4-溴-芐基-苯基-苯基次膦酸酯的制備：將109mg(0.5mmol)的二苯基磷酸、187mg(1.0mmol)的4-溴苯甲醇與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml乙腈中，于室溫下攪拌反應12小時。待反應結束后，經(jīng)過柱層析色譜分離提純可以得到82%分離產(chǎn)率的o-4-溴-芐基-苯基-苯基次膦酸酯。

實施例19

o-4-硝基-芐基-苯基-苯基次膦酸酯的制備：將109mg(0.5mmol)的二苯基磷酸、153mg(1.0mmol)的4-硝基苯甲醇與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml乙腈中，于室溫下攪拌反應12小時。待反應結束后，經(jīng)過柱層析色譜分離提純可以得到79%分離產(chǎn)率的o-4-硝基-芐基-苯基-苯基次膦酸酯。

實施例20

o-4-甲氧基-芐基-苯基-苯基次膦酸酯的制備：將109mg(0.5mmol)的二苯基磷酸、124.1ul(1.0mmol)的4-甲氧基苯甲醇與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml乙腈中，于室溫下攪拌反應12小時。待反應結束后，經(jīng)過柱層析色譜分離提純可以得到86%分離產(chǎn)率的o-4-甲氧基-芐基-苯基-苯基次膦酸酯。

實施例21

o-9-芴基-芐基-苯基-苯基次膦酸酯的制備：將109mg(0.5mmol)的二苯基磷酸、182.2mg(1.0mmol)的9-芴醇與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml乙腈中，于室溫下攪拌反應12小時。待反應結束后，經(jīng)過柱層析色譜分離提純可以得到87%分離產(chǎn)率的o-9-芴基-芐基-苯基-苯基次膦酸酯。

實施例22

o-甲基-（雙4-甲基苯基）-次膦酸酯的制備：將123mg(0.5mmol)的二（4-甲基苯基）磷酸、40.5ul(1.0mmol)的甲醇與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml乙腈中，于室溫下攪拌反應12小時。待反應結束后，經(jīng)過柱層析色譜分離提純可以得到95%分離產(chǎn)率的o-甲基-（雙4-甲基苯基）-次膦酸酯。

實施例23

o-甲基-（雙4-三氟甲基苯基）-次膦酸酯的制備：將177mg(0.5mmol)的二（4-三氟甲基苯基）磷酸、40.5ul(1.0mmol)的甲醇與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml乙腈中，于室溫下攪拌反應12小時。待反應結束后，經(jīng)過柱層析色譜分離提純可以得到93%分離產(chǎn)率的o-甲基-（雙4-三氟甲基苯基）-次膦酸酯。

實施例24

o-甲基-苯基-乙氧基-次膦酸酯的制備：將93mg(0.5mmol)的苯基乙氧基磷酸、40.5ul(1.0mmol)的甲醇與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml乙腈中，于室溫下攪拌反應12小時。待反應結束后，經(jīng)過柱層析色譜分離提純可以得到81%分離產(chǎn)率的o-甲基-苯基-乙氧基-次膦酸酯。

實施例25

o-甲基-2-乙基己基磷酸單2-乙基己基酯的制備：將105mg(0.5mmol)的2-乙基己基磷酸單2-乙基己基酯、40.5ul(1.0mmol)的甲醇與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml乙腈中，于室溫下攪拌反應12小時。待反應結束后，經(jīng)過柱層析色譜分離提純可以得到62%分離產(chǎn)率的o-甲基-2-乙基己基磷酸單2-乙基己基酯。

實施例26

o-甲基-9，10-二氫-9-氧雜-10-磷雜菲-10-磷酸酯的制備：將116mg(0.5mmol)的9，10-二氫-9-氧雜-10-磷雜菲-10-磷酸、40.5ul(1.0mmol)的甲醇與103mg(0.5mmol)n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺（dcc），在氮氣環(huán)境下加入schlenk管里，在氮氣保護環(huán)境下加入1.0ml乙腈中，于室溫下攪拌反應12小時。待反應結束后，經(jīng)過柱層析色譜分離提純可以得到94%分離產(chǎn)率的o-甲基-9，10-二氫-9-氧雜-10-磷雜菲-10-磷酸酯。

由上述實施例可以看出，本發(fā)明所采用的利用亞胺高效催化含p(o)-oh類化合物與醇類化合物酯化反應制備相應的含不同取代官能團的有機磷酸酯類衍生物的方法具有反應條件溫和、催化劑廉價易得以及制備簡單等優(yōu)點。此外，該方法還具有底物適用性廣、高產(chǎn)率以及高選擇性(100%)等優(yōu)點，提供了一種高效合成含不同取代官能團的有機磷酸酯類衍生物的方法。

以上所述實施例僅表達了本發(fā)明的幾種實施方式，其描述較為具體和詳細，但并不能因此而理解為對本發(fā)明專利范圍的限制。應當指出的是，對于本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進，這些都屬于本發(fā)明的保護范圍。因此，本發(fā)明專利的保護范圍應以所附權利要求為準。