本發(fā)明藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及一種化合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

艾日布林(eribulin)是一個有效的抗癌劑，結(jié)構(gòu)見式(i)。它是式(i-halichondrinb)結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物軟海綿素b的一個全合成大環(huán)類似物。軟海綿素b是一個非常復(fù)雜的海洋天然產(chǎn)物。艾日布林甲磺酸鹽(式(i-1·msoh))，由衛(wèi)材公司(eisaico.，ltd.)研發(fā)，于2010年被fda批準(zhǔn)上市用于治療曾接受至少兩種化藥治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，商品名halaven。它也被稱為e7389、er-086526，usnci名稱nsc-707389。艾日布林甲磺酸鹽于2016年又被fda批準(zhǔn)用于治療晚期脂肪肉瘤。

艾日布林是已經(jīng)可以商業(yè)規(guī)模制備的最為復(fù)雜的合成藥物之一。目前已報到的關(guān)于艾日布林以及艾日布林的合成方法的文獻(xiàn)有很多，如文獻(xiàn)有：kishi，y.etal.pureappl.chem.2003，75，1-17.；yu，m.j.，etal.bioorg.med.chem.lett.2004，14，5551-5554；kishi，etal.j.am.chem.soc.2005，127，15382-15383；kishi，etal.tetrahedronlett.2007，48，8967-8971；philips，a.j.，etal.angew.chem.int.ed.2009，48，2346-2350；philips，a.j.，etal.chem.rev.2009，109，3044-3079；kishi，etal.organiclett.2009，11，4516-4519；kishi，etal.organiclett.2012，14，2262-2265；kishi，etal.organiclett.2012，14，660-663；fang，f.g.，etal.synlett2013，24，333-337；chase，c.e.，etal.synlett2013，24，327-332；lewis，b.m.，etal.synlett2013，24，323-326。專利有us6214865b1，us6365759b1，us6469182b1，us7982060b2，us8093410b2，us8097648b2，us8148554b2，us8203010b2，us8350067b2，us8445701b2，us8598373b2，us8618313b2，us8884031b2，us8927597b2，us2009198074a1，us2009203771a1，us2011054194a1，us2011172446a1，us2011184190a1，us2007244187a1，us2012029213a1，us2012095242a，us2012289718a1，us2012309988a1，us2013123519a1，us2013237711a，us2014163244a1，us2014221635a1等；其中，已報道的大規(guī)模合成方法有10個步驟，從3個復(fù)雜前體(反應(yīng)流程1)的結(jié)合開始，分別定義為片段a，b和c。

其中，

反應(yīng)流程1

已報到的片段a的合成，第1部分見反應(yīng)流程2，

反應(yīng)流程2

已報到的片段a的合成，第2部分見反應(yīng)流程3，

反應(yīng)流程3，

已報到的片段a的合成，第3部分見反應(yīng)流程4，

反應(yīng)流程4

已報到的片段a的合成，第4部分見反應(yīng)流程5

反應(yīng)流程5

已報到的片段b的合成，第1部分見反應(yīng)流程6

反應(yīng)流程6

已報到的片段b的合成，第2部分見反應(yīng)流程7，

反應(yīng)流程7

已報到的片段b的合成，第3部分見反應(yīng)流程8，

反應(yīng)流程8

已報到的片段b的合成，第4部分見反應(yīng)流程9，

反應(yīng)流程9

已報到的片段b的合成，第5部分見反應(yīng)流程10

反應(yīng)流程10

已報到的片段c的合成，第1部分見反應(yīng)流程11

反應(yīng)流程11

已報到的片段c的合成，第2部分見反應(yīng)流程12，

反應(yīng)流程12

已報到的艾日布林合成，第1部分見反應(yīng)流程13，

反應(yīng)流程13

已報到的艾日布林合成，第2部分見反應(yīng)流程14

反應(yīng)流程14

已報到的艾日布林合成，第3部分見反應(yīng)流程15，

反應(yīng)流程15

已報到的艾日布林合成，第4部分見反應(yīng)流程16

反應(yīng)流程16

已報到的艾日布林合成，第5部分見反應(yīng)流程17

反應(yīng)流程17

從上述合成步驟來看，片段a、片段b和片段c的合成本身就需要很多步驟(見反應(yīng)流程2-12)，而由片段a，b和c合成艾日布林的步驟也比較長(見反應(yīng)流程13～17)。且目前公開的，艾日布林的已報到的合成(反應(yīng)流程14～16)，其中涉及砜和醛的偶合，將砜/醇化合物，氧化生成砜/酮/醛化合物(2)，然后將化合物(2)還原脫除砜得到酮/醛化合物(3)。酮/醛化合物(3)在nicl2和crcl2的存在下環(huán)化生成酮/醇化合物(4)，然后酮/醇化合物(4)被氧化成為二酮化合物(5)，具體反應(yīng)見反應(yīng)流程18，

目前公開的化合物2～化合物5的合成路線總反應(yīng)收率較低，進(jìn)而需要更多的反應(yīng)原料，嚴(yán)重影響了艾日布林的合成效率，因此，開發(fā)新的艾日布林合成方法，改善艾日布林合成效率和總體收率，具有重要意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種化合物及其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明提供的化合物用于艾日布林的制備，提高了艾日布林的總收率。

本發(fā)明提供了一種化合物，具有式(ii)所示結(jié)構(gòu)，

其中，所述r1、r2、r3、r4、r5獨立的選自c3～c30的烷基硅基、c7～c30的芐基或c1～c25的烷基；

所述ar選自c6～c30的芳基。

優(yōu)選的，所述r1、r2、r3、r4、r5獨立的選自tms、tes、tbs、tips、tbdps、芐基、對甲氧基芐基、三苯甲基、2-四氫吡喃基、甲氧基甲基或2-乙氧基乙基；

所述ar為2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙基苯基、4-乙基苯基、4-乙氧基苯基、4-三氟甲基苯基或4-氟苯基。優(yōu)選的，所述化合物為式(ii-1)、式(ii-2)、式(ii-3)、式(ii-4)或式(ii-5)，

本發(fā)明還提供了一種具有式(ii)結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，包括：

將式(iii)結(jié)構(gòu)的化合物轉(zhuǎn)化為具有式(ii)結(jié)構(gòu)的化合物，

其中，所述r1、r2、r3、r4、r5獨立的選自c3～c30的烷基硅基、c7～c30的芐基或c1～c25的烷基；

所述ar選自c6～c30的芳基。

優(yōu)選的，所述轉(zhuǎn)化反應(yīng)的催化劑為crcl2/nicl2、cp2cr/nicl2、cpcrcl/nicl2、cr(ii)/mg(0)/tms-x/nicl2、cr(ii)/zn(0)/tms-x/nicl2、cr(iii)/mg(0)/tms-x/nicl2、cr(iii)/zn(0)/tms-x/nicl2，其中，cp為環(huán)戊二烯基；x為鹵素。優(yōu)選的，所述轉(zhuǎn)化反應(yīng)的堿為三乙胺和二異丙基乙胺中的一種或兩種。

優(yōu)選的，所述轉(zhuǎn)化反應(yīng)的溶劑為四氫呋喃、乙腈、dmf、dmso、二甲基乙酰胺、nmp、hmpa、dmpu和二氧六環(huán)中的一種或幾種。

本發(fā)明還提供了一種具有式(iv)結(jié)構(gòu)的艾日布林中間體的制備方法，包括：

將本發(fā)明所述的化合物轉(zhuǎn)化為具有式(iv)結(jié)構(gòu)的化合物，

所述r1、r2、r3、r4、r5獨立的選自c3～c30的烷基硅基、c7～c30的芐基或c1～c25的烷基。

本發(fā)明還提供了一種艾日布林的制備方法，包括：

將本發(fā)明所述的化合物轉(zhuǎn)化為艾日布林。

本發(fā)明還提供了一種艾日布林的制備方法，包括：

1)將本發(fā)明所述的化合物轉(zhuǎn)化為具有式(iv)結(jié)構(gòu)的化合物，

所述r1、r2、r3、r4、r5獨立的選自c3～c30的烷基硅基、c7～c30的芐基或c1～c25的烷基；

2)將式(iv)結(jié)構(gòu)的化合物轉(zhuǎn)化為艾日布林。

優(yōu)選的，所述步驟1)轉(zhuǎn)化反應(yīng)的反應(yīng)物為smi2crcl2、nicl2和hg(0)中的一種或幾種。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供了一種化合物及其制備方法和應(yīng)用，其中，本發(fā)明通過首先將具有式(iii)結(jié)構(gòu)的化合物轉(zhuǎn)化成式(ii)結(jié)構(gòu)的中間體，再將式(ii)結(jié)構(gòu)中間體轉(zhuǎn)化為式(iv)結(jié)構(gòu)的化合物，然后再將式(iv)轉(zhuǎn)化為艾日布林，實驗結(jié)果表明，從式(iii)結(jié)構(gòu)的化合物到得到式(iv)結(jié)構(gòu)的化合物總收率高達(dá)69％，與現(xiàn)有技術(shù)相比，收率提高了近1倍。

具體實施方式

本發(fā)明提供了一種化合物，具有式(ii)所示結(jié)構(gòu)，

其中，所述r1、r2、r3、r4、r5獨立的選自c3～c30的烷基硅基、芐基、c1～c5的烷基或c1～c8的烷氧基；

所述ar選自c6～c30的芳基。

按照本發(fā)明，所述r1優(yōu)選為c3～c30的烷基硅基、芐基、c1～c5的烷基或c1～c8的烷氧基；更優(yōu)選為c6～c15的烷基硅基、c8～c15的芐基或c6～c20的烷基，更優(yōu)選為tms、tes、tbs、tips、tbdps、芐基、對甲氧基芐基、三苯甲基、2-四氫吡喃基、甲氧基甲基或2-乙氧基乙基；所述r2優(yōu)選為c3～c30的烷基硅基、芐基、c1～c5的烷基或c1～c8的烷氧基；更優(yōu)選為c6～c15的烷基硅基、c8～c15的芐基或c6～c20的烷基，更優(yōu)選為tms、tes、tbs、tips、tbdps、芐基、對甲氧基芐基、三苯甲基、2-四氫吡喃基、甲氧基甲基或2-乙氧基乙基；所述r3優(yōu)選為c3～c30的烷基硅基、芐基、c1～c5的烷基或c1～c8的烷氧基；更優(yōu)選為c6～c15的烷基硅基、c8～c15的芐基或c6～c20的烷基，更優(yōu)選為tms、tes、tbs、tips、tbdps、芐基、對甲氧基芐基、三苯甲基、2-四氫吡喃基、甲氧基甲基或2-乙氧基乙基；所述r4優(yōu)選為c3～c30的烷基硅基、芐基、c1～c5的烷基或c1～c8的烷氧基；更優(yōu)選為c6～c15的烷基硅基、c8～c15的芐基或c6～c20的烷基，更優(yōu)選為tms、tes、tbs、tips、tbdps、芐基、對甲氧基芐基、三苯甲基、2-四氫吡喃基、甲氧基甲基或2-乙氧基乙基；所述r5優(yōu)選為c3～c30的烷基硅基、芐基、c1～c5的烷基或c1～c8的烷氧基；更優(yōu)選為c6～c15的烷基硅基、c8～c15的芐基或c6～c20的烷基，更優(yōu)選為tms、tes、tbs、tips、tbdps、芐基、對甲氧基芐基、三苯甲基、2-四氫吡喃基、甲氧基甲基或2-乙氧基乙基。

按照本發(fā)明，所述ar優(yōu)選為c7～c20的芳基，更優(yōu)選為c9～c15的芳基，最優(yōu)選為2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙基苯基、4-乙基苯基、4-乙氧基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、4-三氟甲基苯基或4-氟苯基。

更具體的本發(fā)明所述的化合物為式(ii-1)、式(ii-2)、式(ii-3)、式(ii-4)或式(ii-5)，

本發(fā)明還提供了一種具有式(ii)結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，包括：

將式(iii)結(jié)構(gòu)的化合物轉(zhuǎn)化為具有式(ii)結(jié)構(gòu)的化合物，

其中，所述r1、r2、r3、r4、r5獨立的選自c3～c30的烷基硅基、c7～c30的芐基或c1～c25的烷基；

所述ar選自c6～c30的芳基。

按照本發(fā)明，本發(fā)明將具有式(iii)結(jié)構(gòu)的化合物轉(zhuǎn)化為具有式(ii)結(jié)構(gòu)的化合物，其中，式(iii)結(jié)構(gòu)的化合物中的r1、r2、r3、r4、r5以及ar與中間體中取代基的限定相同；本發(fā)明中，所述轉(zhuǎn)化反應(yīng)的催化劑為crcl2/nicl2、cp2cr/nicl2、cpcrcl/nicl2、cr(ii)/mg(0)/tms-x/nicl2、cr(ii)/zn(0)/tms-x/nicl2、cr(iii)/mg(0)/tms-x/nicl2、cr(iii)/zn(0)/tms-x/nicl2，其中，cp為環(huán)戊二烯基；x為鹵素；，更優(yōu)選為crcl2/nicl2。所述轉(zhuǎn)化反應(yīng)的手型配體優(yōu)選具有式(v)所示結(jié)構(gòu)；所述反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為為四氫呋喃、乙腈、dmf、dmso、二甲基乙酰胺、nmp、hmpa、dmpu和二氧六環(huán)中的一種或幾種，更優(yōu)選為四氫呋喃、乙腈、dmf、dmso、二甲基乙酰胺、nmp或hmpa，最優(yōu)選為四氫呋喃和乙腈；所述轉(zhuǎn)化反應(yīng)的堿為三乙胺和二異丙基乙胺中的一種或兩種。所述轉(zhuǎn)化反應(yīng)的溫度優(yōu)選為室溫反應(yīng)，所述轉(zhuǎn)化反應(yīng)的時間優(yōu)選為1～2小時，

另外，需要指出的是，催化劑為crcl2/nicl2表示催化劑為crcl2和nicl2的混合物。

本發(fā)明還提供了一種具有式(iv)結(jié)構(gòu)的艾日布林中間體的制備方法，包括：

將本發(fā)明所述的化合物轉(zhuǎn)化為具有式(iv)結(jié)構(gòu)的化合物，

所述r1、r2、r3、r4、r5獨立的選自c3～c30的烷基硅基、c7～c30的芐基或c1～c25的烷基。

按照本發(fā)明，本發(fā)明將本發(fā)明所述的化合物轉(zhuǎn)化為具有式(iv)結(jié)構(gòu)的化合物，其中，所述轉(zhuǎn)化反應(yīng)的催化劑優(yōu)選為smi2、crcl2/nicl2和hg(0)中的一種或幾種，更優(yōu)選為smi2；所述轉(zhuǎn)化反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為thf、乙腈、dmf、dmso、二甲基乙酰胺、nmp或hmpa；所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為-65℃以下，更優(yōu)選為-68～-75℃。

本發(fā)明還提供了一種艾日布林的制備方法，包括：

將本發(fā)明所述的化合物轉(zhuǎn)化為艾日布林。其中本發(fā)明對將本發(fā)明所述的化合物轉(zhuǎn)化為艾日布林的方法沒有特殊限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實際需要選擇合適的合成路線。

本發(fā)明還提供了一種艾日布林的制備方法，包括：

1)將本發(fā)明所述的化合物轉(zhuǎn)化為具有式(iv)結(jié)構(gòu)的化合物，

所述r1、r2、r3、r4、r5獨立的選自c3～c30的烷基硅基、c7～c30的芐基或c1～c25的烷基；

2)將式(iv)結(jié)構(gòu)的化合物轉(zhuǎn)化為艾日布林。

按照本發(fā)明，本發(fā)明將本發(fā)明所述的化合物轉(zhuǎn)化為具有式(iv)結(jié)構(gòu)的化合物，其中，所述轉(zhuǎn)化反應(yīng)的催化劑優(yōu)選為smi2、crcl2/nicl2和hg(0)中的一種或幾種，更優(yōu)選為smi2；所述轉(zhuǎn)化反應(yīng)的溶劑優(yōu)選為thf、乙腈、dmf、dmso、二甲基乙酰胺、nmp或hmpa；所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為-65℃以下，更優(yōu)選為-68～-75℃。

按照本發(fā)明，本發(fā)明將式(iv)結(jié)構(gòu)的化合物轉(zhuǎn)化為艾日布林，本發(fā)明對式(iv)結(jié)構(gòu)的化合物轉(zhuǎn)化為艾日布林的方法沒有特殊限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)實際條件選擇合適的反應(yīng)路線。

本發(fā)明提供了一種化合物及其制備方法及其應(yīng)用，其中，本發(fā)明通過首先將具有式(iii)結(jié)構(gòu)的化合物轉(zhuǎn)化成式(ii)結(jié)構(gòu)的中間體，再將式(ii)結(jié)構(gòu)中間體轉(zhuǎn)化為式(iv)結(jié)構(gòu)的化合物，然后再將式(iv)結(jié)構(gòu)化合物轉(zhuǎn)化為艾日布林，該合成路線中各部反應(yīng)收率高，進(jìn)而提供了合成艾日布林的總收率。

下面將結(jié)合本發(fā)明實施例的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

實施例1

在氮氣保護(hù)下，往50ml三口圓底燒瓶中加入手性配體(2.96g，10mmol)和無水crcl2(1.23g，10mmol)，再用注射器向其中加入15ml無水乙腈。加熱形成的懸浮液，邊攪拌邊滴加tea(1.01g，10mmol)，得到深綠色混合物。室溫下，繼續(xù)攪拌混合溶液40min，向其中加入nicl2·dmp(338mg，1mmol)，反應(yīng)液顏色迅速變深。持續(xù)攪拌20min，將式(iii)結(jié)構(gòu)化合物(1.588g，1mmol)溶解于4ml無水thf和2ml乙腈的混合溶液中，用注射器在10min內(nèi)滴加入反應(yīng)液中。滴加完畢后，混合反應(yīng)液在室溫下，攪拌1h，加入20ml正庚烷，然后過濾，濾餅用正庚烷和乙腈洗滌。分離出濾液的底層，用正庚烷萃取，合并正庚烷層，用乙腈洗滌。在≤50℃溫度下，真空濃縮正庚烷層。用硅膠柱層析純化，得到黃色油狀化合物為式(ii)結(jié)構(gòu)化合物，共1.1g，產(chǎn)率75％，通過高效液相色譜檢測純度為94％。

在圓底燒瓶中，將式(ii)結(jié)構(gòu)化合物(2.924g，20mmol)溶解于50mlthf中，降溫至≤-65℃，用注射器向其中緩慢滴加smi2(0.09mol/l，560ml，504mmol)。混合反應(yīng)液在≤-65℃溫度下，持續(xù)攪拌1h，然后加入k2co3/酒石酸鈉鉀/h2o(w/w/w＝1/1/10)混合液，淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)液升至室溫，加入mtbe。分出有機層，水相用mtbe萃取，合并有機層，用食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，≤50℃溫度下，真空濃縮。用硅膠柱層析純化，得到黃色油狀化合物為式(iv)結(jié)構(gòu)化合物，共2.43g，產(chǎn)率92％，通過高效液相色譜檢測純度為95％。

對比例1

將化合物2a(403mg，0.256mmol)溶解于10ml無水甲醇和10ml無水thf中，氬氣保護(hù)下，≤-65℃滴加smi2溶液(25.6ml，2.56mmol，1minthf)。滴加完畢后，保持反應(yīng)液≤-65℃1h，用tlc監(jiān)控(必要時補加smi2)。反應(yīng)完成后，≤-50℃溫度下，加入10mlk2co3水溶液淬滅反應(yīng)?；旌弦荷潦覝?，用100mlmtbe萃取3次，合并有機層，用50ml鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，≤50℃真空濃縮。用正己烷/ea做洗脫劑，硅膠柱層析純化，得到淡黃色油狀化合物(3)共230mg，產(chǎn)率60％，通過高效液相色譜檢測純度為93％。

在氬氣保護(hù)下，往100ml三口圓底燒瓶中加入手性配體(1.9g，6.42mm0l)和無水crcl2(789mg，6.42mm0l)。室溫下，邊攪拌邊加入20mlmecn，然后往混合物中滴加tea(661mg)。反應(yīng)1h后，得到深綠色的溶液，氬氣保護(hù)下，向其中加入nicl2·dmp(220mg，0.642mmol)。持續(xù)攪拌30min，反應(yīng)液顏色轉(zhuǎn)變?yōu)樯钭厣⒒衔?(930mg，0.642mmol)溶解于10ml無水thf中，氬氣保護(hù)下加入，用注射器加入形成的深棕色溶液中?；旌戏磻?yīng)液在室溫下，攪拌8h，加入50ml正庚烷淬滅反應(yīng)。用200ml正庚烷萃取反應(yīng)液3次，合并有機層，用50mlmecn洗滌2次。在≤50℃溫度下，真空濃縮正庚烷層。用正己烷/ea做洗脫劑，硅膠柱層析純化，得到黃綠色油狀化合物(4)共510mg，產(chǎn)率60％，通過高效液相色譜檢測純度為93％。

以上實施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對本發(fā)明進(jìn)行若干改進(jìn)和修飾，這些改進(jìn)和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。