本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種青蒿素衍生物—青蒿琥酯的制備方法。

背景技術(shù)：

青蒿素及其衍生物是目前世界上最有效的治療腦型瘧疾和抗氯喹惡性瘧疾的藥物，具有快速、高效、無抗藥性、低毒副作用的特征，被世界衛(wèi)生組織大力推廣使用。近年來，科學(xué)家們進(jìn)一步研究證明，青蒿素及其同系列衍生物在癌癥及多種慢性疾病中有著特殊的治療作用。青蒿素及其青蒿素衍生物含過氧鍵是這類藥物發(fā)揮療效的藥效基團(tuán)。青蒿素衍生物在體內(nèi)代謝為雙氫青蒿素發(fā)揮作用。雙氫青蒿素本身具有不穩(wěn)定性，青蒿琥酯較雙氫青蒿素更為穩(wěn)定和低毒副作用，且青蒿琥酯與弱堿能生產(chǎn)青蒿琥酯鹽而易溶于水，制劑上方便做成水針而易更快發(fā)揮作用，同時用量也減少，可盡量避免長期使用而產(chǎn)生耐藥性。所以，青蒿琥酯將是今后重點(diǎn)發(fā)展的青蒿素衍生物。

青蒿琥酯原料藥制備路線已經(jīng)報(bào)道的有兩條：一是直接以青蒿素為原料，還原成雙氫青蒿素，再酯化為青蒿琥酯；二是以雙氫青蒿素為原料直接酯化得到青蒿琥酯。

青蒿琥酯于1976年，由廣西桂林制藥廠的總工程師劉旭發(fā)明，在專利號：cn85100781a中公開，以青蒿素為原料先以還原劑將青蒿素還原為雙氫青蒿素，再以弱堿性催化劑如三乙胺或者碳酸氫鈉為催化劑，催化雙氫青蒿素與丁二酸酐反應(yīng)合成青蒿琥酯。該方法流程較多，總的收率為78％。

文獻(xiàn)synthesisofethers,carboxylicestersandcarbonatesofdihydroartemisinin中報(bào)道一種青蒿琥酯的合成方法，該方法以雙氫青蒿素為原料，吡啶為催化劑和溶劑，加熱反應(yīng)24h小時，青蒿琥酯收率為60％。

劉旭等人后來在1980年藥學(xué)通報(bào)上發(fā)表了一篇文章，報(bào)道了一種以4－二甲氨基吡啶為催化劑，二氯甲烷為溶劑合成青蒿琥酯的方法，收率為65％。

cn100374016中公開了一種青蒿琥酯的純化工藝，該方法以雙氫青蒿素為原料，三乙胺為催化劑，加熱反應(yīng)，經(jīng)過萃取、濃縮、結(jié)晶、精制、烘干，得到純度較高的青蒿琥酯。

以上青蒿琥酯制備方法存在以下一些缺點(diǎn)：

(1)工藝流程多，所得青蒿琥酯產(chǎn)率不高；

(2)原子經(jīng)濟(jì)性不高，導(dǎo)致化學(xué)原料使用量大，能耗高且不環(huán)保。

(3)反應(yīng)不完全，原料有殘留，影響青蒿琥酯終產(chǎn)品的分離和純化；

(4)經(jīng)過精制純化，青蒿琥酯損耗多。

本發(fā)明克服上述缺點(diǎn)，公開了一種青蒿琥酯的優(yōu)化的制備方法。與已報(bào)道青蒿琥酯制備技術(shù)相比，本發(fā)明技術(shù)從經(jīng)濟(jì)效益和環(huán)境保護(hù)兩方面都更有優(yōu)勢，是價(jià)值巨大的創(chuàng)新工藝。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明具體工藝線路如下：

步驟a:將雙氫青蒿素分散于其質(zhì)量5～15倍體積的有機(jī)溶劑x中，于10～50℃完全溶解，制成溶液a；

步驟b:將丁二酸酐分散于其體積3～5倍的有機(jī)溶劑x中，加入催化劑，在5～25℃下分散，制成溶液b；

步驟c:將溶液a滴加至溶液b中，控制滴加溫度和滴加速度，控制在1～4h滴加完畢，繼續(xù)攪拌1～3h；

步驟d:以鹽酸調(diào)反應(yīng)液ph值至5；減壓濃縮至無溶劑餾出，加入有機(jī)溶劑x，攪拌萃取、分液，以等量的有機(jī)溶劑x重復(fù)萃取一次；合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，精濾，減壓濃縮結(jié)晶，得到純度大于99.0％的青蒿琥酯精品。

進(jìn)一步的，所述有機(jī)溶劑x體積為二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙酸乙酯中的一種或幾種混合溶劑。

進(jìn)一步的，所述丁二酸酐用量為雙氫青蒿素質(zhì)量的1.5～2倍。

進(jìn)一步的，所述催化劑選自三乙胺、dmap、吡啶中的一種。

進(jìn)一步的，所述滴加溫度為35℃～45℃，所述滴加時間為1～4h。

本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

(1)采用合適的設(shè)備和工藝，可達(dá)到操作簡便、易于健康維護(hù)；

(2)采用滴加工藝制得的青蒿琥酯穩(wěn)定性好；

(3)通過一次精濾工序的簡單操作，得到的產(chǎn)品質(zhì)量好，不需重結(jié)晶純化，大大減少了重結(jié)晶過程中的損耗，提高了產(chǎn)品收率；

(4)該工藝中的反應(yīng)和萃取溶劑經(jīng)過簡單處理可回收再利用，極大節(jié)約了生產(chǎn)成本，減少對環(huán)境可能的污染，適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。

附圖說明

圖1是目標(biāo)產(chǎn)物青蒿琥酯的hplc檢測圖譜(色譜條件為：流動相為乙腈和水；檢測波長為216nm；流速為1ml/min；上樣量為20μl。)

具體實(shí)施方式:

在下面的實(shí)施例中進(jìn)一步說明了本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

稱取雙氫青蒿素5kg于帶夾套不銹鋼反應(yīng)釜r1中，加入50.0l二氯乙烷，室溫?cái)嚢枞芙?，制成溶液；稱取丁二酸酐10kg于帶夾套不銹鋼反應(yīng)釜r2中，加入40.0l二氯乙烷，加入50gdmap，室溫?cái)嚢枞芙猓瞥扇芤海豢販?5℃左右條件下將反應(yīng)釜r1中的溶液滴加至反應(yīng)釜r2中，4小時加完，繼續(xù)攪拌2h；以鹽酸調(diào)反應(yīng)液ph值至5；減壓濃縮至無溶劑出來，加入25l二氯乙烷和25l水，攪拌萃取、分液，以25l二氯乙烷重復(fù)萃取一次；合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，精濾，減壓濃縮結(jié)晶，青蒿琥酯6.56kg，收率97.0％，hplc檢測純度99.9％。

實(shí)施例2

稱取雙氫青蒿素5kg于帶夾套不銹鋼反應(yīng)釜r1中，加入50.0l二氯乙烷，室溫?cái)嚢枞芙?，制成溶液；稱取丁二酸酐10kg于帶夾套不銹鋼反應(yīng)釜r2中，加入40.0l二氯乙烷，加入50gdmap，室溫?cái)嚢枞芙?，制成溶液；控?5℃左右條件下將反應(yīng)釜r1中的溶液滴加至反應(yīng)釜r2中，1小時加完，繼續(xù)攪拌3h；以鹽酸調(diào)反應(yīng)液ph值至5；減壓濃縮至無溶劑出來，加入25l二氯乙烷和25l水，攪拌萃取、分液，以25l二氯乙烷重復(fù)萃取一次；合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，精濾，減壓濃縮結(jié)晶，青蒿琥酯6.36kg，收率94.1％，hplc檢測純度99.1％。

實(shí)施例3

稱取雙氫青蒿素5kg于帶夾套不銹鋼反應(yīng)釜r1中，加入25.0l三氯甲烷，室溫?cái)嚢枞芙?，制成溶液；稱取丁二酸酐10kg于帶夾套不銹鋼反應(yīng)釜r2中，加入40.0l二氯乙烷，加入50gdmap，室溫?cái)嚢枞芙?，制成溶液；控?5℃左右條件下將反應(yīng)釜r1中的溶液滴加至反應(yīng)釜r2中，4小時加完，繼續(xù)攪拌2h；以鹽酸調(diào)反應(yīng)液ph值至5；減壓濃縮至無溶劑出來，加入25l二氯乙烷和25l水，攪拌萃取、分液，以25l二氯乙烷重復(fù)萃取一次；合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，精濾，減壓濃縮結(jié)晶，青蒿琥酯6.56kg，收率97.0％，hplc檢測純度99.9％。

實(shí)施例4

稱取雙氫青蒿素5kg于帶夾套不銹鋼反應(yīng)釜r1中，加入50.0l二氯甲烷，室溫?cái)嚢枞芙?，制成溶液；稱取丁二酸酐10kg于帶夾套不銹鋼反應(yīng)釜r2中，加入40.0l二氯甲烷，加入50g三乙胺，室溫?cái)嚢枞芙?，制成溶液；控?5℃左右條件下將反應(yīng)釜r1中的溶液滴加至反應(yīng)釜r2中，4小時加完，加熱至40℃繼續(xù)攪拌回流4h；以鹽酸調(diào)反應(yīng)液ph值至5；減壓濃縮至無溶劑出來，加入25l二氯甲烷和25l水，攪拌萃取、分液，以25l二氯甲烷重復(fù)萃取一次；合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，精濾，減壓濃縮結(jié)晶，青蒿琥酯6.42kg，收率95.0％，hplc檢測純度99.8％。

實(shí)施例5

稱取雙氫青蒿素5kg于帶夾套不銹鋼反應(yīng)釜r1中，加入50.0l二氯乙烷，室溫?cái)嚢枞芙?，制成溶液；稱取丁二酸酐7.5kg于帶夾套不銹鋼反應(yīng)釜r2中，加入40.0l二氯乙烷，加入50g吡啶，室溫?cái)嚢枞芙猓瞥扇芤?；控?5℃左右條件下將反應(yīng)釜r1中的溶液滴加至反應(yīng)釜r2中，3小時加完，繼續(xù)攪拌3h；以鹽酸調(diào)反應(yīng)液ph值至5；減壓濃縮至無溶劑出來，加入25l二氯乙烷和25l水，攪拌萃取、分液，以25l二氯乙烷重復(fù)萃取一次；合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，精濾，減壓濃縮結(jié)晶，青蒿琥酯6.2kg，收率91.7％，hplc檢測純度99.5％。

實(shí)施例6

稱取雙氫青蒿素5kg于帶夾套不銹鋼反應(yīng)釜r1中，加入50.0l乙酸乙酯，室溫?cái)嚢枞芙?，制成溶液；稱取丁二酸酐10kg于帶夾套不銹鋼反應(yīng)釜r2中，加入40.0l乙酸乙酯，加入50gdmap，室溫?cái)嚢枞芙?，制成溶液；控?5℃左右條件下將反應(yīng)釜r1中的溶液滴加至反應(yīng)釜r2中，4小時加完，繼續(xù)攪拌2h；以鹽酸調(diào)反應(yīng)液ph值至5；減壓濃縮至無溶劑出來，加入25l乙酸乙酯和25l水，攪拌萃取、分液，以25l乙酸乙酯重復(fù)萃取一次；合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，精濾，減壓濃縮結(jié)晶，青蒿琥酯6.4kg，收率94.7％，hplc檢測純度99.5％。

實(shí)施例7

稱取雙氫青蒿素5kg于帶夾套不銹鋼反應(yīng)釜r1中，加入25.0l二氯甲烷和25.0l三氯甲烷混合溶劑，室溫?cái)嚢枞芙?，制成溶液；稱取丁二酸酐10kg于帶夾套不銹鋼反應(yīng)釜r2中，加入40.0l二氯甲烷，加入50g三乙胺，室溫?cái)嚢枞芙?，制成溶液；控?5℃左右條件下將反應(yīng)釜r1中的溶液滴加至反應(yīng)釜r2中，4小時加完，加熱至40℃繼續(xù)攪拌回流4h；以鹽酸調(diào)反應(yīng)液ph值至5；減壓濃縮至無溶劑出來，加入25l二氯甲烷和25l水，攪拌萃取、分液，以25l二氯甲烷重復(fù)萃取一次；合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，精濾，減壓濃縮結(jié)晶，青蒿琥酯6.41kg，收率94.9％，hplc檢測純度99.8％。

實(shí)施例8

稱取雙氫青蒿素5kg于帶夾套不銹鋼反應(yīng)釜r1中，加入25.0l二氯乙烷和25.0l乙酸乙酯，室溫?cái)嚢枞芙猓瞥扇芤?；稱取丁二酸酐7.5kg于帶夾套不銹鋼反應(yīng)釜r2中，加入40.0l二氯乙烷，加入50g吡啶，室溫?cái)嚢枞芙猓瞥扇芤?；控?5℃左右條件下將反應(yīng)釜r1中的溶液滴加至反應(yīng)釜r2中，3小時加完，繼續(xù)攪拌3h；以鹽酸調(diào)反應(yīng)液ph值至5；減壓濃縮至無溶劑出來，加入25l二氯乙烷和25l水，攪拌萃取、分液，以25l二氯乙烷重復(fù)萃取一次；合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，精濾，減壓濃縮結(jié)晶，青蒿琥酯6.22kg，收率92.1％，hplc檢測純度99.5％。

以上所述僅為說明本發(fā)明的實(shí)施方式，并不用于限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。