本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療膽囊炎的藥物。
背景技術(shù)：
膽囊炎是細(xì)菌性感染或化學(xué)性刺激(膽汁成分改變)引起的膽囊炎性病變，為膽囊的常見病，常與膽石癥同時(shí)存在，分為急性和慢性兩種，在腹部外科中其發(fā)病率僅次于闌尾炎。急性膽囊炎會引起右上腹疼痛，一開始疼痛與膽絞痛非常相似，但急性膽囊炎引起的腹痛其持續(xù)的時(shí)間往往較長，作呼吸和改變體位常常能使疼痛加重。而慢性膽囊炎是最常見的一種膽囊疾病。慢性膽囊炎有時(shí)可為急性膽囊炎的后遺癥，但大多數(shù)病人過去并沒有患過急性膽囊炎。由于膽囊長期發(fā)炎，膽囊壁會發(fā)生纖維增厚，疤痕收縮，造成膽囊萎縮，囊腔可完全閉合，導(dǎo)致膽囊功能減退，甚至完全喪失功能。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為對于該病唯一合理的根治方法為手術(shù)切除膽囊，但進(jìn)行手術(shù)治療的患者往往在術(shù)后出現(xiàn)腹脹、腹部隱痛、納差等消化不良癥狀。因此，亟需提供一種療效好、成本低、治愈率高、無不良反應(yīng)、消炎利膽、可大量運(yùn)用于臨床實(shí)踐中的治療膽囊炎的藥物。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明提供了一種治療膽囊炎的藥物；為此，本發(fā)明還提供其制備方法和應(yīng)用。
本發(fā)明一方面提供一種式i所示的化合物或其互變異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、酯或藥學(xué)上可接受的鹽：
其中：
r1表示取代或未取代的(c1-c4)烷基；
r2表示氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、氨基、醛基、(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基羰基或(c1-c4)烷氧基羰基；
r3表示氫、鹵素、羥基、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基或氨基；
het表示取代或未取代的(c3-c10)雜環(huán)基；
l表示-(cr4r5)n-，其中r4和r5各自獨(dú)立地表示氫以及取代或未取代的(c1-c4)烷基；n表示1、2、3、4或5。
在一些實(shí)施例中，所述取代或未取代的(c1-c4)烷基的取代基選自鹵素、羥基、氧代、(c1-c4)烷氧基以及取代或未取代的(c3-c10)雜環(huán)基。
在一些實(shí)施例中，所述取代或未取代的(c3-c10)雜環(huán)基的取代基選自鹵素、羥基、氰基、氨基、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、(c1-c4)烷基羰基以及(c1-c4)烷氧基羰基。
在一些實(shí)施例中，所述(c3-c10)雜環(huán)基表示(c3-c10)雜芳基或(c3-c10)雜環(huán)烷基。
其中，術(shù)語“(c3-c10)雜芳基”是指共含有3-10個(gè)碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)體系是芳香族的，且至少一個(gè)環(huán)體系包含一個(gè)或多個(gè)選自n、o、s的雜原子，且只有一個(gè)附著點(diǎn)與分子其余部分相連?！?c3-c10)雜芳基”的實(shí)例包括：呋喃基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基等。
術(shù)語“(c3-c10)雜環(huán)烷基”是指共含有3-10個(gè)碳原子的單環(huán)、雙環(huán)、或三環(huán)的飽和體系，其至少一個(gè)環(huán)體系包含一個(gè)或多個(gè)選自n、o、s的雜原子，且只有一個(gè)附著點(diǎn)與分子其余部分相連。“(c3-c10)雜環(huán)烷基”的實(shí)例包括：氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、硫雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、高哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、高哌嗪基等。
在一些實(shí)施例中，所述鹵素選自氟、氯、溴及碘。
在一些實(shí)施例中，所述(c1-c4)烷基選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基。
在一些實(shí)施例中，所述化合物為：
除非其他方面表明，本發(fā)明所描述的結(jié)構(gòu)式包括所有的同分異構(gòu)形式(如對映異構(gòu)，非對映異構(gòu)，和幾何異構(gòu)(或構(gòu)象異構(gòu)))。因此，本發(fā)明的化合物的單個(gè)立體化學(xué)異構(gòu)體或其對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體，或幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象異構(gòu)體)的混合物都屬于本發(fā)明的范圍。
除非其他方面表明，本發(fā)明的化合物的所有互變異構(gòu)形式都包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，除非其他方面表明，本發(fā)明所描述的化合物的結(jié)構(gòu)式包括一個(gè)或多個(gè)不同的原子的富集同位素。
本發(fā)明的“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。
本發(fā)明的“溶劑化物”是指一個(gè)或多個(gè)溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。
本發(fā)明的“酯”是指含有羥基的式i化合物可形成體內(nèi)可水解的酯。這樣的酯包括在人或動(dòng)物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體醇的藥學(xué)上可接受的酯。
本發(fā)明所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機(jī)鹽和無機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但并不限于富馬酸，甲磺酸，鹽酸，氫溴酸，檸檬酸，馬來酸，磷酸和硫酸形成的鹽。藥學(xué)上可接受的無毒的堿形成的鹽包括，但并不限于堿金屬，堿土金屬和銨形成的鹽。
本發(fā)明另一方面提供一種藥物組合物，其包含如式i所示的化合物或其互變異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、酯或藥學(xué)上可接受的鹽作為藥物活性成分。
像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明的藥學(xué)組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體，輔劑，或賦形劑，這些像本發(fā)明所應(yīng)用的，包括任何溶劑，稀釋劑，或其他液體賦形劑，分散劑或懸浮劑，表面活性劑，等滲劑，增稠劑，乳化劑，防腐劑，固體粘合劑或潤滑劑，等等。
可作為藥學(xué)上可接受的載體的物質(zhì)包括，但并不限于，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩沖溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調(diào)味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。
本發(fā)明的組合物可以是口服給藥，注射給藥，局部給藥，含服給藥，或通過植入性藥盒給藥。此處所使用的術(shù)語“經(jīng)注射的”包括皮下的，靜脈的，肌內(nèi)的，關(guān)節(jié)內(nèi)的，滑膜(腔)內(nèi)的，胸骨內(nèi)的，膜內(nèi)的，眼內(nèi)的，肝內(nèi)的，病灶內(nèi)的，和顱內(nèi)的注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選的組合物為口服給藥，向腹膜內(nèi)給藥或靜脈注射。
本發(fā)明藥學(xué)上可接受的組合物可以是以任何可接受的口服劑型進(jìn)行口服給藥，其中包括，但并不限于，膠囊，片劑，水制懸浮液或溶液。關(guān)于片劑口服使用，載體一般包括乳糖和玉米淀粉。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選地按制劑配方制備成劑量單位型以減輕給藥量和劑量的均勻性。應(yīng)了解本發(fā)明的化合物或組合物每日總的用法將通過主治醫(yī)生根據(jù)可靠的醫(yī)學(xué)范圍判斷來確定。具體的有效劑量水平對于任何一個(gè)特殊的患者或有機(jī)體將取決于許多因素包括被治療的病癥和病癥的嚴(yán)重性，具體化合物的活性，所用的具體組合物，患者的年齡、體重、健康狀況、性別和飲食習(xí)慣，給藥時(shí)間，給藥途徑和所用具體化合物的排泄速率，治療的持續(xù)時(shí)間，藥物應(yīng)用于聯(lián)合用藥或與有特效的化合物聯(lián)用，以及其他一些藥學(xué)領(lǐng)域公知的因素。
本發(fā)明另一方面提供如式i所示的化合物或其互變異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、酯或藥學(xué)上可接受的鹽在治療膽囊炎中的應(yīng)用。
本發(fā)明另一方面提供如式i所示的化合物或其互變異構(gòu)體、水合物、溶劑化物、酯或藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療膽囊炎。
本發(fā)明另一方面提供一種制備如式i所示的化合物的方法，其包括以下步驟：
其中r1、r2、r3、l、het如上文所述。
具體實(shí)施方式
在下文中更詳細(xì)地描述了本發(fā)明以有助于對本發(fā)明的理解。
所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識到：本發(fā)明所描述的化學(xué)反應(yīng)可以用來合適地制備許多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過修飾方法完成，如適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)干擾基團(tuán)，通過利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述的，或?qū)⒎磻?yīng)條件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開的反應(yīng)或已知的反應(yīng)條件也公認(rèn)地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。
實(shí)施例1：3-[2-(吡啶-2-基亞氨基)丁基]-3,4-二氫-2h-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮(化合物a)
將1-溴丁烷-2-酮(1.6g，11mmol)溶于50ml無水乙醚，攪拌下滴入裝有新刨鎂屑(0.29g，12mmol)，1粒碘的燒瓶中，約20min滴完，然后攪拌回流至鎂屑基本全溶，停止加熱，待格氏試劑冷卻至30～40℃，加入2h-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮(1.5g，10mmol)，再在30～40℃下反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻至室溫，然后加入飽和naco3水溶液(50ml)，用石油醚萃取(50ml×3)，無水cacl2干燥，減壓蒸餾除去溶劑，用乙醇對粗產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶，50℃真空干燥得到淺黃色固體3-(2-氧代丁基)-3,4-二氫-2h-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮1.6g，產(chǎn)率74％。
esi-ms：220.09[m+h]+
元素分析：理論值/實(shí)測值，c(65.74/65.58)，h(5.98/6.04)，n(6.39/6.44)，o(21.89/21.94)。
將3-(2-氧代丁基)-3,4-二氫-2h-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮(1.1g，5mmol)，吡啶-2-胺(0.94g，10mmol)，溶于40ml的n,n-二甲基甲酰胺中，加入到裝有溫度計(jì)、攪拌裝置的10ml的單口燒瓶中。然后向上述混合液中加入冰醋酸2ml，在50℃下恒溫反應(yīng)8h，減壓蒸餾除去溶劑，得到黃色粉末狀固體，用四氫呋喃重結(jié)晶，50℃真空干燥得到3-[2-(吡啶-2-基亞氨基)丁基]-3,4-二氫-2h-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮1.2g，產(chǎn)率89％。
esi-ms：296.13[m+h]+
元素分析：理論值/實(shí)測值，c(69.14/69.01)，h(5.80/5.91)，n(14.23/14.28)，o(10.83/10.80)
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.45(d,1h),7.12-7.66(m,5h),6.02(q,1h),2.91(d,2h),2.73(m,1h),1.72(d,2h),1.43(q,2h),0.84(t,3h)。
實(shí)施例2：3-[6-羥基-4-(1-甲基哌啶-2-基亞氨基)己基]-7-甲基-3,4-二氫-2h-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮(化合物b)
按照實(shí)施例1的方法，用6-溴-1-羥基己烷-3-酮代替1-溴丁烷-2-酮，用7-甲基-2h-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮代替2h-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮，用1-甲基哌啶-2-胺代替吡啶-2-胺，得到白色固體3-[6-羥基-4-(1-甲基哌啶-2-基亞氨基)己基]-7-甲基-3,4-二氫-2h-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮，兩步總產(chǎn)率59％。
esi-ms：374.24[m+h]+
元素分析：理論值/實(shí)測值，c(67.53/67.46)，h(8.37/8.44)，n(11.25/11.36)，o(12.85/12.74)
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.55(d,1h),6.03(d,1h),4.77(s,1h),3.95(t,2h),2.90(d,2h),2.70(m,1h),2.52-2.56(m,7h),2.26-2.30(m,7h),1.68(m,3h),1.49-1.55(m,6h)。
實(shí)施例3：3-[3-(1h-吡唑-5-基亞氨基)-4-(嘧啶-2-基)丁基)-7-氟-3,4-二氫-2h-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮(化合物c)
按照實(shí)施例1的方法，用6-溴-1-羥基己烷-3-酮代替1-溴丁烷-2-酮，用7-氟-2h-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮代替2h-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮，用1h-吡唑-5-胺代替吡啶-2-胺，得到白色固體3-[3-(1h-吡唑-5-基亞氨基)-4-(嘧啶-2-基)丁基)-7-氟-3,4-二氫-2h-吡喃[2,3-b]吡啶-2-酮，兩步總產(chǎn)率51％。
esi-ms：381.14[m+h]+
元素分析：理論值/實(shí)測值，c(59.99/59.81)，h(4.50/4.59)，f(4.99/4.93)，n(22.09/22.01)，o(8.41/8.66)
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.51(s,1h),8.75(d,2h),7.95(d,1h),7.53-7.56(m,2h),6.36(d,1h),6.13(d,1h),2.96(d,2h),2.74(m,1h),2.56(s,2h),1.61(m,2h),1.33(t,2h)。
藥效學(xué)試驗(yàn)
1.對膽汁分泌的影響
將健康雄性sd大鼠隨機(jī)分為四組，每組10只：ns對照組，化合物a組(45mg/kg)，化合物b組(45mg/kg)和化合物c組(45mg/kg)。實(shí)驗(yàn)前禁食不禁水12h，實(shí)驗(yàn)時(shí)腹腔注射3％戊巴比妥鈉(4ml/kg)進(jìn)行麻醉后，行腹部手術(shù)，在十二指腸降部腸系膜處分離膽管，結(jié)扎乳頭部，向肝臟方向插入1mm的塑料導(dǎo)管引流并收集1h內(nèi)膽汁的流量。按10ml/kg進(jìn)行十二指腸給藥(對照組給等體積的ns)，收集給藥后1、2、3h的膽汁流量，計(jì)算膽汁分泌比率(給藥后每1小時(shí)膽汁分泌量/給藥前1小時(shí)膽汁分泌量)。膽汁分泌增加率(％)＝(d-c)/c×100％，d＝給藥組給藥后每1小時(shí)膽汁分泌量/給藥組給藥前1小時(shí)膽汁分泌量，c＝對照組給藥后每1小時(shí)膽汁分泌量/對照組給藥前1小時(shí)膽汁分泌量。結(jié)果示于以下表1中：
表1測試化合物對大鼠膽汁分泌比率的影響(n＝10)
注：與ns對照組相比，**p<0.01
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，對于ns對照組，在手術(shù)后給予等體積ns的情況下，1h、2h及3h后的膽汁分泌量顯著下降。而給予本發(fā)明的化合物a、b和c后，1h、2h及3h后膽汁分泌量均有明顯增加，與ns對照組相比差異顯著(p＜0.01)，提示本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的增加膽汁分泌作用，維持時(shí)間較長。
2.對膽汁膽紅素含量的影響
按照總膽紅素試劑盒的方法，于實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)分別將末次膽汁與給藥前的膽汁于分光光度計(jì)測定膽汁中總膽紅素的含量，并計(jì)算給藥前后膽汁中總膽紅素的比值變化(給藥后的膽紅素含量/給藥前膽紅素的含量)。結(jié)果示于以下表2中：
表2測試化合物對大鼠膽汁膽紅素含量的影響(n＝10)
注：與ns對照組相比，**p<0.01
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，給予本發(fā)明的化合物a、b和c后當(dāng)膽汁分泌量增加時(shí)，單位時(shí)間排出的膽紅素則有明顯增加，與ns對照組相比差異顯著(p＜0.01)。
通過上述試驗(yàn)結(jié)果能夠看出，本發(fā)明化合物具有顯著的利膽作用，其在給藥后能明顯增加膽汁分泌量，持續(xù)時(shí)間長，且促進(jìn)膽汁中膽紅素的排泄作用更強(qiáng)。因此，本發(fā)明化合物適合用于膽囊炎的治療。
以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員對在此公開的實(shí)施方案可進(jìn)行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進(jìn)和變化。