專利名稱：注射用青蒿琥酯脂肪乳的制備及其在瘧疾治療中的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥學領(lǐng)域，涉及一種脂肪乳注射劑，特別涉及一種青蒿琥酯脂肪乳注射劑。
背景技術(shù)：
青蒿素是我國學者在20世紀70年代初從青蒿中分離提純出的一種有效的抗痕單體，它是含有過氧橋結(jié)構(gòu)的新型倍半萜內(nèi)酯化合物，具有快速、高效、無抗藥性、低毒性的特點，被世界衛(wèi)生組織稱為“治療瘧疾的最大希望”，可視為我國藥學工作者對人類社會的最大貢獻。它的發(fā)現(xiàn)成為世界抗瘧史繼奎寧之后又一個重要的里程。但研究表明，長期單獨服用青蒿素制劑易使病原蟲產(chǎn)生抗藥性，并且青蒿素水溶性，生物利用度低，所以目前臨床常使用青蒿素的衍生物青蒿琥酯。
青蒿琥酯(Artesunate)，化學名為二氫青蒿素_1，2_ α -琥珀酸單酯，呈無色結(jié)晶或白色結(jié)晶粉末，無臭，幾乎無味。微溶于水，易溶于乙醇、丙酮、氯仿。青蒿琥酯作為一種有效的抗瘧藥，對間日瘧、惡性瘧、腦型瘧均有效。但是傳統(tǒng)的青蒿琥酯片劑不能克服肝臟的首過效應，而且，市售的青蒿琥酯粉針劑在臨床肌注時需先用5%碳酸氫鈉注射液溶解，再用5%葡萄糖注射液或葡萄糖氯化鈉注射液稀釋，使用過程復雜、需要現(xiàn)用現(xiàn)配、放置不穩(wěn)定、必須緩慢靜注且體感疼痛。此外，由于青蒿琥酯在水中溶解性差，難以有效地被輸送至病變部位及細胞內(nèi)，另外，青蒿琥酯鈉鹽穩(wěn)定性差，使得其生物利用度低，病人用藥次數(shù)頻繁，耐受性差，藥效差，從而大大限制了它的臨床應用。除了青蒿琥酯的口服制劑和鈉鹽針劑，還有納米乳劑、微乳劑等，如“專利申請?zhí)柺?00810150353. 4的中國專利”公開了一種青蒿琥酯納米乳藥物組合物及其制備方法。該發(fā)明雖然能有效地克服傳統(tǒng)片劑在肝臟的首過效應，注射無疼痛感，但是此乳劑制備中加有防腐劑，只能為獸醫(yī)臨床上提供新型的抗寄生蟲藥物，起到對動物寄生蟲病的治療和預防作用?！皩＠暾?zhí)柺?00410052565.0的中國專利”公開了一種含有蒿甲醚(或蒿乙醚或蒿琥酯)微乳劑的制備工藝。此專利中使用的乳化劑磷脂量較少，制備出的微乳劑不夠穩(wěn)定，且制備中并沒有初乳的剪切及最后的均質(zhì)，使得乳劑粒徑較大，不適宜注射?！皩＠暾?zhí)柺?00910062882. 3的中國專利”公開了納米青蒿琥酯膠囊及其制備方法。此制劑是口服劑型，同樣不能用于注射。但是對于一些急性瘧疾患者，口服用藥往往不能起到作用，必須使用注射制劑，所以針對青蒿琥酯口服及粉針制劑的缺陷和技術(shù)的不足，有必要開發(fā)青蒿琥酯的新劑型。脂肪乳注射劑是一種新的脂溶性藥物載體。它是以大豆油為主要成分，用精制卵磷脂為乳化劑，甘油為等滲劑，經(jīng)高壓均質(zhì)而成。它具有生物相容性好、物理穩(wěn)定性高、便于制備、安全性好、載藥量高等特色，非常適合于注射。同時，它還能改善營養(yǎng)不良病人的淋巴細胞活性，為患者提供營養(yǎng)，非常適用于惡性瘧及一般瘧疾的緊急治療。因此，為了使青蒿琥酯的注射劑使用方便且穩(wěn)定性好，同時提高青蒿琥酯的生物利用度及治療效果，本發(fā)明公開一種青蒿琥酯脂肪乳的注射劑及制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
為了提高青蒿琥酯的生物利用度，也為了滿足臨床治惡性療瘧疾用于注射的需求，本發(fā)明提供一種青蒿琥酯注射劑即青蒿琥酯脂肪乳劑。它在用于注射時無需添加任何助溶劑，因此使用方便且降低了毒副作用的發(fā)生率。并且，它還可以為瘧疾患者提供身體所需的營養(yǎng)，改善患者的淋巴細胞活性，有助于患者抵抗瘧疾和康復。本發(fā)明所述的青蒿琥酯脂肪乳注射劑，由以下成分加工制成
青蒿琥酯0.01 30wt%，
注射用油10.0 30.0wt%，
乳化劑0.6 30.0wt%，
增溶劑O 10wt%，
助乳化劑O 5wt%，
等滲劑2.25 7wt%，
抗氧化劑0.002 0.075wt%，其余為注射用水。
其中，所述注射用油是大豆油、茶油、麻油、中長鏈脂肪酸酯、橄欖油、莪術(shù)油、薏米仁油、大蒜油、紅花油、花椒油、川芎油、青蒿油、沙棘油、冬青油、月見草油、當歸油、生姜油、荊芥油、連翅油、桉葉油、紫蘇油、陳皮油、牡荊油、玫瑰油、蓖麻油、薄荷油、茵陳油、小茴香油、松木油、丁香油、八角茴香油、麝香草油、肉桂油、艾葉油、蘇子油、姜黃油、白千層油、熏衣草油、木香油、廣藿香油、馬鞭草油、苦艾油、香紫蘇油、蒼術(shù)油、香桃木油、檸檬油、枳實油、丁香羅勒油、紅紫蘇葉油、術(shù)(松)榴油、椰子油、砂仁油、橄欖油、香茅油、香葉油、香薷草油、留蘭香油、杜杉油、廣霍香油、蘇合香油、黑加倫油、五味子油、石菖蒲油、蛇床子油、黃柏果油、薰衣草油、迷迭香油、香檸檬油、白檀油、胡蘿卜籽油、柏木葉油、芹菜籽油、牛至油、香茅醛油、芫荽油、橙花油、肉豆蘧油、洋蔥油、檀香油、萬壽菊油、百里香油、依蘭油中的任一種或多種混合物。其中，所述乳化劑是蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、人工合成卵磷脂中的任一種；其中，所述助乳化劑是吐溫80、F68、油酸鈉、油酸鉀、油酸中的任一種或任幾種；其中，所述增溶劑是無水乙醇、氯仿、丙酮或異丙醇的任一種；其中，所述等滲劑是甘油、葡萄糖或木糖醇的任一種。其中，所述抗氧化劑為維生素E。本發(fā)明還提供了青蒿琥酯脂肪乳注射劑的制備方法，包括以下步驟步驟I :將0.01 30被％的青蒿琥酯放入(Tl0wt%的增溶劑中進行溶解，然后與10. (Γ30. 0被％的注射用油混合，在80°C水浴中蒸發(fā)10 120min除去增溶劑；在氮氣保護下加入O. 6 30. 0wt%的乳化劑和O. 002 O. 075wt%的抗氧化劑，加熱至4(T80°C得到形成油相混合物；步驟2 :將2. 25 7wt%的等滲劑、(T5wt%的助乳化劑和注射用水在4(T80°C下進行混合，形成水相混合物；步驟3 :在氮氣保護下將步驟2得到的水相混合物與步驟I得到的油相混合物進行混合，然后在4(Γ80 ，500(Γ 2000ι·/π η條件下高速分散5 30min后，再機械攪拌6(Tl20min，用O. lmol/L NaOH或HCL調(diào)節(jié)pH至6· 0 9· 0，在壓力為90 110MPa條件下進行均質(zhì)6、次，得到均勻的乳狀溶液；步驟4 :將步驟3所得乳狀溶液過濾、通氮氣密封，經(jīng)10(T125°C滅菌處理15 50min或經(jīng)O. 22Mm無菌濾膜過濾后，25°C以下貯藏。本發(fā)明還提供了青蒿琥酯脂肪乳注射劑在治療瘧疾中的應用。本藥物劑型可以是肌肉注射或靜脈注射。根據(jù)體內(nèi)抗瘧活性檢測(詳見5. 1)，實驗時各組小鼠腹腔內(nèi)定量接種 含有I X IO7個被鼠瘧原蟲寄生的紅細胞，接種量O. 2ml/只。于接種后第二日按組給藥，按WHO規(guī)定的4d抑制性試驗法，連續(xù)給藥3天。青蒿琥酯脂肪乳給藥組(濃度分別為112、56、28 mg/kg/d)，尾注射給藥。結(jié)果顯示各個青蒿琥酯脂肪乳注射劑給藥組小鼠的轉(zhuǎn)陰率均為100%，說明青蒿琥酯脂肪乳具有很好的抗瘧活性，可以用于瘧疾治療。本發(fā)明方法制備的青蒿琥酯脂肪乳注射劑使用方便且穩(wěn)定性好。并且，可以利用脂肪乳抑制瘧原蟲生長、營養(yǎng)供給的特性，增強青蒿琥酯的抗瘧效果，同時為瘧疾患者提供身體所需的營養(yǎng)，改善患者的淋巴細胞活性，有助于患者抵抗瘧疾和康復。本發(fā)明方法制備的青蒿琥酯脂肪乳注射劑可直接用于注射，不再需要助溶載體，從而降低了對人體的毒副作用，同時能增加藥物的穩(wěn)定性。


圖I :小鼠血液中含瘧原蟲(圖1A)及轉(zhuǎn)陰后不含瘧原蟲(圖1B)的顯微鏡照片
具體實施例方式本發(fā)明對注射用青蒿琥酯脂肪乳的制劑配方中各種輔料的用量范圍進行了驗證。下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作詳細說明，但不僅限于下列實例?！⒉煌拖嘀苽涞那噍镧ブ救閯┳⑸鋭嵤├齀 :處方
權(quán)利要求
1.一種青蒿琥酯脂肪乳注射劑，其特征在于，由以下成分加工制成 青蒿琥酯0.01 30wt%， 注射用油10.0 30.0wt%, 乳化劑0.6 30.0wt%, 增溶劑O 丨0wt%, 助乳化劑O 5wt%， 等滲劑2.25 7wt%, 抗氧化劑0.002 0.075wt%, 其余為注射用水。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的青蒿琥酯脂肪乳注射劑，其特征在于所述注射用油為大豆油、茶油、麻油、中長鏈脂肪酸酯、橄欖油、莪術(shù)油、薏米仁油、大蒜油、紅花油、花椒油、川芎油、青蒿油、沙棘油、冬青油、月見草油、當歸油、生姜油、荊芥油、連翹油、桉葉油、紫蘇油、陳皮油、牡荊油、玫瑰油、蓖麻油、薄荷油、茵陳油、小茴香油、松木油、丁香油、八角茴香油、麝香草油、肉桂油、艾葉油、蘇子油、姜黃油、白千層油、熏衣草油、木香油、廣藿香油、馬鞭草油、苦艾油、香紫蘇油、蒼術(shù)油、香桃木油、檸檬油、枳實油、丁香羅勒油、紅紫蘇葉油、術(shù)(松)榴油、椰子油、砂仁油、橄欖油、香茅油、香葉油、香薷草油、留蘭香油、杜杉油、廣霍香油、蘇合香油、黑加倫油、五味子油、石菖蒲油、蛇床子油、黃柏果油、薰衣草油、迷迭香油、香檸檬油、白檀油、胡蘿卜籽油、柏木葉油、療菜籽油、牛至油、香茅醛油、芫荽油、橙花油、肉豆蘧油、洋蔥油、檀香油、萬壽菊油、百里香油、依蘭油中的任一種或多種混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的青蒿琥酯脂肪乳注射劑，其特征在于所述乳化劑為蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、氫化蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂或人工合成卵磷脂。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的青蒿琥酯脂肪乳注射劑，其特征在于所述助乳化劑為吐溫80、F68、油酸鈉、油酸鉀或油酸中的任一種或任幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的青蒿琥酯脂肪乳注射劑，其特征在于所述增溶劑為無水乙醇、氯仿、丙酮或異丙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的青蒿琥酯脂肪乳注射劑，其特征在于所述等滲劑是甘油、葡萄糖或木糖醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的青蒿琥酯脂肪乳注射劑，其特征在于所述抗氧化劑為維生素E。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的青蒿琥酯脂肪乳注射劑，其特征在于，由以下成分加工制成
9.權(quán)利要求Γ7所述任一種青蒿琥酯脂肪乳注射劑的制備方法，其特征在于，步驟如下 步驟I :將O. 0Γ30 %的青蒿琥酯放入0 10wt%的增溶劑中進行溶解，然后與10. (Γ30. 0被％的注射用油混合，在80°C水浴中蒸發(fā)10 120min除去增溶劑；在氮氣保護下加入O. 6 30. 0wt%的乳化劑和O. 002 O. 075wt%的抗氧化劑，加熱至4(T80°C得到形成油相混合物； 步驟2 :將2. 25 7wt%的等滲劑、(T5wt%的助乳化劑和注射用水在4(T80°C下進行混合，形成水相混合物； 步驟3 :在氮氣保護下將步驟2得到的水相混合物與步驟I得到的油相混合物進行混合，然后在4(T80°C，5000^12000r/min條件下高速分散5 30min后，再機械攪拌6(Tl20min，用O. lmol/L NaOH或HCL調(diào)節(jié)pH至6· 0 9· 0，在壓力為90 110MPa條件下進行均質(zhì)6 9次，得到均勻的乳狀溶液； 步驟4 :將步驟3所得乳狀溶液過濾、通氮氣密封，經(jīng)10(T125°C滅菌處理15飛Omin或經(jīng)O. 22ΜΠ1無菌濾膜過濾后，25 °C以下貯藏。
10.權(quán)利要求I所述的青蒿琥酯脂肪乳注射劑在制備治療瘧疾的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種青蒿琥酯脂肪乳注射制劑，含有0.01~30wt%的青蒿琥酯，10.0~30.0wt%的注射用油，0.6~30.0wt%的乳化劑，0~10wt%的增溶劑，0~5wt%的助乳化劑，2.25~7wt%的等滲劑，0.002~0.075wt%的抗氧化劑，其余為注射用水。還公開了上述青蒿琥酯脂肪乳注射制劑的制備方法、藥效學及安全性評價。本發(fā)明青蒿琥酯脂肪乳具有生物相容性好、物理穩(wěn)定性高、便于制備、安全性好、載藥量高等特色，粒徑小于200μm，非常適合于注射，如靜脈注射、肌肉注射。同時可以利用大豆油脂肪乳抑制鐮狀瘧原蟲、惡性瘧原蟲生長的特性，增強藥物的抗瘧效果，提高它們的生物利用度并降低毒副作用。還能為瘧疾患者提供身體所需的營養(yǎng)，改善患者的淋巴細胞活性，有助于患者抵抗瘧疾和康復。
文檔編號A61K9/107GK102895186SQ201210338449
公開日2013年1月30日 申請日期2012年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月13日
發(fā)明者馬玉樊, 陳濤, 王汝濤, 王惟嬌, 盧婷利, 趙雯, 王熒 申請人:西安力邦制藥有限公司