專利名稱：Dpa酯脂肪乳靜脈注射液及制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種DPA酯脂肪乳靜脈注射液及其制造方法，制成DPA (二十二碳五烯酸)酯脂肪乳靜脈注射液，供腸外經(jīng)靜脈注射給藥；或供腸內(nèi)經(jīng)管飼或口服 給藥。該DPA酯脂肪乳靜脈注射液用于抗凝血、抑制血栓形成、降血脂、防動脈硬化、抗炎作 用、健腦、保護(hù)視力、抗癌等，對II型糖尿病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，哮喘病，潰瘍性腸 炎等有較好治療作用。
背景技術(shù)：
DPA (Docosapentaenicaicid)，全名二十二碳五烯酸，學(xué)名二十二碳-7，10，13，16， 19-五烯酸(全順22 5 Δ 7c, 10c, 13c, 16c, 19c 二十二碳五烯酸)是一種重要的長鏈多不飽 和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid，簡稱PUFA)，屬于ω-3系列(一種具有22個碳 原子和5個雙鍵的直鏈脂肪酸，分子結(jié)構(gòu)式中第一個雙鍵位于-COOH基團(tuán)反側(cè)的第三個鍵 上)，主要存在于海洋哺乳動物的油脂中。DPA是人體健康必需卻又普遍缺乏，急需補(bǔ)充的一種必需營養(yǎng)素，是人體自身不能 合成但又不可缺少的重要營養(yǎng)素，因此稱為人體必需脂肪酸。雖然亞麻酸在人體內(nèi)可以轉(zhuǎn) 化為DPA，但此反應(yīng)在人體中的速度很慢且轉(zhuǎn)化量很少，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足人體對DPA的需要， 因此必須從食物中直接補(bǔ)充。生理功能
DPA具有調(diào)節(jié)血脂、軟化血管，降低血液粘度，改善視力、促進(jìn)生長發(fā)育和提高人體免疫 功能等作用。人的一生只有哺乳期可以產(chǎn)生出DPA，哺乳期結(jié)束后，DPA就會在人體中消失不 見，并且是再也不會自動生成。鱈魚肝油中富含DPA，所以適量補(bǔ)充鱈魚肝油，可提高BB的 免疫能力。DPA也被稱為血管清道夫，能清除血液中的膽固醇(低密度)防止因膽固醇過多而 積聚于血管壁，造成動脈粥樣硬化，其調(diào)節(jié)血脂的功能比有血管清道夫之稱的EPA還要強(qiáng) 很多倍。更適合于血脂偏高的中老年人。是人腦組織的神經(jīng)細(xì)胞的主要組成成分，只有人類初乳中才有的長鏈不飽和脂肪 酸。特別是對嬰幼兒的生長至關(guān)重要，嬰兒失去母乳就失去了 DPA，就是失去了視力發(fā)育和 神經(jīng)系統(tǒng)、大腦的形成。記憶力的增強(qiáng)的必需品。所以適當(dāng)?shù)奶砑覦PA，會使您的小寶貝更 聰明、更伶俐、更健康。DPA在人乳和海豹油、鱈魚肝中含量高，魚油及各種食物中較為缺乏，研究發(fā)現(xiàn)， DPA與DHA有相似的功能，如抗凝血、抑制血栓形成、降血脂、防動脈硬化、抗炎作用、健腦、 保護(hù)視力、抗癌等。但DPA的效用比EPA高出10-20倍，可以促進(jìn)和提高人體的免疫能力。 DPA與DHA起協(xié)同作用，對II型糖尿病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，哮喘病，潰瘍性腸炎等有較好治療作用。中國衛(wèi)生部批準(zhǔn)的文號注明的保健功能有兩項(xiàng)降血脂，改善記憶。DPA是和人體生命活動具有重要相關(guān)性的一種脂肪酸。在海豹體內(nèi)含量最多，現(xiàn) 在市場上所買的各種DPA保健產(chǎn)品中，大多數(shù)都是與DHA混合性產(chǎn)品，很少有單純的產(chǎn)品供應(yīng)。不難看出，補(bǔ)充DPA，不是簡單地補(bǔ)充能量，更重要的是補(bǔ)充人體內(nèi)必需生命物質(zhì)， 以維護(hù)人體代謝平衡，預(yù)防和治療疾病。本發(fā)明的目的是提供一種DPA酯脂肪乳靜脈注射液及制造方法，該制劑主要有效 成份是DPA，其含量>90%以上，，具有防止血管硬化和心臟血管栓塞、降低高血壓及膽固醇 等作用，用于抗凝血、抑制血栓形成、降血脂、防動脈硬化、抗炎作用、健腦、保護(hù)視力、抗癌、 II型糖尿病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，哮喘病，潰瘍性腸炎等疾病的預(yù)防和治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種DPA酯脂肪乳靜脈注射液及制造方法。DPA主要存在于海洋哺乳動物的油脂中，如如海狗、海豹、海獅、海象等，以海豹 中的含量最多；海洋哺乳動物的脂肪經(jīng)過冷、熱壓榨提取、或傳統(tǒng)溶劑萃取、或超臨界C02 萃取后的油酯；也可由深海植物片斷在生物反應(yīng)中進(jìn)行工業(yè)化規(guī)模的培養(yǎng)后，分離提純而 得油酯。DPA的分離制備方法目前，實(shí)驗(yàn)室和實(shí)際生產(chǎn)中應(yīng)用的和分離方法有低溫分級 法、尿素包合法、溶劑法、成鹽法、分子蒸餾法、超臨界氣體萃取法、脂酶法及高效液相色譜 法等方法，分離純化得DPA，其DPA含量>90%以上。所得高純度的DPA再經(jīng)與甲醇，乙醇，乙二醇，丙二醇，甘油(丙三醇)進(jìn)行酯化，得 DPA甲酯，DPA乙酯、DPA乙二酯，DPA丙二酯、DPA甘油三酯。DPA酯脂肪乳靜脈注射液所用DPA酯，可用DPA甲酯，DPA乙酯、DPA乙二酯，DPA丙 二酯、DPA甘油三酯的一種或是幾種。DPA酯脂肪乳靜脈注射液的制備是以上述DPA酯，與乳化劑，無菌純水經(jīng)過高壓均 質(zhì)技術(shù)乳化后，將DPA酯制成乳糜微滴，制成的DPA酯脂肪乳靜脈注射液，以亞微粒形式， 以直接的和便捷的新途徑，通過腸外靜脈注射，經(jīng)靜脈注射進(jìn)入血液循環(huán)，直接被機(jī)體或細(xì) 胞所消化利用，防止和糾正機(jī)體必需脂肪酸的缺乏，快速糾正人體代謝平衡，預(yù)防和治療因 DPA必需脂肪酸的缺乏而引起的疾病。DPA酯脂肪乳靜脈注射液配方為每IOOOml脂肪乳靜脈注射液含有DPA酯5_50%， 乳化液1. 0-15. 0%，等滲調(diào)節(jié)劑1. 0-5. 0%，抗氧劑0. 01-0. 5%，穩(wěn)定劑0. 1_10%，ρΗ調(diào)節(jié)劑調(diào) 脂肪乳劑PH為6. 5-8. 5，其余為無菌純水。所用DPA酯，其含量均在90%以上。DPA酯脂肪乳靜脈注射液制備工藝流程是
a)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將DPA酯加熱至70-90°C，攪拌加入乳化劑直至溶解形成油相液；
b)將甘油、抗氧劑、穩(wěn)定劑、加入到無菌無熱原的無菌純水中，攪拌溶解形成水相
液；
c)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將油相液緩加入強(qiáng)烈攪拌的水相液中，強(qiáng)烈攪拌形成初乳液；d)用少量的pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)初乳液的pH至6.5-8. 5 ；
e)用高壓均質(zhì)機(jī)在500-25000psi的壓力下，將初乳反復(fù)均質(zhì)乳化，所制得的脂肪乳 的粒度小于2微米。其平均粒徑范圍是20-500納米；
f)將均質(zhì)后的脂肪乳液經(jīng)過0.22-0. 8微米微孔膜過濾器過濾除菌，在無菌GMP潔凈 環(huán)境下，定量灌入輸液包裝容器(玻瓶、塑瓶、PVC袋、非PVC袋)中，充氮?dú)夂竺芊猓?br> g)將包裝的脂肪乳制品置于輸液滅菌器內(nèi)，110-121°C高壓濕熱滅菌15-30分鐘、FO 值10-16分鐘即得最終DPA酯脂肪乳靜脈注射液產(chǎn)品。
具體實(shí)施例方式
以下通過具體的實(shí)施案例說明本發(fā)明，但本發(fā)明不完全限定在實(shí)例中。實(shí)施例一、
配方精制DPA乙酯200g，藥用卵磷脂12g，藥用甘油21g，藥用維生素E0. 5g，氫氧化鈉 稀液適量，注射用水加至1000ml。1、制備油相液取配方量的藥用DPA乙酯、藥用卵磷脂和藥用維生素E，在氮?dú)獗?護(hù)下，加熱到80°C攪拌使溶解成油相液備用；
2、制備水相液取配方量的藥用甘油和注射用水?dāng)嚢杈鶆虺伤嘁簜溆茫?br> 3、初乳化液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在水相液高速攪拌下，緩慢地將油相液滴入水相液，滴完 后，用高速剪切攪拌器，初乳化15分鐘；
4、調(diào)節(jié)pH在攪拌下，用稀氫氧化鈉水液調(diào)pH7. 4，并加入注射用水至配方全量；
5、均質(zhì)乳化利用高壓勻質(zhì)機(jī)將初乳液反復(fù)均質(zhì)，調(diào)節(jié)壓力為15000psi，均質(zhì)3-6次， 直到脂肪乳粒徑為100-400nm范圍內(nèi)；
6、過濾灌裝將脂肪乳液經(jīng)0.6 μ m孔徑的微孔濾膜過濾后，灌入250ml輸液瓶(袋) 中，充氮，密封；
7、消毒滅菌將灌裝密封的脂肪乳液置于旋轉(zhuǎn)式蒸汽滅菌釜中滅菌，121°C滅菌30分 鐘，F(xiàn)O值15分鐘。即得最終DPA乙酯脂肪乳靜脈注射液產(chǎn)品。
實(shí)施例二、
配方DPA甘油三酯200g，藥用卵磷脂13g，藥用甘油18g，羥丙基-β -環(huán)狀糊精5g，氫 氧化鈉稀液適量，注射用水加至1000ml。 1、制備油相液取配方量的藥用DPA甘油三酯和藥用卵磷脂，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加 熱到80°C攪拌使溶解成油相液備用；
2、制備水相液取配方量的羥丙基-β-環(huán)狀糊精加入注射用水?dāng)嚢枞芙夂?，再加?藥用甘油攪拌均勻成水相液備用；
3、初乳化在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在水相液高速攪拌下，緩慢地將油相液滴入水相液，滴加完 后，用高速剪切攪拌器，初乳化15分鐘；
4、調(diào)節(jié)pH在攪拌下，用稀氫氧化鈉水液調(diào)ρΗ8. 0，并加入注射用水至配方全量；
5、均質(zhì)乳化利用高壓勻質(zhì)機(jī)將初乳液反復(fù)均質(zhì)，調(diào)節(jié)壓力為15000psi，均質(zhì)3-6次， 直到脂肪乳粒徑為100-400nm范圍內(nèi)；
6、過濾灌裝將乳液經(jīng)0.6μπι孔徑的微孔濾膜過濾后，灌入250ml輸液瓶中，充氮，密封，
7、消毒滅菌將灌裝密封的脂肪乳液置于旋轉(zhuǎn)式蒸汽滅菌釜中滅菌，121°C滅菌30分 鐘，F(xiàn)O值15分鐘。即得最終DPA甘油三酯脂肪乳靜脈注射液產(chǎn)品。
實(shí)施例三、
配方DPA乙二酯200g，藥用卵磷脂8g，泊洛沙姆5g，藥用甘油20g，羥丙基-β -環(huán)狀 糊精2g，羥丙基甲基纖維素3g，醋酸鈉稀液適量，注射用水加至1000ml。
1、制備油相液取配方量的藥用DPA乙二酯，加入藥用卵磷脂、泊洛沙姆，在氮?dú)?保護(hù)下，加熱到80°C攪拌使溶解成油相液備用；
2、制備水相液取配方量的羥丙基環(huán)狀糊精、羥丙基甲基纖維素加入注射用水 攪拌溶解后，再加入藥用甘油攪拌均勻成水相液備用；
3、初乳化在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在水相液高速攪拌下，緩慢地將油相液滴入水相液，滴加完 后，用高速剪切攪拌器，初乳化15分鐘；
4、調(diào)節(jié)ρΗ在攪拌下，用稀氫氧化鈉水液調(diào)ρΗ8. 0，并加入注射用水至配方全量；
5、均質(zhì)乳化利用高壓勻質(zhì)機(jī)將初乳液反復(fù)均質(zhì)，調(diào)節(jié)壓力為15000psi，均質(zhì)3-6次， 直到脂肪乳粒徑為100-400nm范圍內(nèi)；
6、無菌過濾灌裝在無菌環(huán)境條件下操作，將乳液經(jīng)0.22 μ m孔徑的微孔濾膜過濾后， 灌入250ml非PVC軟袋中，充氮，密封，即得最終DPA乙二酯脂肪乳靜脈注射液產(chǎn)品。
權(quán)利要求
DPA酯脂肪乳靜脈注射液，其特征是該配方為每1000mlDPA酯脂肪乳靜脈注射液含有精制DPA(二十二碳五烯酸)酯5 50%，乳化劑1.0 15.0%，等滲調(diào)節(jié)劑1.0 5.0%、抗氧劑0.01 0.5%、穩(wěn)定劑0.1 10%、pH調(diào)節(jié)劑調(diào)脂肪乳液pH至6.5 8.5，其余為無菌純水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的DPA酯脂肪乳靜脈注射液，其特征在于所述的DPA來源于(a)海洋哺乳動物的油脂中，如如海狗、海豹、海獅、海象等的脂肪經(jīng)過冷、熱壓榨提 取、或傳統(tǒng)溶劑萃取、或超臨界C02萃取后的油酯；也可來源于深海植物生物培養(yǎng)后，提取 分離而得油酯；(b)DPA純化分離方法可采取低溫分級法、尿素包合法、溶劑法、成鹽法、分子蒸餾法、 超臨界氣體萃取法、脂酶法及高效液相色譜法等方法，分離純化得DPA，其DPA含量>90%以 上；(c)所得高純度的DPA再經(jīng)與甲醇，乙醇，乙二醇，丙二醇，甘油(丙三醇)進(jìn)行酯化，得 DPA甲酯，DPA乙酯、DPA乙二酯，DPA丙二酯、DPA甘油三酯；(d)DPA酯脂肪乳靜脈注射液所用DPA酯，可用DPA甲酯，DPA乙酯、DPA乙二酯，DPA丙 二酯、DPA甘油三酯的一種或是幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的DPA酯脂肪乳靜脈注射液，其特征在于所述的乳化劑是精制 卵磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯甲基蓖麻油醚中的 一種或是幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的DPA酯脂肪乳靜脈注射液，其特征在于所述的等滲調(diào)節(jié)劑是 甘油、山梨醇、甘露醇和葡萄糖中的一種或是幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的DPA酯脂肪乳靜脈注射液，其特征在于所述的抗氧劑是維生 素E、維生素C、亞硫酸氫鈉、依地酸二鈉中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的DPA酯脂肪乳靜脈注射液，其特征在于所述的穩(wěn)定劑是羥丙 基-β -環(huán)狀糊精、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、低聚代羥丙基纖維素中 的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的DPA酯脂肪乳靜脈注射液，其特征在于所述的ρΗ調(diào)節(jié)劑是鹽 酸、氫氧化鈉、磷酸、磷酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鹽、醋酸、醋酸鹽中的一種或幾種混合液體，調(diào) 節(jié)DPA酯脂肪乳靜脈注射液ρΗ范圍在6. 5-8. 5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的DPA酯脂肪乳靜脈注射液，其特征在于所述的制備工藝是(a)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將精制DPA酯加熱至70-90°C，攪拌加入乳化劑直至溶解形成油相液；(b)將甘油、抗氧劑、穩(wěn)定劑、加入到無菌無熱原的無菌純水中，攪拌溶解形成水相液；(c)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將油相液緩加入強(qiáng)烈攪拌的水相液中，強(qiáng)烈攪拌形成初乳液；(d)用少量的ρΗ調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)初乳液的ρΗ至6.5-8. 5 ；(e)用高壓均質(zhì)機(jī)在500-25000psi的壓力下，將初乳反復(fù)均質(zhì)乳化，所制得的脂肪乳 液的粒度小于2微米，其平均粒徑范圍是20-500納米；(f)將均質(zhì)后的脂肪乳液經(jīng)過0.22-0. 8微米微孔膜過濾器過濾除菌，在無菌GMP潔凈 環(huán)境中，定量灌入輸液包裝容器(玻瓶、塑瓶、PVC袋、非PVC袋)中，充氮?dú)夂竺芊猓?g)將包裝密封的脂肪乳液制品置于輸液滅菌器內(nèi)，110-121°C高壓濕熱滅菌15-30分鐘、FO值10-16分鐘即得最終DPA酯脂肪乳靜脈注射液產(chǎn)品。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的DPA酯脂肪乳靜脈注射液，其特征在于應(yīng)用于醫(yī)療領(lǐng)域，是 用于防止血管硬化和心臟血管栓塞、降低高血壓及膽固醇等作用，用于抗凝血、抑制血栓形 成、降血脂、防動脈硬化、抗炎作用、健腦、保護(hù)視力、抗癌、II型糖尿病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎， 牛皮癬，哮喘病，潰瘍性腸炎等疾病的預(yù)防和治療。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的DPA酯脂肪乳靜脈注射液，其特征在于制成DPA酯脂肪乳靜 脈注射液，供腸外經(jīng)靜脈注射給藥；或供腸內(nèi)經(jīng)管飼或口服給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種DPA酯脂肪乳靜脈注射液及其制造方法，由DPA(二十二碳五烯酸)酯、卵磷脂、甘油、無菌純水，抗氧劑、穩(wěn)定劑及pH調(diào)節(jié)劑等原料，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將其混合，強(qiáng)烈攪拌，高速剪切成初乳液，然后高壓均質(zhì)機(jī)乳化，微孔膜濾器過濾，灌裝、密封、滅菌即得DPA酯脂肪乳靜脈注射液。所用DPA酯為DPA甲酯，DPA乙酯，DPA乙二酯，DPA丙二酯，DPA甘油三酯，其DPA的含量>90%以上。該DPA酯脂肪乳靜脈注射液用于醫(yī)療和健康領(lǐng)域，可供腸外靜脈注射給藥，或供腸內(nèi)管飼或口服給藥，作為營養(yǎng)性和治療性用藥。
文檔編號A61P9/10GK101978951SQ20101054515
公開日2011年2月23日 申請日期2010年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月16日
發(fā)明者王京南, 王孝榮 申請人:王京南