本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種石墨烯負(fù)載fecl3催化劑的制備方法及其在制備抗癌藥物中間體的用途。

背景技術(shù)：

甲磺酸奧希替尼(osimertinibmesylate)化學(xué)名為n-[2-[(2-二甲胺基乙基)甲胺基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]-苯基]丙-2-烯酰胺甲磺酸鹽，結(jié)構(gòu)式為（i）式所示：

（i）

甲磺酸奧希替尼是英國astrazeneca公司開發(fā)的一種第三代不可逆表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(egfr-tki)，2015年11月經(jīng)fda批準(zhǔn)上市，商品名tagrisso，用于治療表皮生長因子受體(egfr)t790m突變或?qū)ζ渌鹐gfr抑制劑耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌。

3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚為制備甲磺酸奧希替尼的關(guān)鍵中間體，由1-甲基-1h-吲哚和2,4-二氯嘧啶在fecl3的催化作用下生成（us8946235b2），反應(yīng)式如下：

3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚在制備過程中需要大量的fecl3，而且生成大量的雜質(zhì)，產(chǎn)物的選擇性低；并且后期fecl3無法分離，后處理過程中含鐵廢水量大，帶來了巨大的環(huán)境壓力；

潘聽聽等人（中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2017,48（4）：483-487）對1-甲基-1h-吲哚和fecl3的加料方式進(jìn)行了改進(jìn)，提高了產(chǎn)物的產(chǎn)品的收率；但是反應(yīng)仍需要大量的fecl3（與2,4-二氯嘧啶等摩爾量），并且純化過程中采用甲醇和水析晶，導(dǎo)致了大量的含鐵廢水。

所以開發(fā)一種催化的方法制備3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚的方法具有重要的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種石墨烯負(fù)載fecl3催化劑的制備方法及其在制備抗癌藥物中間體3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚的用途，本發(fā)明以石墨烯對fecl3進(jìn)行負(fù)載，采用制備的石墨烯負(fù)載fecl3催化劑催化制備3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)上述目的的，一種石墨烯負(fù)載fecl3催化劑的制備方法，包括以下步驟：

1）粉末狀氧化石墨烯和fecl3溶于乙醇，攪拌30min得a溶液；

2）向a溶液中加入硝酸銨和磷酸二氫銨攪拌30min；

3）升溫至回流反應(yīng)30min，然后蒸出乙醇得固體物；

4）將固體物置于煅燒爐中，以一定的升溫速率升溫至設(shè)定溫度進(jìn)行煅燒2-3小時(shí)，然后降溫至室溫，采用乙醇、純化水洗滌；

5）洗滌結(jié)束后于90℃下干燥，然后粉碎至粒徑為10微米以下得石墨烯負(fù)載fecl3催化劑。

優(yōu)選的，氧化石墨烯與fecl3的重量比為100:2-3；氧化石墨烯與硝酸銨的重量比為100:0.5-1.2；氧化石墨烯與磷酸二氫銨的重量比為100:0.4-0.8；

優(yōu)選的，步驟4）所述煅燒的煅燒溫度為420-460℃，升溫速率為3℃/min；

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種石墨烯負(fù)載fecl3催化劑的用途，用于1-甲基-1h-吲哚和2,4-二氯嘧啶反應(yīng)生成3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚，具體步驟為：

1）將2,4-二氯嘧啶、石墨烯負(fù)載fecl3催化劑置于乙醇和丁酮的混合溶液中30-40℃攪拌20min；

2）將反應(yīng)體系溫度降溫至10-20℃，然后滴加1-甲基-1h-吲哚的乙醇溶液，控制滴加過程中反應(yīng)體系溫度不超過20℃；

3）1-甲基-1h-吲哚滴加完畢后，以5℃/h的升溫速度升溫至30℃，30℃保溫反應(yīng)3h；然后以5℃/h的升溫速度升溫至40℃，40℃保溫反應(yīng)2h；最后以5℃/h的升溫速度升溫至50℃，50℃保溫反應(yīng)1h；

4）保溫反應(yīng)結(jié)束，降溫至室溫，采用0.5微米的微孔濾膜過濾去除石墨烯負(fù)載fecl3催化劑，濾液在40℃下減壓濃縮至干，然后向體系中加入正庚烷打漿，打漿結(jié)束后過濾、干燥得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚。

優(yōu)選的，所述反應(yīng)中物料的重量比為，2,4-二氯嘧啶：1-甲基-1h-吲哚：石墨烯負(fù)載fecl3催化劑=100:85-95:10-30；更有選為100:90:20；

優(yōu)選的，所述乙醇和丁酮的混合溶液中，按體積比算乙醇：丁酮=4:1-1.5；本發(fā)明采用乙醇和丁酮的混合液當(dāng)做溶劑，在保證了原料轉(zhuǎn)化率的同時(shí)，提高了產(chǎn)品的選擇性，當(dāng)單獨(dú)使用乙醇做溶劑時(shí)原料可以基本轉(zhuǎn)化完全，但是tlc檢測反應(yīng)液，除了有產(chǎn)物3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚生成外，還含有大量雜質(zhì)；當(dāng)溶劑中添加部分丁酮后，產(chǎn)物的選擇性提高，tlc顯示基本僅包含一個(gè)主要點(diǎn)，即產(chǎn)物3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚。

優(yōu)選的，所述正庚烷的打漿溫度為35-40℃，采取高溫打漿去除反應(yīng)中剩余的部分原料和生成的副產(chǎn)物；30℃下進(jìn)行打漿則雜質(zhì)去除率不高，純度最高僅為98%；打漿溫度高于45℃時(shí)，雖然純度可達(dá)98%以上，但產(chǎn)品損失量大，導(dǎo)致收率降低。

本發(fā)明提供了一種石墨烯負(fù)載fecl3催化劑的制備方法及其在制備抗癌藥物中間體3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚的用途，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

1）本發(fā)明提供了一種石墨烯的制備方法，避免了單純使用fecl3作為催化劑，而且對石墨烯進(jìn)行了改性（采用硝酸銨和磷酸二氫銨，使氧化石墨烯上含有了n、p兩種元素），極大提高了催化效率，使原料的轉(zhuǎn)化率大大提高；

2）本發(fā)明制備的石墨烯負(fù)載fecl3催化劑改變了傳統(tǒng)的催化方法，使fecl3催化劑僅通過簡單的過濾即可從反應(yīng)中除去，而且可以回收套用；

3）本發(fā)明催化石墨烯負(fù)載fecl3催化劑可高效催化生成3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚，收率達(dá)到90%以上。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚明了，下面結(jié)合具體實(shí)施方式，對本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)該理解，這些描述只是示例性的，而并非要限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

制備催化劑：

100g粉末狀氧化石墨烯和2gfecl3溶于200ml乙醇，攪拌30min；向溶液中加入0.8g硝酸銨和0.6g磷酸二氫銨攪拌30min；升溫至回流反應(yīng)30min，然后蒸出乙醇得固體物；

將固體物置于煅燒爐中，以3℃/min的升溫速率升溫至420-460℃進(jìn)行煅燒2-3小時(shí)，然后降溫至室溫，采用乙醇、純化水洗滌；

洗滌結(jié)束后于90℃下干燥，然后粉碎至粒徑為10微米以下得石墨烯負(fù)載fecl3催化劑。

實(shí)施例2

催化制備3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚

1）將100g2,4-二氯嘧啶、20g實(shí)施例1制備的石墨烯負(fù)載fecl3催化劑置于乙醇和丁酮的混合溶液（500ml，乙醇與丁酮的體積比為4:1）中30-40℃攪拌20min；

2）將反應(yīng)體系溫度降溫至15℃，然后分批加入1-甲基-1h-吲哚，控制加入過程中反應(yīng)體系溫度不超過15℃；

3）1-甲基-1h-吲哚滴加完畢后，以5℃/h的升溫速度升溫至30℃，30℃保溫反應(yīng)3h；然后以5℃/h的升溫速度升溫至40℃，40℃保溫反應(yīng)2h；最后以5℃/h的升溫速度升溫至50℃，50℃保溫反應(yīng)1h；

4）保溫反應(yīng)結(jié)束，降溫至室溫，采用0.5微米的微孔濾膜過濾去除石墨烯負(fù)載fecl3催化劑，濾液在40℃下減壓濃縮至干，然后向體系中加入600ml正庚烷在35-40℃下打漿6-8h，打漿結(jié)束后過濾、干燥得3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(收率92%，hplc面積歸一化法純度99.3%)。

ei-ms(m/z):243[m]⁺;

1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ:8.48(d,j=4.5hz,1h),8.34(d,j=4.6hz,1h),7.98(s,1h),7.47(s,1h),7.34～7.36(m,3h),3.84(s,3h)。

參照實(shí)施例2中的操作方法，改變乙醇和丁酮比例（二者總量不變），以hplc監(jiān)測反應(yīng)體系(原料不再轉(zhuǎn)化時(shí)的反應(yīng)液)，評估乙醇和丁酮比例對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率（以2,4-二氯嘧啶計(jì)）和選擇性（即3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚）的影響，結(jié)果如表1所示：

表1乙醇和丁酮比例對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和選擇性的影響

以上試驗(yàn)結(jié)果表明，溶劑乙醇和丁酮比例對本發(fā)明催化劑具有重要的影響作用，隨時(shí)丁酮比例的增加，產(chǎn)品的選擇性大大提高，但是當(dāng)丁酮的比例大于150/400時(shí)，原料的轉(zhuǎn)化率反而下降，所以綜合乙醇和丁酮的混合溶液中，按體積比算乙醇：丁酮=4:1-1.5。

實(shí)施例3

將回收后的石墨烯負(fù)載fecl3催化劑乙醇淋洗后烘干，回收套用結(jié)果表明原料的轉(zhuǎn)化率為98.5%，產(chǎn)品的選擇性為95%，即催化劑活性基本無明顯變化，可支持回收套用。

對比例1

催化劑制備過程中改性劑硝酸銨和磷酸二氫銨對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率（以2,4-二氯嘧啶計(jì)）和選擇性（即3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚）的影響，即催化劑制備過程中不添加硝酸銨和/或磷酸二氫銨，催化反應(yīng)（催化劑制備方法參考實(shí)施例1，區(qū)別在于是否加入改性劑；催化反應(yīng)操作同實(shí)施例2）結(jié)果如下表2：

表2改性劑對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和選擇性的影響

以上結(jié)果表明，在不添加改性劑加硝酸銨和/或磷酸二氫銨時(shí)，原料的轉(zhuǎn)化率均不理想，同時(shí)添加硝酸銨和磷酸二氫銨，原料轉(zhuǎn)化率大大提高（見實(shí)施例2），取得了顯著的進(jìn)步和意料不到的技術(shù)效果。

盡管已經(jīng)詳細(xì)描述了本發(fā)明的實(shí)施方式，但是應(yīng)該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以對本發(fā)明的實(shí)施方式做出各種改變、替換和變更。