本發(fā)明涉及一種稠環(huán)化合物的合成方法，更特別地涉及一種醫(yī)藥中間體香豆素類衍生物的合成方法，屬于有機化學(xué)合成領(lǐng)域尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
在有機化學(xué)和醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域中，香豆素結(jié)構(gòu)是許多天然產(chǎn)物和藥物化合物的基本結(jié)構(gòu)片段，其賦予這些化合物廣泛的生物活性。此外，香豆素類衍生物也可用于制備有機發(fā)光材料或分子器件之中。
正是由于香斗素類化合物如此重要的作用和應(yīng)用潛力，因此，研發(fā)香豆素類化合物的新型合成方法是十分有意義的事情。
傳統(tǒng)的香豆素類合成方法為pechmann反應(yīng)，也可采用強酸或強堿催化的縮合反應(yīng)方法。此外，近年來有關(guān)金屬催化的合成方法也多有報道，作為例舉如下所示：
jiachengguo等(“newmethodforpreparationofcoumarinsandquinolinonesviapd-catalyzedintramolecularhydroarylationofc-ctriplebonds”,j.org,chem.,2000,65,7516-7522)報道了一種鈀催化的分子內(nèi)反應(yīng)制備香豆素的方法其反應(yīng)式如下：
barrym.trost等(“atomeconomy.palladium-catalyzedformationofcoumarinsbyadditionofphenolsandalkynoatesviaanetc-hinsertion”,j.am.chem.soc.,2003,125,4518-4526)報道了一種由酚類化合物與炔基酯類化合物的鈀催化合成反應(yīng)，其反應(yīng)式如下：
kotasasano等(“palladium(ii)–catalyzeddirectcarboxylationofalkenylc-hbondswithco2”,j.am.chem.soc.,2013,135,10954-10957)報道了一種二氧化碳參與的鈀催化的合成反應(yīng)，其反應(yīng)式如下：
為了拓展新的反應(yīng)類型，本發(fā)明人在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，通過大量科研實驗研究而旨在提供一種環(huán)化反應(yīng)制備香豆素類衍生物的方法，其采用多元復(fù)合反應(yīng)體系大大推動了催化反應(yīng)的順利實施，并取得了顯著的技術(shù)效果，表現(xiàn)出極其廣泛的應(yīng)用前景。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了尋求香豆素類衍生物的新型合成方法，本發(fā)明人進行了深入的研究和探索，在付出了足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種下式(iii)所示香豆素類衍生物的合成方法，所述方法包括：在氮氣氛圍下，向有機溶劑中加入下式(i)化合物、下式(ii)化合物、催化劑、促進劑和助劑，然后于70-90℃下攪拌反應(yīng)5-8小時，然后經(jīng)后處理，得到所述式(iii)化合物，
其中，r1、r2各自獨立地選自h、c1-c6烷基或鹵素；
r3、r4各自獨立地選自c1-c6烷基、未取代或帶有取代基的苯基，所述取代基為c1-c6烷氧基或鹵素。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述c1-c6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述c1-c6烷氧基是指上述定義的“c1-c6烷基”與o原子相連后的基團。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素的含義是指鹵族元素，非限定地例如可為f、cl、br或i。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為釕化合物與bu2snih(二丁基碘錫氫化物)的混合物，其中釕化合物與bu2snih的摩爾比為1:3。
其中，所述釕化合物為二茂釕、三苯基膦氯化釕、四羰基二氯化二釕或羥基氯化釕中的任意一種，最優(yōu)選為三苯基膦氯化釕。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述促進劑為有機銅化合物，其選自乙酸銅
(cu(oac)2)、三氟甲磺酸銅(cu(otf)2)、乙酰丙酮銅(cu(acac)2)或三氟乙酸銅(cu(tfa)2)中的任何一種，最優(yōu)選為乙酰丙酮銅(cu(acac)2)。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為1-乙基-3-甲基咪唑乙酸鹽或1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸鹽中的任意一種，最優(yōu)選為1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸鹽。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機溶劑為1,4-二氧六環(huán)與dmso(二甲基亞砜)的混合物；其中，1,4-二氧六環(huán)與dmso的體積比為1:2-3，例如可為1:2、1:2.5或1:3。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機溶劑的用量并沒有特別的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇合適的用量，例如使得反應(yīng)平穩(wěn)進行，或者后處理易于進行的量，這屬于本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)手段，在此不再一一贅述。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與式(ii)化合物的摩爾比為1:1.4-2，非限定性地例如可1:1.4、1:1.6、1:1.8或1:2。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與催化劑的摩爾比為1:0.08-0.14，即所述式(i)化合物的摩爾用量與組成所述催化劑的釕化合物和bu2snih的總摩爾用量的比為1:0.08-0.14，例如可為1:0.08、1:0.1、1:0.12或1:0.14。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與促進劑的摩爾比為1:0.2-0.3，例如可為1:0.2、1:0.25或1:0.3。
在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式(i)化合物與助劑的摩爾比為1:0.1-0.15，例如可為1:0.1、1:0.12、1:0.14或1:0.15。
在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束的后處理具體如下：反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，再加入去離子水充分振蕩，再加入氯仿充分萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，將所得殘留物過硅膠快速柱色譜，以體積比為1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合溶劑作為洗脫液，從而得到所述式(iii)化合物。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種香豆素類衍生物的合成方法，該方法通過催化劑、促進劑、助劑和有機溶劑的綜合選擇與協(xié)同，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在有機合成領(lǐng)域尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用價值和生產(chǎn)潛力。
具體實施方式
下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細(xì)說明，但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護范圍局限于此。
實施例1
室溫下，在氮氣氛圍下，向適量有機溶劑(為體積比1:2的1,4-二氧六環(huán)與dmso的混合物)中，加入100mmol上式(i)化合物、140mmol上式(ii)化合物、8mmol催化劑(為2mmol三苯基膦氯化釕和6mmol的bu2snih的混合物)、20mmol促進劑cu(acac)2和10mmol助劑1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸鹽；然后升溫至70℃并在該溫度下攪拌反應(yīng)8小時；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，再加入去離子水充分振蕩，再加入氯仿充分萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，將所得殘留物過硅膠快速柱色譜，以體積比為1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合溶劑作為洗脫液，從而得到上式(iii)化合物，產(chǎn)率為97.6％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ2.29(s,3h),6.99(s,1h),7.08-7.16(m,4h),7.18-7.22(m,3h),7.28-7.37(m,5h)。
實施例2
室溫下，在氮氣氛圍下，向適量有機溶劑(為體積比1:2.5的1,4-二氧六環(huán)與dmso的混合物)中，加入100mmol上式(i)化合物、170mmol上式(ii)化合物、11mmol催化劑(為2.75mmol三苯基膦氯化釕和8.25mmol的bu2snih的混合物)、25mmol促進劑cu(acac)2和12mmol助劑1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸鹽；然后升溫至80℃并在該溫度下攪拌反應(yīng)6小時；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，再加入去離子水充分振蕩，再加入氯仿充分萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，將所得殘留物過硅膠快速柱色譜，以體積比為1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合溶劑作為洗脫液，從而得到上式(iii)化合物，產(chǎn)率為97.3％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ6.88-6.96(m,2h),7.02-7.13(m,6h),7.18-7.24(m,2h),7.45(d,j＝8.4hz,1h),7.56-7.59(m,1h)。
實施例3
室溫下，在氮氣氛圍下，向適量有機溶劑(為體積比1:3的1,4-二氧六環(huán)與dmso的混合物)中，加入100mmol上式(i)化合物、200mmol上式(ii)化合物、14mmol催化劑(為3.5mmol三苯基膦氯化釕和10.5mmol的bu2snih的混合物)、30mmol促進劑cu(acac)2和15mmol助劑1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸鹽；然后升溫至90℃并在該溫度下攪拌反應(yīng)5小時；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，再加入去離子水充分振蕩，再加入氯仿充分萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，將所得殘留物過硅膠快速柱色譜，以體積比為1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合溶劑作為洗脫液，從而得到上式(iii)化合物，產(chǎn)率為97.2％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ3.77(s,3h),3.82(s,3h),6.73-6.76(m,2h),6.83-6.89(m,2h),7.04-7.08(m,4h),7.17-7.23(m,1h),7.27-7.31(m,1h),7.39-7.45(m,1h),7.48-7.53(m,1h)。
實施例4
室溫下，在氮氣氛圍下，向適量有機溶劑(為體積比1:2.5的1,4-二氧六環(huán)與dmso的混合物)中，加入100mmol上式(i)化合物、160mmol上式(ii)化合物、10mmol催化劑(為2.5mmol三苯基膦氯化釕和7.5mmol的bu2snih的混合物)、25mmol促進劑cu(acac)2和12mmol助劑1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸鹽；然后升溫至75℃并在該溫度下攪拌反應(yīng)6小時；
反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物趁熱過濾，濾液自然冷卻至室溫，再加入去離子水充分振蕩，再加入氯仿充分萃取2-3次，合并有機相，減壓濃縮，將所得殘留物過硅膠快速柱色譜，以體積比為1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合溶劑作為洗脫液，從而得到上式(iii)化合物(“n-bu”為正丁基)，產(chǎn)率為97.4％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ0.98(t,j＝7.2hz,3h),1.02(t,j＝7.2hz,3h),1.44-1.62(m,8h),2.65(t,j＝8.0hz,2h),2.83(t,j＝8.0hz,2h),7.25-7.33(m,2h),7.44-7.48(m,1h),7.59(dd,j1＝8.0hz,j2＝1.2hz,1h)。
實施例5-24
實施例5-8：除將催化劑中的三苯基膦氯化釕替換為二茂釕外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行了實施例1-4，得到實施例5-8。
實施例9-12：除將催化劑中的三苯基膦氯化釕替換為四羰基二氯化二釕外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行了實施例1-4，得到實施例9-12。
實施例13-16：除將催化劑中的三苯基膦氯化釕替換為羥基氯化釕外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行了實施例1-4，得到實施例13-16。
實施例17-20：除將催化劑替換為用量為原來兩種組分總用量之和的單一組分三苯基膦氯化釕外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行了實施例1-4，得到實施例17-20。
實施例21-24：除將催化劑替換為用量為原來兩種組分總用量之和的單一組分bu2snih外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行了實施例1-4，得到實施例得到實施例21-24。
結(jié)果見下表1。
表1
“--”表示不存在。
由此可見，在釕化合物中，三苯基膦氯化釕具有最好的效果。也可以看出，只有同時使用三苯基膦氯化釕和bu2snih的復(fù)合催化劑時，才能取得本發(fā)明的優(yōu)異技術(shù)效果；而當(dāng)單獨使用三苯基膦氯化釕或bu2snih時，都將導(dǎo)致產(chǎn)率有顯著的降低，尤其是單獨使用bu2snih時，產(chǎn)率急劇降低。由此證明了三苯基膦氯化釕和bu2snih之間能夠發(fā)揮獨特的協(xié)同催化效果。
實施例25-40
實施例25-28：除將促進劑替換為cu(oac)2外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行了實施例1-4，得到實施例25-28。
實施例29-32：除將促進劑替換為cu(otf)2外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行了實施例1-4，得到實施例29-32。
實施例33-36：除將促進劑替換為cu(tfa)2外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行了實施例1-4，得到實施例33-36。
實施例37-40：除省略掉促進劑外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行了實施例1-4，得到實施例37-40。
結(jié)果見下表2。
表2
“--”表示不存在。
由此可見，乙酰丙酮銅(cu(acac)2)具有最好的促進效果，其它銅化合物均導(dǎo)致產(chǎn)物有一定程度的降低，而當(dāng)不使用助劑時，產(chǎn)率降低更為明顯，這證明了乙酰丙酮銅(cu(acac)2)具有意想不到的促進協(xié)同作用。
實施例41-48
實施例41-44：除將助劑替換為1-乙基-3-甲基咪唑乙酸鹽外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行了實施例1-4，得到實施例41-44。
實施例45-48：除省略掉助劑外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行了實施例1-4，得到實施例45-48。
結(jié)果見下表3。
表3
“--”表示不存在。
由此可見，助劑的存在能夠顯著提高產(chǎn)物產(chǎn)率，而1-乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸鹽具有最好的輔助效果。
實施例49-56
實施例49-52：除將有機溶劑替換為單一組分1,4-二氧六環(huán)外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行了實施例1-4，得到實施例49-52。
實施例53-56：除將有機溶劑替換為單一組分dmso外，其它操作均不變，從而重復(fù)進行了實施例1-4，得到實施例53-56。
結(jié)果見下表4。
表4
由此可見，當(dāng)使用單一溶劑時，產(chǎn)率有一定程度的降低，這證明只有使用1,4-二氧六環(huán)與dmso的雙組分有機溶劑，才能取得本發(fā)明的優(yōu)異效果。
綜上所述，本發(fā)明提供了一種香豆素類衍生物的合成方法，該方法通過催化劑、促進劑、助劑和有機溶劑的綜合選擇與協(xié)同，從而可以高產(chǎn)率得到目的產(chǎn)物，在有機合成領(lǐng)域尤其是醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域具有廣泛的工業(yè)應(yīng)用價值和生產(chǎn)潛力。
應(yīng)當(dāng)理解，這些實施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護范圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的保護范圍之內(nèi)。