本發(fā)明涉及一種n-雜-2-羥基咔唑類化合物的制備方法。

背景技術：

n-雜芳基-2-羥基咔唑類化合物是合成四齒環(huán)金屬鉑和鈀配合物磷光材料分子極為重要的中間體，被廣泛用于此類分子的合成之中。四齒環(huán)金屬鉑和鈀配合物由于其中心重金屬離子和有機配體之間的強自旋偶合作用，使其處于激發(fā)單線態(tài)或電子可以有效地進行系間躥越而回到激發(fā)三線態(tài)，同時可以使處于激發(fā)三線態(tài)的分子可以進行高效地輻射轉變釋放能量回到基態(tài)，從而室溫下即可高效地發(fā)出磷光，并且磷光量子效率可以高達100％,從而使這類金屬有機配合物可以作為有機電致磷光發(fā)光材料而在顯示和照明領域有著廣泛的應用前景。其中n-(2-吡啶基)咔唑結構單元廣泛存在于這種四齒環(huán)金屬鉑和鈀配合物之中，且對此類分子的光物理性質、化學穩(wěn)定性和熱力學穩(wěn)定性有著重要的影響(angew.chem.int.ed.2013,52,6753；org.electronics,2014,15,1862；adv.mater.2014,26,7116；acsappl.mater.&interfaces,2015,7,16240；adv.opticalmater.2015,3,390；adv.mater.2015,27,2533；us20130168656；wo2014031977；us20160359125)。最近，美國亞利桑那州立大學的jianli教授小組報道了穩(wěn)定而高效的全六元環(huán)螯合的四齒環(huán)金屬鉑配合物磷光器件，為藍色磷光器件的進一步發(fā)展提供了新的方向(chem.mater.2016,28,3276)，而n-雜芳基-2-羥基咔唑類化合物正是合成此類分子不可或缺的重要中間體(式ⅰ)。

目前文獻中已報道的n-雜芳基-2-羥基咔唑類化合物合成方法主要有以下兩種，其一是美國universaldisplaycorporation(udc)報道的以鄰硝基碘苯和對甲氧基苯硼酸為原料，通過零價鈀催化的suzuki偶聯(lián)反應生成2'-硝基-4-甲氧基聯(lián)苯1；然后以三乙氧基磷為還原劑和溶劑進行關環(huán)反應生成2-甲氧基咔唑2；接著再與2-碘吡啶通過零價鈀催化的c-n鍵的偶聯(lián)反應得到n-(2-吡啶基)-2-甲氧基咔唑3；最后在200℃下脫掉甲基生成目標產物n-(2-吡啶基)-2-羥基咔唑4(路線1)(us20130168656)。此合成路線有如下不足之處：其一，需四步反應，總收率低，只有22％；其二，其中有兩步需要用到價格高昂的零價鈀催化劑；其三，有兩步反應溫度很高，分別為165℃和200℃；其四，引入吡啶基團時需要用到價格昂貴的2-碘吡啶。

第二種方法是美國亞利桑那州立大學jianli教授和guijieli于2014年報道的以2-羥基咔唑為原料，用芐基保護羥基后得到中間體5，然后通過零價鈀催化的suzuki偶聯(lián)和4-叔丁基-溴吡啶反應生成n-[2-(4-叔丁基吡啶基)]-2-芐氧基咔唑6，最后用當量的三氟化硼脫掉芐基得到目標產物n-[2-(4-叔丁基吡啶基)]-2-羥基咔唑7(路線2)(adv.mater.2014,26,7116)。2016年jianli教授和guijieli用相似的方法報道了n-(2-吡啶基)-2-羥基咔唑4的合成(路線3)(us20160359125)。這兩種方法雖然比路線1高效，但是亦有不足之處，其一，所用原料2-羥基咔唑價格昂貴，不利于反應的大量制備；其二，其中亦需要用到價格高昂的零價鈀催化劑和配體johnphos；其三，需要用芐基做保護基團，總體來說原子經濟性較差。

因此，如何發(fā)展一種便宜、高效制備n-雜芳基-2-羥基咔唑類化合物的方法，對于磷光材料的開發(fā)，尤其是全六元環(huán)螯合的四齒環(huán)金屬鉑配合物磷光材料的發(fā)展將起到極大的促進作用。

芳基溴化物比較便宜易得，如果可以實現(xiàn)將芳基溴化物直接進行官能團轉換變?yōu)榱u基，將為羥基芳烴類化合物的合成提供一種簡便而高效的方法。buchwald、beller等小組實現(xiàn)了在大位阻的膦配體的輔助下金屬鈀化合物催化芳基鹵化物制備羥基芳烴類化合物。但是由于膦配體和金屬鈀化合物的價格昂貴，使其應用，尤其是對于需要大量制備的反應受到很大限制(j.am.chem.soc.2006,128,10694；angew.chem.,int.ed.2009,48,918；angew.chem.,int.ed.2009,48,7595)。而目前發(fā)展的廉價金屬銅化合物催化的此類官能團的轉化反應基本上只限于底物結構簡單、位阻較小芳基碘化物和溴化物，且催化劑和配體的用量較大，反應溫度也比較高，尤其是無法實現(xiàn)n-雜芳基-2-溴咔唑類化合物到n-雜芳基-2-羥基咔唑類化合物的官能團轉化，極大的限制了此類反應在功能材料制備等領域的應用。

綜上所述，雖然金屬鈀和銅化合物催化的芳基鹵化物轉化為羥基芳烴類化合物的反應已得到發(fā)展，但是由n-雜芳基-2-溴咔唑類化合物直接轉化為n-雜芳基-2-羥基咔唑類化合物反應尚未見文獻報道，且n-雜芳基-2-羥基咔唑類化合物是合成四齒環(huán)金屬鉑和鈀配合物磷光材料的重要中間體，因此如何實現(xiàn)此類化合物的高效轉化將對磷光材料的合成發(fā)展起到重要的推動作用，可以極大地促進oled等相關領域的發(fā)展。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種n-雜芳基-2-羥基咔唑類化合物的制備方法。該方法可以廉價、簡潔、高效地合成n-雜芳基-2-羥基咔唑類化合物化合物，可以實現(xiàn)此類化合物克級甚至更大量的制備，極大地促進了此類反應在磷光材料合成方面的應用，可以極大地促進oled等相關領域的發(fā)展。

本發(fā)明采用的技術方案如下：

一種n-雜芳基-2-羥基咔唑類化合物的制備方法，其特征在于：所述的方法按如下步驟進行：在氮氣保護下,以n-雜芳基-2-溴咔唑類化合物為原料，cu鹽為催化劑，n1,n2-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺為配體，在堿性物質作用下，在溶劑中，于80-110℃下反應1-72小時，所述的n-雜芳基-2-溴咔唑類化合物如式(1)、式(2)、式(3)或式(4)所示所得反應液經后處理分別得到如式(ⅰ)、(ⅱ)、(ⅲ)或(ⅳ)所示的n-雜芳基-2-羥基咔唑類化合物；所述的n-雜芳基-2-溴咔唑類化合物與n1,n2-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺、堿性物質的物質的量之比為：1:0.01～0.1：1.0～5.0；所述配體n1,n2-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺與cu(i)或cu(ii)鹽催化劑物質的量之比為1～5:1；

所述式(1)中r¹、r²、r³分別與式(i)中的r¹、r²、r³相同，所述式(2)中r⁴、r⁵、r⁶分別與式(ⅱ)中r⁴、r⁵、r⁶相同，所述式(3)中分別與式(ⅲ)中r⁷、r⁸、r⁹相同，所述式(4)中r¹⁰、r¹¹、r¹²分別與式(ⅳ)中r¹⁰、r¹¹、r¹²相同，所述r¹-r¹²各自獨立為h或氘、c1－c12烷基或c1－c10烷氧基、c6－c20芳基、c10-c14雜芳基、烷基胺基，c1－c12芳基氨基，或雜芳環(huán)相鄰的兩個碳連接苯并環(huán)取代基。

進一步，所述的式(1)、式(2)、式(3)或式(4)所示的n-雜芳基-2-溴咔唑類化合物為2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑、2-溴-9-[2-(3-甲基-吡啶基)]咔唑、2-溴-9-[2-(4-甲基-吡啶基)]咔唑、2-溴-9-(2-(5-甲基-吡啶基))咔唑、2-溴-9-(2-喹啉基)咔唑、2-溴-9-(2-異喹啉基)咔唑、2-溴-9-(2-嘧啶基)咔唑、2-溴-9-(2-吡嗪基)咔唑、2-溴-9-(2-噻唑基)咔唑、和或3-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。

進一步，所述的催化劑cu鹽為氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅、醋酸銅或硫酸銅及其它們各自的水合物。

進一步，所述的堿性物質為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鋰、叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸銫、碳酸鉀或磷酸鉀。

進一步，所述的溶劑為n,n-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜/水的兩種任意比的混合物。

再進一步，所述溶劑的總加入量以n-雜芳基-2-溴咔唑類化合物的物質的量計為1～100ml/mmol。

再進一步，優(yōu)選所述的n-雜芳基-2-溴咔唑類化合物與n1,n2-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺、堿性物質的物質的量之比為：1:0.01～0.05：1.5～3.0。

再進一步，優(yōu)選所述的配體n1,n2-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺與cu(i)或cu(ii)鹽催化劑物質的量之比為1:1。

本發(fā)明所述反應的后處理方法為：反應結束后，待反應液冷卻，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，得到目標產物。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：

(1)合成目標產物n-雜芳基-2-羥基咔唑類化合物方便高效，與已報道的路線1-3相比，極大的縮短了反應步驟；

(2)所述原料n-雜芳基-2-溴咔唑類化合物易于制備，所需原料可以以便宜的2-溴咔唑和2-溴吡啶類化合物經過我們之前發(fā)展的cucl催化的c-n鍵的偶聯(lián)反應一步合成，且收率高，易于大規(guī)模制備(cn201610769719.0；j.org.chem.2017,82,1024；見下式)。其中2-溴咔唑(500克/3600元)價格遠遠低于路線2和路線3中的起始原料2-羥基咔唑(5克/465元)。

(3)所用催化劑便宜易得，不僅可以為碘化亞銅，甚至可以使用更為經濟的溴化亞銅、氯化亞銅或醋酸銅。

(4)反應溶劑無需進行處理、反應工藝及操作簡單、收率高達98％且適于大量制備和工業(yè)化，具有廣闊的應用前景。

(5)利用此反應可以方便高效地合成藍光磷光材料ptnon和ptnon，同時為此類磷光材料的制備提供了一種最為經濟高效的合成方法。

具體實施方式

下面通過具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于此。

實施例1：2-羥基-9-(2-吡啶基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(323.2mg,1.00mmol,1.0eq)，氯化亞銅(5.0mg,0.05mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(16.4mg,0.05mmol,0.05eq)，一水合氫氧化鋰(88.1mg,2.1mmol,2.1eq)。抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于100℃下回流12小時。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-3:1)，得白色固體206.9mg，收率79％。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ6.79(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),7.18(d,j＝2.0hz,1h),7.23-7.26(m,1h),7.32(td,j＝8.5,1.0hz,1h),7.47(ddd,j＝7.5,5.0,1.0hz,1h),7.69(d,j＝8.0hz,1h),7.74(d,j＝8.0hz,1h),7.99(d,j＝8.5hz,1h),8.06(d,j＝7.5hz,1h),8.11(td,j＝8.0,2.0hz,1h),8.72(ddd,j＝5.0,2.0,0.5hz,1h),9.61(s,1h).¹³cnmr(126mhz,dmso-d6):δ97.10,110.34,110.77,115.85,119.01,119.12,120.78,121.08,121.80,124.02,124.48,138.79,139.29,140.54,149.45,150.88,157.02.hrms(esi):calcdforc17h13n2o[m+h]⁺261.1022,found261.1028.

實施例2：2-羥基-9-(2-吡啶基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥三口燒瓶中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(9.70g,30.00mmol,1.0eq)，氯化亞銅(148.5mg,1.50mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(493.0mg,1.50mmol,0.05eq)，一水合氫氧化鋰(2.64g,63.0mmol,2.1eq)。抽換氮氣三次，然后加入dmso(37.5ml)和去離子水(9.5ml)。反應混合物于100℃下回流48小時，tlc薄層色譜監(jiān)測至2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑反應完畢。冷卻，加入100ml乙酸乙酯稀釋，硅藻土抽濾，用去離子水清洗有機相(50ml×3)，合并水相，用乙酸乙酯萃取水相(50ml×2)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。所得混合物用乙酸乙酯和石油醚各20ml重結晶于70℃回流24小時，抽濾，石油醚充分清洗得灰色固體5.61g。重結晶母液減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得白色固體425.5mg。固體共計6.04g,收率79％。產物經¹hnmr確認，與實施例1中數據一致。

實施例3：2-羥基-9-(2-吡啶基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥三口燒瓶中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(9.70g,30.00mmol,1.0eq)，氯化亞銅(148.5mg,1.50mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(493.0mg,1.50mmol,0.05eq)，叔丁醇鈉(6.05g,63.0mmol,2.1eq)抽換氮氣三次，然后加入dmso(37.5ml)和去離子水(9.5ml)。反應混合物于100℃下回流48小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷卻，加入100ml乙酸乙酯稀釋，硅藻土抽濾，用去離子水清洗有機相3次(50ml/每次)，合并水相，用乙酸乙酯萃取水相(50ml×2)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑。所得混合物用乙酸乙酯和石油醚各10ml重結晶，70℃回流24小時，抽濾，石油醚充分清洗得灰色固體5.77g。重結晶母液減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得白色固體1.50g。固體共計7.27g,收率93％。產物經¹hnmr確認，與實施例1中數據一致。

實施例4：2-羥基-9-(2-吡啶基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，溴化亞銅(3.6mg,0.03mmol,0.05eq)，n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，一水合氫氧化鋰(44.1mg,1.1mmol,2.1eq)抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于100℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得白色固體104.2mg，收率80％。產物經¹hnmr確認，與實施例1中數據一致。

實施例5：2-羥基-9-(2-吡啶基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，碘化亞銅(4.8mg,0.03mmol,0.05eq)，n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，一水合氫氧化鋰(44.1mg,1.1mmol,2.1eq)抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于100℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得白色固體105.1mg，收率80％。產物經¹hnmr確認，與實施例1中數據一致。

實施例6：2-羥基-9-(2-吡啶基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(1.62g,5.0mmol,1.0eq)，醋酸銅(49.9mg,0.25mmol,0.05eq)，n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(82.1mg,0.25mmol,0.05eq)，一水合氫氧化鋰(440.6mg,10.5mmol,2.1eq)抽換氮氣三次，然后加入dmso(4.0ml)和去離子水(1.0ml)。反應混合物于100℃下回流48小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入50.0ml乙酸乙酯和50.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(50ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得白色固體860.3mg，收率66％。產物經¹hnmr確認，與實施例1中數據一致。

實施例7：2-羥基-9-(2-吡啶基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，五水硫酸銅(6.2mg,0.03mmol,0.05eq)，n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，一水合氫氧化鋰(44.1mg,1.1mmol,2.1eq)抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于100℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得白色固體52.3mg，收率40％。產物經¹hnmr確認，與實施例1中數據一致。

實施例8：2-羥基-9-(2-吡啶基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，氯化亞銅(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，一水合氫氧化鋰(44.1mg,1.1mmol,2.1eq)抽換氮氣三次，然后加入dmf(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于100℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得白色固體56.1mg，收率43％。產物經¹hnmr確認，與實施例1中數據一致。

實施例9：2-羥基-9-(2-吡啶基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，氯化亞銅(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，氫氧化鈉(42.0mg,1.1mmol,2.1eq)抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于100℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取水相3次(每次25ml)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得棕色固體114.5mg，收率88％。產物經¹hnmr確認，與實施例1中數據一致。

實施例10：2-羥基-9-(2-吡啶基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，氯化亞銅(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，氫氧化鉀(58.9mg,1.1mmol,2.1eq)，抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于100℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得白色固體107.8mg，收率83％。產物經¹hnmr確認與實施例1中數據一致。

實施例11：2-羥基-9-(2-吡啶基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，氯化亞銅(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，磷酸鉀(222.9mg,1.1mmol,2.1eq)，抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于100℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得白色固體38.5mg，收率30％。產物經¹hnmr確認，與實施例1中數據一致。

實施例12：2-羥基-9-(2-吡啶基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，氯化亞銅(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，碳酸鉀(145.1mg,1.1mmol,2.1eq)，抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于100℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得白色固體32.7mg，收率25％。產物經¹hnmr確認，與實施例1中數據一致。

實施例13：2-羥基-9-(2-吡啶基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，氯化亞銅(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，碳酸銫(342.1mg,1.1mmol,2.1eq)，抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于100℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得白色固體84.4mg，收率65％。產物經¹hnmr確認，與實施例1中數據一致。

實施例14：2-羥基-9-(2-吡啶基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，氯化亞銅(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，叔丁醇鋰(84.1mg,1.1mmol,2.1eq)，抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于100℃下回流24.0小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得黃色固體114.6mg，收率88％。產物經¹hnmr確認與實施例1中數據一致。

實施例15：2-羥基-9-(2-吡啶基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，氯化亞銅(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，叔丁醇鈉(100.9mg,1.1mmol,2.1eq)，抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于100℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得黃色固體123.5mg，收率95％。產物經¹hnmr確認與實施例1中數據一致。

實施例16：2-羥基-9-(2-吡啶基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，氯化亞銅(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，叔丁醇鉀(117.8mg,1.1mmol,2.1eq)，抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于100℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得黃色固體119.3mg，收率92％。產物經¹hnmr確認與實施例1中數據一致。

實施例17：2-羥基-9-(2-吡啶基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，氯化亞銅(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，甲醇鈉(56.7mg,1.1mmol,2.1eq)，抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于100℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子h2o充分清洗，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得黃色固體101.2mg，收率78％。產物經¹hnmr確認與實施例1中數據一致。

實施例18：2-羥基-9-(2-吡啶基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，氯化亞銅(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，乙醇鈉(71.9mg,1.1mmol,2.1eq)，抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于100℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得黃色固體116.1mg，收率89％。產物經¹hnmr確認與實施例1中數據一致。

實施例19：2-羥基-9-(2-吡啶基)咔唑的制備z-8-83(叔丁醇鈉)

向帶有磁力轉子的干燥反應管中依次加入2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(161.6mg,0.5mmol,1.0eq)，氯化亞銅(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，叔丁醇鈉(100.9mg,1.1mmol,2.1eq)，抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于80℃下回流2小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-3:1)，得黃色固體75.7mg，收率58％。產物經¹hnmr確認與實施例1中數據一致。

實施例20：2-羥基-9-[2-(3-甲基-吡啶基)]咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中依次加入2-溴-9-[2-(3-甲基-吡啶基)]咔唑(337.2mg,1.00mmol,1.0eq)，氯化亞銅(5.0mg,0.05mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(16.4mg,0.05mmol,0.05eq)，一水合氫氧化鋰(88.1mg,2.1mmol,2.1eq)。然后抽換氮氣三次，再加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于100℃下回流24小時。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子h2o充分清洗，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-3:1)，得紅色固體245.2mg，收率89％。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ2.01(s,3h),6.39(d,j＝2.0hz,1h),6.75(dd,j＝8.5,2.5hz,1h),6.96(d,j＝8.0hz,1h),7.21(td,j＝7.5,1.0hz,1h),7.27(td,j＝7.0,1.0hz,1h),7.57(dd,j＝8.0,5.0hz,1h),8.00(d,j＝8.5hz,1h),8.04-8.07(m,2h),8.58(dd,j＝4.5,1.0hz,1h),9.51(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6):δ16.85,95.84,109.59,109.74,115.13,119.34,119.94,121.37,123.19,124.21,124.34,131.03,139.62,141.02,141.43,147.75,148.83,156.97.hrms(esi):calcdforc18h15n2o[m+h]⁺275.1179,found275.1191.

實施例21：2-羥基-9-[2-(3-甲基-吡啶基)]咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中冷卻，依次加入2-溴-9-(2-(3-甲基-吡啶基))咔唑(84.3mg,0.25mmol,1.0eq)，氯化亞銅(1.3mg,0.01mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(4.1mg,0.01mmol,0.05eq)，氫氧化鈉(21.0mg,0.53mmol,2.1eq)抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于110℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-(3-甲基-吡啶基))咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得棕色固體65.2mg，收率91％。產物經¹hnmr確認與實施例20中數據一致。

實施例22：2-羥基-9-[2-(3-甲基-吡啶基)]咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中冷卻，依次加入2-溴-9-(2-(3-甲基-吡啶基))咔唑(212.9mg,0.63mmol,1.0eq)，氯化亞銅(3.1mg,0.03mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(10.3mg,0.03mmol,0.05eq)，叔丁醇鈉(127.1mg,1.32mmol,2.1eq)抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于110℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-(3-甲基-吡啶基))咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝10:1-3:1)，得棕色固體168.9mg，收率98％。產物經¹hnmr確認與實施例20中數據一致。

實施例23：2-羥基-9-(2-(4-甲基-吡啶基))咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中，依次加入2-溴-9-[2-(4-甲基-吡啶基)]咔唑(337.2mg,1.00mmol,1.0eq)，氯化亞銅(5.0mg,0.05mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(16.4mg,0.05mmol,0.05eq)，一水合氫氧化鋰(88.1mg,2.1mmol,2.1eq)。然后抽換氮氣三次，再依次加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于100℃下回流24小時。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子h2o充分清洗，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得白色固體258.4mg，收率94％。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ2.48(s,3h),6.78(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),7.16(d,j＝2.0hz,1h),7.23-7.26(m,1h),7.30-7.33(m,2h),7.57(s,1h),7.68(d,j＝8.5hz,1h),7.99(d,j＝8.0hz,1h),8.05(d,j＝7.5hz,1h),8.57(d,j＝5.0hz,1h),9.59(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6):δ20.66,97.18,110.26,110.88,115.82,119.14,119.50,120.70,121.10,122.88,123.97,124.48,138.87,140.63,149.05,150.44,150.96,156.98.hrms(esi):calcdforc18h15n2o[m+h]⁺275.1179,found275.1190.

實施例24：2-羥基-9-(2-(4-甲基-吡啶基))咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中，依次加入2-溴-9-(2-(4-甲基-吡啶基))咔唑(84.3mg,0.25mmol,1.0eq)，氯化亞銅(1.3mg,0.01mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(4.1mg,0.01mmol,0.05eq)，氫氧化鈉(21.0mg,0.53mmol,2.1eq)抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于110℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-(4-甲基-吡啶基))咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得棕色固體53.8mg，收率78％。產物經¹hnmr確認與實施例23中數據一致。

實施例25：2-羥基-9-(2-(4-甲基-吡啶基))咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中，依次加入2-溴-9-(2-(4-甲基-吡啶基))咔唑(210.0mg,0.62mmol,1.0eq)，氯化亞銅(3.1mg,0.03mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(10.2mg,0.03mmol,0.05eq)，叔丁醇鈉(124.9mg,1.30mmol,2.1eq)抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于110℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-(4-甲基-吡啶基))咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得棕色固體150.1mg，收率88％。產物經¹hnmr確認與實施例23中數據一致。

實施例26：2-羥基-9-(2-(5-甲基-吡啶基))咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中，依次加入2-溴-9-(2-(5-甲基-吡啶基))咔唑(337.2mg,1.00mmol,1.0eq)，氯化亞銅(5.0mg,0.05mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(16.4mg,0.05mmol,0.05eq)，一水合氫氧化鋰(88.1mg,2.1mmol,2.1eq)。然后抽換氮氣三次，再加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于100℃下回流24小時。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子h2o充分清洗，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得白色固體226.6mg，收率83％。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ2.43(s,3h),6.77(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),7.10(d,j＝2.0hz,1h),7.22-7.25(m,1h),7.29-7.32(m,1h),7.62-7.64(m,2h),7.93(ddd,j＝8.5,2.5,0.5hz,1h),7.98(d,j＝8.5hz,1h),8.04-8.06(m,1h),8.55(dd,j＝2.0,1.0hz,1h),9.59(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6):δ17.53,96.97,110.20,110.66,115.75,118.63,119.15,120.61,121.12,123.89,124.46,131.30,138.97,139.63,140.73,148.57,149.45,157.01.hrms(esi):calcdforc18h15n2o[m+h]⁺275.1179,found275.1180.

實施例27：2-羥基-9-(2-(5-甲基-吡啶基))咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中，依次加入2-溴-9-(2-(5-甲基-吡啶基))咔唑(55.7mg,0.17mmol,1.0eq)，氯化亞銅(0.8mg,0.01mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(2.6mg,0.01mmol,0.05eq)，氫氧化鈉(13.9mg,0.35mmol,2.1eq)抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于110℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-(5-甲基-吡啶基))咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得白色固體39.0mg，收率86％。產物經¹hnmr確認與實施例26中數據一致。

實施例28：2-羥基-9-(2-(5-甲基-吡啶基))咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中，依次加入2-溴-9-(2-(5-甲基-吡啶基))咔唑(183.2mg,0.54mmol,1.0eq)，氯化亞銅(2.7mg,0.03mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.9mg,0.03mmol,0.05eq)，叔丁醇鈉(109.0mg,1.13mmol,2.1eq)抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于110℃下回流24.0小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-(5-甲基-吡啶基))咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得棕色固體133.9mg，收率90％。產物經¹hnmr確認與實施例26中數據一致。

實施例29：2-羥基-9-(2-喹啉基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中，依次加入2-溴-9-(2-喹啉基)咔唑(93.3mg,0.25mmol,1.0eq)，氯化亞銅(1.3mg,0.013mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(4.1mg,0.013mmol,0.05eq)，一水合氫氧化鋰(22.0mg,0.53mmol,2.1eq)。然后抽換氮氣三次，再依次加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于100℃下回流48小時。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子h2o充分清洗，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得黃色固體33.8mg，收率44％。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ6.83(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),7.28-7.31(m,1h),7.37(td,j＝8.0,1.0hz,1h),7.40(d,j＝2.0hz,1h),7.67-7.70(m,1h),7.86-7.89(m,1h),7.90(d,j＝8.0hz,1h),7.94(d,j＝8.5hz,1h),8.03(d,j＝8.5hz,1h),8.09(t,j＝8.5hz,2h),8.12-8.13(m,1h),8.66(d,j＝8.5hz,1h),9.67(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6):δ97.70,110.68,111.32,116.18,117.69,119.25,121.20,121.24,124.38,124.71,126.29,126.50,128.10(2c),130.58,138.75,139.48,140.53,146.95,150.36,157.14.hrms(esi):calcdforc21h15n2o[m+h]⁺311.1179,found311.1170.

實施例30：2-羥基-9-(2-喹啉基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中，依次加入2-溴-9-(2-喹啉基)咔唑(93.3mg,0.25mmol,1.0eq)，氯化亞銅(1.3mg,0.013mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺((4.1mg,0.013mmol,0.05eq)，氫氧化鈉(21.0mg,0.53mmol,2.1eq)抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于110℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-喹啉基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得黃色固體29.4mg，收率38％，原料轉化率80％。產物經¹hnmr確認與實施例29中數據一致。

實施例31：2-羥基-9-(2-喹啉基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中，依次加入2-溴-9-(2-喹啉基)咔唑(93.3mg,0.25mmol,1.0eq)，氯化亞銅(1.3mg,0.013mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺((4.1mg,0.013mmol,0.05eq)，叔丁醇鈉(50.5mg,0.53mmol,2.1eq)抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于110℃下回流24.0小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-喹啉基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得黃色固體76.4mg，收率98％。產物經¹hnmr確認與實施例29中數據一致。

實施例32：2-羥基-9-(2-異喹啉基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中，依次加入2-溴-9-(2-異喹啉基)咔唑(186.6mg,0.50mmol,1.0eq)，氯化亞銅(2.5mg,0.025mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.025mmol,0.05eq)，一水合氫氧化鋰(44.1mg,1.05mmol,2.1eq)。然后抽換氮氣三次，再依次加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于100℃下回流24.0小時。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子h2o充分清洗，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝4:1-3:1)，得白色固體114.5mg，收率74％。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ6.37(d,j＝2.0hz,1h),6.78(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),6.96-6.98(m,1h),7.21-7.26(m,2h),7.48(d,j＝7.5hz,1h),7.62-7.66(m,1h),7.88-7.92(m,1h),8.06(d,j＝8.0hz,1h),8.12-8.13(m,2h),8.23(d,j＝8.0hz,1h),8.66(d,j＝5.5hz,1h),9.49(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6):δ96.44,110.06,110.38,115.47,119.37,120.41,121.45,121.78,123.60,124.36,124.42,124.77,127.62,128.66,131.43,138.26,140.74,142.14,142.42,149.25,156.94.hrms(esi):calcdforc21h15n2o[m+h]⁺311.1179,found311.1186.

實施例33：2-羥基-9-(2-異喹啉基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中，依次加入2-溴-9-(2-異喹啉基)咔唑(93.3mg,0.25mmol,1.0eq)，氯化亞銅(1.3mg,0.01mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(4.1mg,0.01mmol,0.05eq)，氫氧化鈉(21.0mg,0.53mmol,2.1eq)抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于110℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-異喹啉基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得白色固體56.3mg，收率73％。產物經¹hnmr確認與實施例32中數據一致。

實施例34：2-羥基-9-(2-異喹啉基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中，依次加入2-溴-9-(2-異喹啉基)咔唑(186.6mg,0.50mmol,1.0eq)，氯化亞銅(2.5mg,0.03mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.03mmol,0.05eq)，叔丁醇鈉(100.9mg,1.05mmol,2.1eq)抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于110℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-異喹啉基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得棕色固體147.9mg，收率95％。產物經¹hnmr確認與實施例32中數據一致。

實施例35：2-羥基-9-(2-嘧啶基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中，依次加入2-溴-9-(2-嘧啶基)咔唑(54.3mg,0.17mmol,1.0eq)，氯化亞銅(0.8mg,0.008mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(2.8mg,0.008mmol,0.05eq)，一水合氫氧化鋰(15.0mg,0.36mmol,2.1eq)。然后抽換氮氣三次，再依次加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于100℃下回流24.0小時。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子h2o充分清洗，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝3:1-1:1)，得黃色固體33.2mg，收率75％。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ6.85(dd,j＝8.0,2.0hz,1h),7.32(td,j＝7.5,1.0hz,1h),7.37-7.40(m,1h),7.41(t,j＝4.5,1h),7.98(d,j＝8.5hz,1h),8.05(dd,j＝7.5,0.5hz,1h),8.25(d,j＝2.0hz,1h),8.72(d,j＝8.0hz,1h),8.99(d,j＝4.5hz,2h),9.69(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6):δ102.52,111.33,115.87,116.93,117.22,118.68,120.48,122.29,124.87,125.50,138.26,139.91,157.14,158.27,158.60(2c).hrms(esi):calcdforc16h12n3o[m+h]⁺262.0975,found262.0977.

實施例36：2-羥基-9-(2-嘧啶基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中依次加入2-溴-9-(2-嘧啶基)咔唑(81.0mg,0.25mmol,1.0eq)，氯化亞銅(1.3mg,0.013mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(4.1mg,0.013mmol,0.05eq)，氫氧化鈉(21.0mg,0.53mmol,2.1eq)，抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于110℃下回流24.0小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-嘧啶基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝4:1-0:1)，得黃色固體17.1mg，收率26％。產物經¹hnmr確認與實施例35中數據一致。

實施例37：2-羥基-9-(2-吡嗪基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中，依次加入2-溴-9-(2-吡嗪基)咔唑(54.3mg,0.17mmol,1.0eq)，氯化亞銅(0.8mg,0.008mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(2.8mg,0.008mmol,0.05eq)，一水合氫氧化鋰(15.0mg,0.36mmol,2.1eq然后)。抽換氮氣三次，再依次加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于100℃下回流24小時。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子h2o充分清洗，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)，得黃色固體39.2mg，收率88％。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ6.83(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),7.23(d,j＝2.0hz,1h),7.29(td,j＝7.5,1.0hz,1h),7.33-7.37(m,1h),7.77(d,j＝8.0hz,1h),8.02(d,j＝8.5hz,1h),8.07-8.09(m,1h),8.71(d,j＝3.0hz,1h),8.81(dd,j＝2.5,1.5hz,1h),9.12(d,j＝1.0hz,1h),9.70(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6):δ97.16,110.89,110.96,116.22,119.32,121.32,121.54,124.45,124.83,138.46,140.24,140.70,141.94,143.80,147.79,157.26.hrms(esi):calcdforc16h12n3o[m+h]⁺262.0975,found262.0981.

實施例38：2-羥基-9-(2-吡嗪基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中依次加入2-溴-9-(2-吡嗪基)咔唑(81.0mg,0.25mmol,1.0eq)，氯化亞銅(1.3mg,0.013mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(4.1mg,0.013mmol,0.05eq)，氫氧化鈉(21.0mg,0.53mmol,2.1eq)，抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于110℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-吡嗪基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝3:1-1:1)，得黃色固體37.7mg，收率57％。產物經¹hnmr確認與實施例37中數據一致。

實施例39：2-羥基-9-(2-吡嗪基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中依次加入2-溴-9-(2-吡嗪基)咔唑(81.0mg,0.25mmol,1.0eq)，氯化亞銅(1.3mg,0.013mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(4.1mg,0.013mmol,0.05eq)，叔丁醇鈉(50.5mg,0.53mmol,2.1eq)，抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于110℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-吡嗪基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝4:1-3:1)，得黃色固體59.6mg，收率91％。產物經¹hnmr確認與實施例37中數據一致。

實施例40：2-羥基-9-(2-噻唑基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中依次加入2-溴-9-(2-噻唑基)咔唑(164.6mg,0.50mmol,1.0eq)，氯化亞銅(2.5mg,0.025mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.025mmol,0.05eq)，一水合氫氧化鋰(44.1mg,1.05mmol,2.1eq)。然后抽換氮氣三次，再依次加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于100℃下回流24小時。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得紅色固體113.9mg，收率86％。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ6.86(dd,j＝8.5,2.0hz,1h),7.35(td,j＝7.5,1.0hz,1h),7.42-7.45(m,1h),7.66(d,j＝2.0hz,1h),7.76(d,j＝3.5hz,1h),7.88(d,j＝3.5hz,1h),8.03(d,j＝8.5hz,1h),8.08-8.10(m,1h),8.15(d,j＝8.0hz,1h),9.87(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6):δ99.61,111.44,111.94,116.22,116.27,119.34,121.36,122.32,124.64,125.26,138.39,139.72,140.12,157.65,158.28.hrms(esi):calcdforc15h11n2os[m+h]⁺267.0587,found267.0575.

實施例41：2-羥基-9-(2-噻唑基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中，依次加入2-溴-9-(2-噻唑基)咔唑(82.3mg,0.25mmol,1.0eq)，氯化亞銅(1.3mg,0.01mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(4.1mg,0.01mmol,0.05eq)，氫氧化鈉(21.0mg,0.53mmol,2.1eq)抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于110℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-噻唑基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得白色固體64.7mg，收率97％。產物經¹hnmr確認與實施例40中數據一致。

實施例42：2-羥基-9-(2-噻唑基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中，依次加入2-溴-9-(2-噻唑基)咔唑(164.6mg,0.50mmol,1.0eq)，氯化亞銅(2.5mg,0.025mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(8.2mg,0.025mmol,0.05eq)，叔丁醇鈉(100.9mg,1.05mmol,2.1eq)抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于110℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測2-溴-9-(2-噻唑基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得白色固體122.8mg，收率92％。產物經¹hnmr確認與實施例40中數據一致。

實施例43：3-羥基-9-(2-吡啶基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中依次加入3-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(61.9mg,0.19mmol,1.0eq)，氯化亞銅(1.0mg,0.010mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(3.1mg,0.010mmol,0.05eq)，一水合氫氧化鋰(16.7mg,0.40mmol,2.1eq)抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于100℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測3-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子h2o充分清洗，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得白色固體37.1mg，收率75％。¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ6.95(dd,j＝9.0,2.5hz,1h),7.25-7.29(m,1h),7.40-7.44(m,2h),7.53(d,j＝2.5hz,1h),7.68(d,j＝9.0hz,1h),7.74(d,j＝8.0hz,1h),7.82(d,j＝8.5hz,1h),8.06-8.09(m,1h),8.12(d,j＝8.0hz,1h),8.70(ddd,j＝5.0,2.0,0.5hz,1h),9.26(s,1h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6):δ105.11,111.29,112.06,115.32,118.42,120.31,120.43,121.28,123.44,124.44,126.16,132.71,139.21,149.32,151.13,152.21.

實施例44：3-羥基-9-(2-吡啶基)咔唑的制備

向帶有磁力轉子的干燥反應管中冷卻，依次加入3-溴-9-(2-吡啶基)咔唑(80.8mg,0.25mmol,1.0eq)，氯化亞銅(1.3mg,0.01mmol,0.05eq)，配體n¹,n²-雙(4-羥基-2,6-二甲苯基)草酰胺(4.1mg,0.01mmol,0.05eq)，氫氧化鈉(50.5mg,0.53mmol,2.1eq)抽換氮氣三次，然后加入dmso(2.0ml)和去離子水(0.5ml)。反應混合物于110℃下回流24小時，tlc薄層色譜監(jiān)測3-溴-9-(2-吡啶基)咔唑。冷卻，依次分別向反應體系加入25.0ml乙酸乙酯和25.0ml去離子水，并將其轉移至分液漏斗分液，乙酸乙酯萃取(25ml×3)，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾除去溶劑，將所得粗品通過硅膠柱色譜分離純化，淋洗劑(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，得白色固體59.0mg，收率91％。產物經¹hnmr確認與實施例43中數據一致。