本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體，確切講本發(fā)明涉及一種1-芐基-3-羥基-1h-3-吲唑鈉鹽的制備方法。

背景技術(shù)：

1-芐基-3-羥基-1h-3-吲唑又稱1-芐基吲唑酮或1-芐基-1h-吲唑-3-醇，分子式為c14h12n2o，作為炎痛靜的重要中間體，還可以用來合成3-(5-羥基甲基-2-呋喃基)-1-苯基吲哚和1-芐基-3-甲氧基-1h-吲唑等化合物。雖然目前生產(chǎn)該產(chǎn)品的國內(nèi)外廠家頗多，如百靈威科技有限公司、上海邁瑞爾化學(xué)技術(shù)有限公司以及鄭州艾克母化工有限公司等眾多廠家，但是并未公開1-芐基-3-羥基-1h-3-吲唑及其鈉鹽的具體的合成工藝與方法，只有一些指導(dǎo)性的合成路線：將鄰氨基苯甲酸與芐基氯加熱反應(yīng)，縮合得n-芐基-鄰氨基苯甲酸，然后以亞硝酸鈉、鹽酸亞硝化，得n-芐基-n-亞硝基鄰氨基苯甲酸，將后者經(jīng)還原并環(huán)合制得該品。如下所示：

作為直接合成原料的3-羥基-1h-吲唑的合成路線較多，因此1-芐基-3-羥基-1h-3-吲唑及其鈉鹽可供選擇的起始原料也種類繁多。在實(shí)際生產(chǎn)過程中，原料種類、具體工藝參數(shù)、生產(chǎn)成本和合成效率等都有待進(jìn)一步的研究探索。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提出一種1-芐基-3-羥基-1h-3-吲唑鈉鹽的制備方法。

本發(fā)明的一種1-芐基-3-羥基-1h-3-吲唑鈉鹽的制備方法，其特征在于，合成路線為：

以鄰氨基苯甲酸、濃鹽酸、nano2溶液和固體na2so3為起始原料反應(yīng)，充分反應(yīng)后停止加熱，調(diào)節(jié)體系的ph，攪拌后過濾干燥，得淡黃色粉末bz-01；向上述得到的bz-01中攪拌滴加適量naoh溶液和氯化芐繼續(xù)反應(yīng)，充分反應(yīng)后過濾干燥得到灰色固體bz-02；將bz-02攪拌溶于水中，加入適量naoh溶液，充分反應(yīng)后加入活性炭，攪拌過濾得類白色固體，將類白色固體脫水得1-芐基-3-羥基-1h-3-吲唑鈉鹽。

進(jìn)一步，本發(fā)明的1-芐基-3-羥基-1h-3-吲唑鈉鹽的制備方法，其特征在于具體步驟如下：

1)以鄰氨基苯甲酸、濃鹽酸、nano2溶液和固體na2so3為起始原料，在80℃的反應(yīng)溫度下充分反應(yīng)，然后停止加熱于0～14℃的溫度下加入naoh溶液調(diào)體系的ph為5.5，冰浴攪拌1h后過濾干燥，得淡黃色粉末bz-01；

2)在40℃的溫度下，向上述得到的bz-01中攪拌滴加適量naoh溶液和氯化芐，然后加熱至70℃，保溫充分反應(yīng)，過濾干燥得到灰色固體bz-02；

3)將bz-02攪拌溶于水中，加入適量naoh溶液，升溫至80～85℃，充分反應(yīng)后加入活性炭，攪拌30min過濾得類白色固體bz-03，將類白色固體脫水得1-芐基-3-羥基-1h-3-吲唑鈉鹽。

進(jìn)一步，本發(fā)明的1-芐基-3-羥基-1h-3-吲唑鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟1)中所述的鄰氨基苯甲酸中需緩慢加水?dāng)嚢?，至鄰氨基苯甲酸在其水溶液中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為13％，繼續(xù)滴加適量濃鹽酸，待體系澄清后控制于0～5℃的溫度下加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為31.5％的nano2溶液，保溫攪拌30min；待反應(yīng)液呈紅棕色，繼續(xù)降溫至-8℃，分批加入適量固體na2so3，保溫攪拌4h；繼續(xù)緩慢滴加適量濃鹽酸反應(yīng)液呈紅棕色，攪拌30min后，體系變?yōu)辄S色，析出固體。

進(jìn)一步，本發(fā)明的1-芐基-3-羥基-1h-3-吲唑鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟1)中所述的反應(yīng)過程需在80℃的反應(yīng)溫度下共計反應(yīng)38h。

進(jìn)一步，本發(fā)明的1-芐基-3-羥基-1h-3-吲唑鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟2)中加入的naoh溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)約為4％。

進(jìn)一步，本發(fā)明的1-芐基-3-羥基-1h-3-吲唑鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟2)中所述的反應(yīng)過程需在70℃的反應(yīng)溫度下反應(yīng)7h。

進(jìn)一步，本發(fā)明的1-芐基-3-羥基-1h-3-吲唑鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟3)中所述的naoh溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)約為30％。

進(jìn)一步，本發(fā)明的1-芐基-3-羥基-1h-3-吲唑鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟3)中所述的過濾過程為熱濾，過濾后將濾液緩慢降溫，冰浴攪拌1h后再次過濾。

進(jìn)一步，本發(fā)明的1-芐基-3-羥基-1h-3-吲唑鈉鹽的制備方法，其特征在于步驟3)中所述的脫水過程具體是在140℃的溫度下用二甲苯脫水。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明填補(bǔ)了目前有關(guān)1-芐基-3-羥基-1h-3-吲唑及其鈉鹽具體合成工藝方面的空白，該方法原料易得，反應(yīng)條件溫和，成本低，適宜于工廠大規(guī)模生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體的實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說明。

1-芐基-3-羥基-1h-3-吲唑鈉鹽，以鄰氨基苯甲酸、濃鹽酸、nano2溶液和固體na2so3為起始原料，具體合成路線如下：

1)首先向一15l四口燒瓶中加入250g鄰氨基苯甲酸和1665g水，機(jī)械攪拌，再緩慢加入361.25ml濃鹽酸，待體系澄清后冰浴將溫度下降至2℃。然后控制溫度在0～5℃之間再加入nano2溶液，其中nano2和水分別為125.75g和273.25g，保溫攪拌30min；待反應(yīng)液呈紅棕色，繼續(xù)降溫至-8℃，分批加入627.25g固體na2so3，需在16min內(nèi)加完，此時產(chǎn)生大量泡沫。然后將溫度升至5℃，保溫攪拌4h；再繼續(xù)緩慢滴加555ml濃鹽酸反應(yīng)逐漸呈紅棕色?？刂茰囟炔怀^15℃，繼續(xù)攪拌30min后，體系變?yōu)辄S色，會有固體析出。加油浴緩慢加熱至80℃后保溫反應(yīng)，反應(yīng)時間共計38h。

2)待充分反應(yīng)后停止加熱，自然回至室溫，補(bǔ)加1665ml水，加冰浴?？刂茰囟仍?～14℃下加入750ml質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％的naoh溶液至體系ph為5.5，滴加完成15min后復(fù)測ph，冰浴攪拌1h后過濾干燥，濾餅用大量水洗滌至沒有鹽，得216.43g淡黃色粉末bz-01，純度為96.54，產(chǎn)率為88.52％。

3)取200g上述得到的bz-01和65gnaoh于一3l四口燒瓶中，再加入1500g水機(jī)械攪拌，反應(yīng)液逐漸變澄清?？刂茰囟仍?0℃下繼續(xù)向其中滴加188.67g氯化芐，會有少量固體析出。然后溫度加熱至70℃保溫反應(yīng)7h，停止加熱，自然降至室溫，攪拌過夜，第二天取樣過濾，濾餅用60ml水洗滌3次，干燥得到367.63g灰色固體bz-02，純度為73.8％，產(chǎn)率為109％。

4)取300g上述得到的bz-02加入一3l三口燒瓶中，再加入1200g水磁力攪拌，再緩慢加入357g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％的naoh溶液，反應(yīng)體系懸濁；油浴升溫至內(nèi)溫80～85℃充分反應(yīng)，待溶液變澄清后加入25g活性炭，攪拌30min；熱濾，過濾后將濾液緩慢降溫，冰浴攪拌1h后再次過濾，濾餅分別用600ml甲苯和600ml乙酸乙酯打漿10min，得類白色固體326.0gbz-03；取120g類白色固體在140℃的溫度下用二甲苯脫水，得到水45ml，1-芐基-3-羥基-1h-3-吲唑鈉鹽75g。折算步驟4)中總共得到1-芐基-3-羥基-1h-3-吲唑鈉鹽203.75g。

本發(fā)明的1-芐基-3-羥基-1h-3-吲唑鈉鹽的制備方法，所得最終產(chǎn)物的純度為97.94％，產(chǎn)率為62.4％。該方法原料易得，反應(yīng)條件溫和，成本低，適宜于工廠化大規(guī)模生產(chǎn)。