本發(fā)明涉及一種2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷的合成方法，所述2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷可以用作p2y12拮抗劑類抗血小板凝聚藥物坎格雷諾的重要中間體，屬于藥物化學(xué)的合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心血管疾病業(yè)已成為全球致死與致殘的首要原因。據(jù)世界銀行統(tǒng)計，至2030年，我國心肌梗死患者將達(dá)到2300萬，將帶來沉重的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?？寡“逅幬锸侵委熂毙孕募」Ｈ闹匾?，其中p2y12拮抗劑類抗血小板凝聚藥物已成為近年來研究的熱點?？哺窭字Z作為第一個靜脈注射類p2y12拮抗劑類藥物，更為研究的熱點之重。已見文獻(xiàn)報道的坎格雷諾的主要中間體2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷的合成方法是：以腺苷為起始原料，先氧化，氧化劑有雙氧水和間氯過氧苯甲酸；再在氫氧化鈉堿性條件下水解，最后用二硫化碳和硫化銨在高溫密閉條件下反應(yīng)進(jìn)行關(guān)環(huán)引入巰基，最后引入3,3,3-三氟丙硫基，來制備坎格雷諾的主要中間體2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷。
如近期yanachkov,ivanborissovichandwright,georgeedward等發(fā)表的文章中(europeanjournalofmedicinalchemistry,107,204-218；2016)提出的，以腺苷為起始原料，先用雙氧水氧化，再在氫氧化鈉堿性條件下水解開環(huán)，之后高壓反應(yīng)成環(huán)引入巰基，最后和3,3,3-三氟-1-碘丙烷進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到坎格雷諾的主要中間體2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷，反應(yīng)路線如路線(b)所示。在該反應(yīng)路線中，水解反應(yīng)無法監(jiān)測，且關(guān)環(huán)反應(yīng)收率很低，造成總收率極低；反應(yīng)步驟繁多，處理麻煩，反應(yīng)時間過長。
路線(b)
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述缺陷，本發(fā)明公開了一種2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷的合成方法，包括以下步驟：(1)以式(i)2-氯腺嘌呤為起始原料，先與四乙酰核糖于第一溶劑中，在催化劑四氯化錫的作用下，通過親核取代反應(yīng)生成式(ii)化合物；(2)式(ii)化合物在第二溶劑中，在堿a的作用下，發(fā)生水解反應(yīng)得到式(iii)化合物；(3)在第三溶劑中，式(iii)化合物與3,3,3-三氟丙硫醇在堿b的作用下，發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到式(iv)2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷)，反應(yīng)過程如路線(a)所示。所述合成方法原料易得、路線簡單、收率高、成本低。
路線(a)
其中，步驟(1)中，
所述起始原料為式(i)2-氯腺嘌呤，在催化劑作用下，與四乙酰核糖發(fā)生親核取代反應(yīng)生成式(ii)化合物。
所述第一溶劑選自硝基甲烷、四氫呋喃、n,n-二甲基甲酰胺中的一種或多種，優(yōu)選地，為硝基甲烷。
所述催化劑為四氯化錫sncl4、對甲苯磺酸；優(yōu)選地，為四氯化錫sncl4。
所述式(i)2-氯腺嘌呤、四乙酰核糖、催化劑的摩爾比值為1.0:2.0:(0.2-1.2)；優(yōu)選地為，1.0:2.0:1.0。
所述親核取代反應(yīng)的溫度為20℃-30℃。
所述親核取代反應(yīng)的時間為3-5小時，優(yōu)選地，為3小時。
優(yōu)選地，所述親核取代反應(yīng)后還包括后處理步驟：向體系中加入乙酸乙酯萃取，加入飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌至堿性，將乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾濃縮，過柱純化(洗脫劑為乙酸乙酯和石油醚1:1)。
其中，步驟(2)中，
在第二溶劑中，式(ii)化合物在堿a作用下，水解得到式(iii)化合物；
所用堿a為甲醇鈉、叔丁醇鈉；優(yōu)選地，為甲醇鈉。
所述式(ii)化合物與堿a的摩爾比為2.0:(0.5-1.5)；優(yōu)選地為2.0:1.0；
所用第二溶劑選自甲醇、四氫呋喃或乙腈中的一種或多種；優(yōu)選地，為甲醇。
所述水解反應(yīng)的溫度為60℃-70℃。
所述水解反應(yīng)的時間為1-2小時。
優(yōu)選地，所述水解反應(yīng)后還包括后處理步驟：向體系中加入與甲醇鈉摩爾比值為6.0的冰醋酸，攪拌30分鐘后，減壓蒸餾濃縮，再用乙酸乙酯打漿純化。
其中，步驟(3)中，
式(iii)化合物與3,3,3-三氟丙硫醇在堿b的作用下，通過親核取代反應(yīng)得到式(iv)化合物2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷；其中，3,3,3-三氟丙硫醇為親核取代試劑?？梢砸勒瘴墨I(xiàn)hierse,wolfgangetal.,pctint.appl.,2008003447,10jan2008中記載的方法合成所述化合物3,3,3-三氟丙硫醇。
所述堿b為碳酸鉀、n,n-二異丙基乙胺、氫化鈉，優(yōu)選地，為碳酸鉀。
所述第三溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、四氫呋喃、乙腈中的一種或多種，優(yōu)選地，為n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、。
所述式(iii)化合物與3,3,3-三氟丙硫醇、堿b的摩爾比為1.0:3.0:(2.0-4.0)；優(yōu)選地，為1.0：3.0：3.0。
所述親核取代反應(yīng)的溫度為50℃-60℃。
所述親核取代反應(yīng)的時間為3-5小時，優(yōu)選地，為5小時。
優(yōu)選地，所述親核取代反應(yīng)后還包括后處理步驟：向體系中加入乙酸乙酯萃取，加入1mol/l的鹽酸溶液洗至酸性，加入水洗滌多次，將乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾濃縮，再用乙酸乙酯和石油醚體積比為1:1進(jìn)行打漿純化。
本發(fā)明的有益效果在于，以廉價的式(i)化合物2-氯腺嘌呤為起始原料，并且2位直接活化，便于進(jìn)行親核取代反應(yīng)時引入3,3,3-三氟丙硫基，簡化了合成路線，提高了產(chǎn)率。2-氯腺嘌呤先與四乙酰核糖于第一溶劑中，在催化劑作用下，通過親核取代反應(yīng)生成式(ii)化合物；之后，式(ii)化合物在第二溶劑中，在堿a作用下，水解得到式(iii)化合物；最后，式(iii)化合物與3,3,3-三氟丙硫醇在堿b作用下，在第三溶劑中通過親核取代反應(yīng)得到式(iv)2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷。所述合成方法原料廉價易得、路線簡單、成本低、收率高(50％-67％)。
具體實施方式
結(jié)合以下具體實施例，對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。實施本發(fā)明的過程、條件、實驗方法等，除以下專門提及的內(nèi)容之外，均為本領(lǐng)域的普遍知識和公知常識，本發(fā)明沒有特別限制內(nèi)容。
實施例1.1式(ii)化合物的制備
冰水浴下，在50ml單頸瓶中，加入原料式(i)2-氯腺嘌呤0.4g(1.0eq)，加入核糖1.5g(2.0eq)，加入硝基甲烷5ml，體系為黃色懸濁狀，加入sncl40.62g(1.0eq)，緩慢升溫至室溫，持續(xù)攪拌3小時，薄層色譜檢測反應(yīng)完全。
加入乙酸乙酯20ml，加入飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，將乙酸乙酯曾干燥蒸干過柱(洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚為1:1)，得到淡黃色固體式(ii)化合物0.82g，收率81％。
核磁數(shù)據(jù)如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(s,1h),6.75(s,2h),6.18(d,j＝5.6hz,1h),5.81(t,j＝5.6hz,1h),5.68–5.57(m,1h),4.44(s,1h),4.41(s,2h),2.43(s,1h),2.15(d,j＝6.1hz,3h),2.13(d,j＝9.8hz,3h),2.09(s,3h).
lrms(esi-msm/z)calcdforc16h18cln5o7[m+h]+＝428.1；found428.1.
實施例1.2式(ii)化合物的制備
冰水浴下，在50ml單頸瓶中，加入原料式(i)2-氯腺嘌呤0.4g(1.0eq)，加入核糖1.5g(2.0eq)，加入四氫呋喃5ml,體系為黃色懸濁狀，加入sncl40.62g(1.0eq)，緩慢升溫至室溫，持續(xù)攪拌3小時，薄層色譜檢測反應(yīng)完全。
加入乙酸乙酯20ml,加入飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，將乙酸乙酯曾干燥蒸干過柱(洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚為1:1)，得到淡黃色固體式(ii)化合物0.69g，收率68％。
核磁數(shù)據(jù)如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(s,1h),6.75(s,2h),6.18(d,j＝5.6hz,1h),5.81(t,j＝5.6hz,1h),5.68–5.57(m,1h),4.44(s,1h),4.41(s,2h),2.43(s,1h),2.15(d,j＝6.1hz,3h),2.13(d,j＝9.8hz,3h),2.09(s,3h).
lrms(esi-msm/z)calcdforc16h18cln5o7[m+h]+＝428.1；found428.1.
實施例1.3式(ii)化合物的制備
冰水浴下，在50ml單頸瓶中，加入原料式(i)2-氯腺嘌呤0.4g(1.0eq)，加入核糖1.5g(2.0eq)，加入硝基甲烷5ml,體系為黃色懸濁狀，加入sncl40.62g(0.5eq)，緩慢升溫至室溫，持續(xù)攪拌3小時，薄層色譜檢測反應(yīng)完全。
加入乙酸乙酯20ml,加入飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，將乙酸乙酯曾干燥蒸干過柱(洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚為1:1)，得到淡黃色固體式(ii)化合物0.53g，收率52.5％。
核磁數(shù)據(jù)如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(s,1h),6.75(s,2h),6.18(d,j＝5.6hz,1h),5.81(t,j＝5.6hz,1h),5.68–5.57(m,1h),4.44(s,1h),4.41(s,2h),2.43(s,1h),2.15(d,j＝6.1hz,3h),2.13(d,j＝9.8hz,3h),2.09(s,3h).
lrms(esi-msm/z)calcdforc16h18cln5o7[m+h]+＝428.1；found428.1.
實施例1.4式(ii)化合物的制備
冰水浴下，在50ml單頸瓶中，加入原料式(i)2-氯腺嘌呤0.4g(1.0eq)，加入核糖1.5g(2.0eq)，加入硝基甲烷5ml,體系為黃色懸濁狀，加入sncl40.62g(1.5eq)，緩慢升溫至室溫，持續(xù)攪拌3小時，薄層色譜檢測反應(yīng)完全。
加入乙酸乙酯20ml,加入飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，將乙酸乙酯曾干燥蒸干過柱(洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚為1:1)，得到淡黃色固體式(ii)化合物0.59g，收率58.7％。
核磁數(shù)據(jù)如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(s,1h),6.75(s,2h),6.18(d,j＝5.6hz,1h),5.81(t,j＝5.6hz,1h),5.68–5.57(m,1h),4.44(s,1h),4.41(s,2h),2.43(s,1h),2.15(d,j＝6.1hz,3h),2.13(d,j＝9.8hz,3h),2.09(s,3h).
lrms(esi-msm/z)calcdforc16h18cln5o7[m+h]+＝428.1；found428.1.
實施例1.5式(ii)化合物的制備
冰水浴下，在50ml單頸瓶中，加入原料式(i)2-氯腺嘌呤0.4g(1.0eq)，加入核糖1.5g(2.0eq)，加入硝基甲烷5ml，體系為黃色懸濁狀，加入sncl40.15g(0.2eq)，緩慢升溫至室溫，持續(xù)攪拌3小時，薄層色譜檢測反應(yīng)完全。
加入乙酸乙酯20ml，加入飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，將乙酸乙酯曾干燥蒸干過柱(洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚為1:1)，得到淡黃色固體式(ii)化合物0.40g，收率40％。
核磁數(shù)據(jù)如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(s,1h),6.75(s,2h),6.18(d,j＝5.6hz,1h),5.81(t,j＝5.6hz,1h),5.68–5.57(m,1h),4.44(s,1h),4.41(s,2h),2.43(s,1h),2.15(d,j＝6.1hz,3h),2.13(d,j＝9.8hz,3h),2.09(s,3h).
lrms(esi-msm/z)calcdforc16h18cln5o7[m+h]+＝428.1；found428.1.
實施例1.6式(ii)化合物的制備
冰水浴下，在50ml單頸瓶中，加入原料式(i)2-氯腺嘌呤0.4g(1.0eq)，加入核糖1.5g(2.0eq)，加入硝基甲烷5ml，體系為黃色懸濁狀，加入sncl40.75g(1.2eq)，緩慢升溫至室溫，持續(xù)攪拌3小時，薄層色譜檢測反應(yīng)完全。
加入乙酸乙酯20ml，加入飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，將乙酸乙酯曾干燥蒸干過柱(洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚為1:1)，得到淡黃色固體式(ii)化合物0.80g，收率79％。
核磁數(shù)據(jù)如下：
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(s,1h),6.75(s,2h),6.18(d,j＝5.6hz,1h),5.81(t,j＝5.6hz,1h),5.68–5.57(m,1h),4.44(s,1h),4.41(s,2h),2.43(s,1h),2.15(d,j＝6.1hz,3h),2.13(d,j＝9.8hz,3h),2.09(s,3h).
lrms(esi-msm/z)calcdforc16h18cln5o7[m+h]+＝428.1；found428.1.
實施例2.1式(iii)化合物的制備
在50ml單頸瓶中，加入式(ii)化合物1.0g(1eq)，加入甲醇10ml，原料溶解，加入甲醇鈉0.063g(0.5eq)，體系澄清透明，回流反應(yīng)1小時，薄層色譜檢測反應(yīng)完全。
加入冰醋酸6.0eq，攪拌30分鐘，蒸干溶劑，用乙酸乙酯打漿得到純品式(iii)化合物0.68g，收率96％。
核磁數(shù)據(jù)如下：
1hnmr(500mhz,dmso)δ8.39(s,1h),7.85(s,2h),5.81(d,j＝5.6hz,2h),5.54(d,j＝5.4hz,1h),5.12(d,j＝0.5hz,1h),4.50(t,j＝4.6hz,1h),4.13(s,1h),3.94(d,j＝2.5hz,1h),3.74–3.62(m,1h),3.55(d,j＝9.7hz,1h).
lrms(esi-msm/z)calcdforc10h12cln5o4[m+h]+＝302.1；found302.1.
實施例2.2式(iii)化合物的制備
在50ml單頸瓶中，加入式(ii)化合物1.0g(1eq)，加入四氫呋喃10ml，原料溶解，加入甲醇鈉0.063g(0.5eq)，體系澄清透明，回流反應(yīng)1小時，薄層色譜檢測反應(yīng)完全。
加入冰醋酸6.0eq，攪拌30分鐘，蒸干溶劑，用乙酸乙酯打漿得到純品式(iii)化合物0.55g，收率78％。
核磁數(shù)據(jù)如下：
1hnmr(500mhz,dmso)δ8.39(s,1h),7.85(s,2h),5.81(d,j＝5.6hz,2h),5.54(d,j＝5.4hz,1h),5.12(d,j＝0.5hz,1h),4.50(t,j＝4.6hz,1h),4.13(s,1h),3.94(d,j＝2.5hz,1h),3.74–3.62(m,1h),3.55(d,j＝9.7hz,1h).
lrms(esi-msm/z)calcdforc10h12cln5o4[m+h]+＝302.1；found302.1.
實施例2.3式(iii)化合物的制備
在50ml單頸瓶中，加入式(ii)化合物1.0g(1eq)，加入乙腈10ml，原料溶解，加入甲醇鈉0.063g(0.5eq)，體系澄清透明，回流反應(yīng)1小時，薄層色譜檢測反應(yīng)完全。
加入冰醋酸6.0eq，攪拌30分鐘，蒸干溶劑，用乙酸乙酯打漿得到純品式(iii)化合物0.60g，收率85％。
核磁數(shù)據(jù)如下：
1hnmr(500mhz,dmso)δ8.39(s,1h),7.85(s,2h),5.81(d,j＝5.6hz,2h),5.54(d,j＝5.4hz,1h),5.12(d,j＝0.5hz,1h),4.50(t,j＝4.6hz,1h),4.13(s,1h),3.94(d,j＝2.5hz,1h),3.74–3.62(m,1h),3.55(d,j＝9.7hz,1h).
lrms(esi-msm/z)calcdforc10h12cln5o4[m+h]+＝302.1；found302.1.
實施例2.4式(iii)化合物的制備
在50ml單頸瓶中，加入式(ii)化合物0.4g(1eq)，加入甲醇10ml，原料溶解，加入甲醇鈉0.031g(0.25eq)，體系澄清透明，回流反應(yīng)1小時，薄層色譜檢測反應(yīng)完全。
加入冰醋酸6.0eq，攪拌30分鐘，蒸干溶劑，用乙酸乙酯打漿得到純品式(iii)化合物0.60g，收率85％。
核磁數(shù)據(jù)如下：
1hnmr(500mhz,dmso)δ8.39(s,1h),7.85(s,2h),5.81(d,j＝5.6hz,2h),5.54(d,j＝5.4hz,1h),5.12(d,j＝0.5hz,1h),4.50(t,j＝4.6hz,1h),4.13(s,1h),3.94(d,j＝2.5hz,1h),3.74–3.62(m,1h),3.55(d,j＝9.7hz,1h).
lrms(esi-msm/z)calcdforc10h12cln5o4[m+h]+＝302.1；found302.1.
實施例2.5式(iii)化合物的制備
在50ml單頸瓶中，加入式(ii)化合物1.0g(1eq)，加入甲醇10ml，原料溶解，加入甲醇鈉0.094g(0.75eq)，體系澄清透明，回流反應(yīng)1小時，薄層色譜檢測反應(yīng)完全。
加入冰醋酸6.0eq，攪拌30分鐘，蒸干溶劑，用乙酸乙酯打漿得到純品式(iii)化合物0.64g，收率90％。
核磁數(shù)據(jù)如下：
1hnmr(500mhz,dmso)δ8.39(s,1h),7.85(s,2h),5.81(d,j＝5.6hz,2h),5.54(d,j＝5.4hz,1h),5.12(d,j＝0.5hz,1h),4.50(t,j＝4.6hz,1h),4.13(s,1h),3.94(d,j＝2.5hz,1h),3.74–3.62(m,1h),3.55(d,j＝9.7hz,1h).
lrms(esi-msm/z)calcdforc10h12cln5o4[m+h]+＝302.1；found302.1.
實施例3.1式(iv)2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷的制備
在50ml單頸瓶中，加入式(iii)化合物1.0g(1.0eq),加入n,n-二甲基甲酰胺10ml，加入碳酸鉀1.38g(3.0eq)，加入3,3,3-三氟丙硫醚1.30g(3.0eq)，升溫回流反應(yīng)5小時，薄層色譜檢測反應(yīng)完全；
體系中加入乙酸乙酯萃取，加入1mol/l的鹽酸溶液洗至酸性，加入水洗滌多次，將乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾濃縮，再用乙酸乙酯和石油醚體積比為1:1進(jìn)行打漿純化，得到淡黃色固體1.12g，收率85％。
核磁數(shù)據(jù)如下：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ8.27(s,1h),7.45(s,2h),5.83(d,j＝5.9hz,1h),5.42(d,j＝6.2hz,1h),5.17(d,j＝4.7hz,1h),5.03(t,j＝5.5hz,1h),4.60(dd,j＝11.3,5.8hz,1h),4.13(dd,j＝8.3,4.5hz,1h),3.92(s,1h),3.63(s,1h),3.56(s,1h),3.26(s,2h),2.73(s,2h).
lrms(esi-msm/z)calcdforc13h16f3n5o4s[m+h]+＝396.1；found396.1.
實施例3.2式(iv)2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷的制備
在50ml單頸瓶中，加入式(iii)化合物1.0g(1.0eq),加入n,n-二甲基甲酰胺10ml，加入氫化鈉0.24g(3.0eq)，加入3,3,3-三氟丙硫醚1.30g(3.0eq),升溫回流反應(yīng)5小時，薄層色譜檢測反應(yīng)完全；
體系中加入乙酸乙酯萃取，加入1mol/l的鹽酸溶液洗至酸性，加入水洗滌多次，將乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾濃縮，再用乙酸乙酯和石油醚體積比為1:1進(jìn)行打漿純化，得到淡黃色固體0.76g，收率58％。
核磁數(shù)據(jù)如下：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ8.27(s,1h),7.45(s,2h),5.83(d,j＝5.9hz,1h),5.42(d,j＝6.2hz,1h),5.17(d,j＝4.7hz,1h),5.03(t,j＝5.5hz,1h),4.60(dd,j＝11.3,5.8hz,1h),4.13(dd,j＝8.3,4.5hz,1h),3.92(s,1h),3.63(s,1h),3.56(s,1h),3.26(s,2h),2.73(s,2h).
lrms(esi-msm/z)calcdforc13h16f3n5o4s[m+h]+＝396.1；found396.1.
實施例3.3式(iv)2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷的制備
在50ml單頸瓶中，加入式(iii)化合物1.0g(1.0eq),加入n,n-二甲基甲酰胺10ml，加入n,n-二異丙基乙胺1.28g(3.0eq)，加入3,3,3-三氟丙硫醚1.30g(3.0eq)，升溫回流反應(yīng)3小時，薄層色譜檢測反應(yīng)完全；
體系中加入乙酸乙酯萃取，加入1mol/l的鹽酸溶液洗至酸性，加入水洗滌多次，將乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾濃縮，再用乙酸乙酯和石油醚體積比為1:1進(jìn)行打漿純化，得到淡黃色固體0.94g，收率72％。
核磁數(shù)據(jù)如下：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ8.27(s,1h),7.45(s,2h),5.83(d,j＝5.9hz,1h),5.42(d,j＝6.2hz,1h),5.17(d,j＝4.7hz,1h),5.03(t,j＝5.5hz,1h),4.60(dd,j＝11.3,5.8hz,1h),4.13(dd,j＝8.3,4.5hz,1h),3.92(s,1h),3.63(s,1h),3.56(s,1h),3.26(s,2h),2.73(s,2h).
lrms(esi-msm/z)calcdforc13h16f3n5o4s[m+h]+＝396.1；found396.1.
實施例3.4式(iv)2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷的制備
在50ml單頸瓶中，加入式(iii)化合物1.0g(1.0eq),加入四氫呋喃10ml，加入碳酸鉀1.38g(3.0eq)，加入3,3,3-三氟丙硫醚1.30g(3.0eq),升溫回流反應(yīng)5小時，薄層色譜檢測反應(yīng)完全；
體系中加入乙酸乙酯萃取，加入1mol/l的鹽酸溶液洗至酸性，加入水洗滌多次，將乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾濃縮，再用乙酸乙酯和石油醚體積比為1:1進(jìn)行打漿純化，得到淡黃色固體0.98g，收率75％。
核磁數(shù)據(jù)如下：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ8.27(s,1h),7.45(s,2h),5.83(d,j＝5.9hz,1h),5.42(d,j＝6.2hz,1h),5.17(d,j＝4.7hz,1h),5.03(t,j＝5.5hz,1h),4.60(dd,j＝11.3,5.8hz,1h),4.13(dd,j＝8.3,4.5hz,1h),3.92(s,1h),3.63(s,1h),3.56(s,1h),3.26(s,2h),2.73(s,2h).
lrms(esi-msm/z)calcdforc13h16f3n5o4s[m+h]+＝396.1；found396.1.
實施例3.5式(iv)2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷的制備
在50ml單頸瓶中，加入式(iii)化合物1.0g(1.0eq),加入乙腈10ml，加入碳酸鉀1.38g(3.0eq)，加入3,3,3-三氟丙硫醚1.30g(3.0eq),升溫回流反應(yīng)5小時，薄層色譜檢測反應(yīng)完全；
體系中加入乙酸乙酯萃取，加入1mol/l的鹽酸溶液洗至酸性，加入水洗滌多次，將乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾濃縮，再用乙酸乙酯和石油醚體積比為1:1進(jìn)行打漿純化，得到淡黃色固體0.85g，收率65％。
核磁數(shù)據(jù)如下：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ8.27(s,1h),7.45(s,2h),5.83(d,j＝5.9hz,1h),5.42(d,j＝6.2hz,1h),5.17(d,j＝4.7hz,1h),5.03(t,j＝5.5hz,1h),4.60(dd,j＝11.3,5.8hz,1h),4.13(dd,j＝8.3,4.5hz,1h),3.92(s,1h),3.63(s,1h),3.56(s,1h),3.26(s,2h),2.73(s,2h).
lrms(esi-msm/z)calcdforc13h16f3n5o4s[m+h]+＝396.1；found396.1.
實施例3.6式(iv)2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷的制備
在50ml單頸瓶中，加入式(iii)化合物1.0g(1.0eq)，加入甲醇10ml，加入碳酸鉀1.38g(3.0eq)，加入3,3,3-三氟丙硫醚1.30g(3.0eq)，升溫回流反應(yīng)5小時，薄層色譜檢測反應(yīng)完全；
體系中加入乙酸乙酯萃取，加入1mol/l的鹽酸溶液洗至酸性，加入水洗滌多次，將乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾濃縮，再用乙酸乙酯和石油醚體積比為1:1進(jìn)行打漿純化，得到淡黃色固體0.98g，收率75％。
核磁數(shù)據(jù)如下：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ8.27(s,1h),7.45(s,2h),5.83(d,j＝5.9hz,1h),5.42(d,j＝6.2hz,1h),5.17(d,j＝4.7hz,1h),5.03(t,j＝5.5hz,1h),4.60(dd,j＝11.3,5.8hz,1h),4.13(dd,j＝8.3,4.5hz,1h),3.92(s,1h),3.63(s,1h),3.56(s,1h),3.26(s,2h),2.73(s,2h).
lrms(esi-msm/z)calcdforc13h16f3n5o4s[m+h]+＝396.1；found396.1.
實施例3.7式(iv)2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷的制備
在50ml單頸瓶中，加入式(iii)化合物1.0g(1.0eq),加入n,n-二甲基甲酰胺10ml，加入碳酸鉀0.92g(2.0eq)，加入3,3,3-三氟丙硫醚1.30g(3.0eq)，升溫回流反應(yīng)5小時，薄層色譜檢測反應(yīng)完全；
體系中加入乙酸乙酯萃取，加入1mol/l的鹽酸溶液洗至酸性，加入水洗滌多次，將乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾濃縮，再用乙酸乙酯和石油醚體積比為1:1進(jìn)行打漿純化，得到淡黃色固體1.01g，收率77％。
核磁數(shù)據(jù)如下：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ8.27(s,1h),7.45(s,2h),5.83(d,j＝5.9hz,1h),5.42(d,j＝6.2hz,1h),5.17(d,j＝4.7hz,1h),5.03(t,j＝5.5hz,1h),4.60(dd,j＝11.3,5.8hz,1h),4.13(dd,j＝8.3,4.5hz,1h),3.92(s,1h),3.63(s,1h),3.56(s,1h),3.26(s,2h),2.73(s,2h).
lrms(esi-msm/z)calcdforc13h16f3n5o4s[m+h]+＝396.1；found396.1.
實施例3.8式(iv)2-(3,3,3-三氟丙硫基)腺苷的制備
在50ml單頸瓶中，加入式(iii)化合物1.0g(1.0eq),加入n,n-二甲基甲酰胺10ml，加入碳酸鉀1.84g(4.0eq)，加入3,3,3-三氟丙硫醚1.30g(3.0eq)，升溫回流反應(yīng)5小時，薄層色譜檢測反應(yīng)完全；
體系中加入乙酸乙酯萃取，加入1mol/l的鹽酸溶液洗至酸性，加入水洗滌多次，將乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾濃縮，再用乙酸乙酯和石油醚體積比為1:1進(jìn)行打漿純化，得到淡黃色固體1.09g，收率83％。
核磁數(shù)據(jù)如下：
1hnmr(400mhz,d6-dmso)δ8.27(s,1h),7.45(s,2h),5.83(d,j＝5.9hz,1h),5.42(d,j＝6.2hz,1h),5.17(d,j＝4.7hz,1h),5.03(t,j＝5.5hz,1h),4.60(dd,j＝11.3,5.8hz,1h),4.13(dd,j＝8.3,4.5hz,1h),3.92(s,1h),3.63(s,1h),3.56(s,1h),3.26(s,2h),2.73(s,2h).
lrms(esi-msm/z)calcdforc13h16f3n5o4s[m+h]+＝396.1；found396.1.
綜上所述，本發(fā)明所述方法路線簡單、后處理簡便、副反應(yīng)少、收率高。
本發(fā)明的保護(hù)內(nèi)容不局限于以上實施例。在不背離發(fā)明構(gòu)思的精神和范圍下，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到的變化和優(yōu)點都被包括在本發(fā)明中，并且以所附的權(quán)利要求書為保護(hù)范圍。