本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及烯唑醇的合成工藝。
背景技術(shù)：
三唑類殺菌劑即指含有三氮唑五元環(huán)的化合物。多數(shù)三唑類化合物具有強(qiáng)內(nèi)吸性、廣譜性、長(zhǎng)效性和立體選擇性等特性，其高效殺菌活性引起國(guó)際農(nóng)藥界的高度重視，近40年來(lái)被廣泛的研究和應(yīng)用。三唑類殺菌劑是內(nèi)吸治療型殺菌劑，作用機(jī)制和作用位點(diǎn)單一，長(zhǎng)期頻繁使用，病害會(huì)產(chǎn)生較嚴(yán)重的抗藥性，不少品種由于抗性問(wèn)題已經(jīng)失去了原有的高效性。同時(shí)三唑類殺菌劑只對(duì)真菌起作用，對(duì)細(xì)菌及病毒無(wú)活性，但植物病害往往是多種病害同時(shí)發(fā)生。鑒于此，為使其應(yīng)用更有效，范圍更廣泛，對(duì)該類殺菌劑進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾勢(shì)在必行。已經(jīng)合成的三唑類衍生物主要有氟康唑衍生物。例如伏立康唑，拉氟康唑，阿伯康唑和普沙康唑等均保留了氟康唑結(jié)構(gòu)中的三唑環(huán)、叔醇結(jié)構(gòu)以及2,4-二氟苯基，將3位碳原子上的三唑環(huán)用其他較長(zhǎng)的側(cè)鏈取代。ramshankarupadhayaya等以氟康唑?yàn)橄葘?dǎo)化合物，保留氟康唑母體結(jié)構(gòu)中的三唑環(huán)、叔醇羥基和2,4-二氟苯基，在3位碳原子上引入含5-取代四唑環(huán)、哌嗪及芐基的含氮結(jié)構(gòu)基團(tuán)的側(cè)鏈，或者先在氟康唑2位碳原子上引入一個(gè)甲基后，然后再在3位碳原子上引入側(cè)鏈，共合成了四種結(jié)構(gòu)類型共56個(gè)不同的氟康唑類衍生物。高一軍等基于前期計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)結(jié)果,以氟康唑?yàn)橄葘?dǎo)化合物，保留2,4-二氟苯基、叔醇羥基和一個(gè)三氮唑，在3位c上引入不同的取代氨基，設(shè)計(jì)經(jīng)取代，酯化，溴代，縮合，皂化，縮合6步反應(yīng)合成了13個(gè)新化合物。梁爽等也以氟康唑?yàn)橄葘?dǎo)化合物，在化合物中引入含有哌嗪環(huán)的側(cè)鏈，設(shè)計(jì)合成了13個(gè)哌嗪類衍生物。盛春泉等根據(jù)酶活性位點(diǎn)的空腔大小、各種力場(chǎng)及關(guān)鍵殘基分布，結(jié)合三唑化合物的構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果，在側(cè)鏈引入4-取代芐基-1-取代哌嗪基，拼合了19個(gè)化合物。體外抗真菌活性的研究發(fā)現(xiàn)，這些化合物的抗真菌活性優(yōu)于或相當(dāng)于氟康唑，其原因可能是經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造提高了衍生物的水溶性，改善了其理化性質(zhì)并增強(qiáng)藥物與靶酶活性位點(diǎn)的疏水相互作用，從而提高抗真菌活性。n.h.nam等則利用不同的思路：保留氟康唑的基本結(jié)構(gòu)，僅是將叔醇羥基酯化，引入了脂肪羧基，磷?；蛄姿崽擒栈?，合成了一系列的氟康唑酯類衍生物，目的是提高該化合物被人體的吸收能力，改善藥物的理化性質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，改良后的氟康唑衍生物均具有一定的體外抗菌活性，在sdb培養(yǎng)基中對(duì)各種真菌的抗菌活性均比氟康唑強(qiáng)。
烯唑醇，是三唑類殺菌劑中的超高效品種。抑菌效果良好，且持效期長(zhǎng)久，藥效結(jié)果表明，無(wú)論是在高度殺菌活性方面還是再應(yīng)用的廣譜性方面，均明顯超過(guò)已使用的三唑酮和三唑醇等高效殺菌劑，適宜多種作物及其他植物或花卉，可防許多真菌病害，但現(xiàn)有技術(shù)的合成工藝中，烯唑醇的產(chǎn)率低。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種簡(jiǎn)單有效的烯唑醇的合成工藝，烯唑醇的產(chǎn)率的高達(dá)86.2%。
本發(fā)明提供了一種烯唑醇的合成工藝，包括以下步驟：
①唑酮鹽酸鹽的制備：將堿性物質(zhì)與三氮唑混合均勻，加入甲苯，升溫至90~110℃，回流切水，然后降溫到50～60℃，依次加入乙醇和一氯頻吶酮，然后升溫到70～80℃，并保溫6小時(shí)，然后冷卻至20~40℃，抽濾得到濾液，對(duì)濾液進(jìn)行酸化，得固體唑酮鹽酸鹽；
②唑酮鹽酸鹽水解：將唑酮鹽酸鹽溶解于水和有機(jī)溶劑的混合溶液中，加入堿性物質(zhì)調(diào)節(jié)溶液ph=7，靜置、分去水層，得到唑酮；
③烯酮縮合：將唑酮的甲苯溶液加入唑酮中，混合均勻后，加入哌啶和乙酸，再滴加2，4-二氯苯甲醛，滴加結(jié)束后，在70～85℃保溫1~3h，然后升溫回流脫水，得到烯酮；
④烯酮水洗；
⑤轉(zhuǎn)位：將水洗后的烯酮與氯苯混合均勻，然后滴加濃硫酸和溴，然后在80~100℃壓力為1~6×105pa的條件下反應(yīng)2~3h，得到烯酮硫酸鹽；
⑥烯酮硫酸鹽水解：將烯酮硫酸鹽轉(zhuǎn)入水解釜后，加入混合溶劑，升溫到45～55℃，攪拌2~3小時(shí)后靜置30分鐘分去水層，得到烯酮甲醇液；
⑦還原：將烯酮甲醇液轉(zhuǎn)入還原釜后，降溫到4～6℃，分2~10次加入還原劑，然后在冰水浴中保溫1~5小時(shí)，然后調(diào)節(jié)ph=1～2后，得到烯唑醇固體。
優(yōu)選的，在步驟①中，所述抽濾酸化工藝為在濾液中滴加酸性物質(zhì)，然后在45～55℃保溫2小時(shí)，保溫結(jié)束，轉(zhuǎn)料到冷凍釜降溫，冷卻到0℃以下放料抽濾，得固體唑酮鹽酸鹽；優(yōu)選的，所述酸性物質(zhì)為濃鹽酸。
優(yōu)選的，在步驟④中，所述烯酮的水洗工藝為：在烯酮水洗釜中依次加入水、濃硫酸和甲苯，然后，將烯酮縮合釜里物料轉(zhuǎn)入水洗釜，調(diào)溫到50～55℃，攪拌0.5小時(shí)后，靜置0.5小時(shí)，分去水層，升溫常壓脫溶，待釜內(nèi)物料溫℃達(dá)到110℃時(shí)，改為減壓脫溶。
優(yōu)選的，在步驟⑥中，所述混合溶劑為水與非水溶性有機(jī)溶劑的混合液，所述非水溶性有機(jī)溶劑為苯、甲苯、二硫化碳、四氯化碳、正己烷、乙酸乙酯中的至少一種。
優(yōu)選的，在步驟⑦中，所述還原劑為硼氫化鈉、水合肼和抗壞血酸中的至少一種。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的技術(shù)效果為：本發(fā)明中烯唑醇的合成工藝簡(jiǎn)單，原料來(lái)源廣泛，價(jià)格低廉，且產(chǎn)物烯唑醇的產(chǎn)率高。
具體實(shí)施方式
為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
實(shí)施例1：
①唑酮縮合：在唑酮縮合釜中投入燒堿和三氮唑攪拌20分鐘，加入甲苯，在100℃下回流切，然后降溫到50℃，依次加入乙醇和一氯頻吶酮，然后在80℃下保溫6小時(shí)，保溫結(jié)束后，冷卻到40℃以下放料抽濾，濾液常壓脫溶，脫溶結(jié)束，降溫至40℃，想濾液中滴加濃鹽酸，并在45℃保溫2小時(shí)，保溫結(jié)束，轉(zhuǎn)料到冷凍釜降溫，冷卻到0℃以下放料抽濾，得固體唑酮鹽酸鹽；
②唑酮鹽酸鹽水解：在唑酮鹽酸鹽水解釜里投入甲苯、唑酮鹽酸鹽，調(diào)溫到35℃，滴加氫氧化鈉溶液至ph=7，滴加結(jié)束，調(diào)溫到60℃，攪拌1小時(shí)，然后于該溫度靜置半小時(shí)，分去水層，分層結(jié)束后，升溫常壓脫溶，110℃脫溶結(jié)束，降溫轉(zhuǎn)料到烯酮縮合釜；
③烯酮縮合：將唑酮甲苯溶液轉(zhuǎn)入烯酮縮合釜后，加入2，4-二氯苯甲醛，哌啶，冰乙酸，升溫到70℃，于75℃保溫1小時(shí)，保溫結(jié)束后，升溫回流脫水，當(dāng)反應(yīng)液溫度達(dá)到112℃，而且無(wú)水脫出時(shí)，為脫水終點(diǎn)，脫水結(jié)束后，降溫到50℃以下轉(zhuǎn)料到烯酮水洗釜中；
④烯酮水洗：在烯酮水洗釜中先加入水，然后慢慢加入濃硫酸（后面的烯酮酸洗直接套用前一個(gè)批量的轉(zhuǎn)位廢水，不需要再另外配制稀硫酸），加入硫酸后，攪拌20分鐘，再加入甲苯，然后，將烯酮縮合釜里物料轉(zhuǎn)入水洗釜，調(diào)溫到55℃，攪拌0.5小時(shí)后，靜置0.5小時(shí)，分去水層，升溫常壓脫溶，待釜內(nèi)物料溫℃達(dá)到110℃時(shí)，改為減壓脫溶，脫溶結(jié)束后，抽入氯苯，加完后攪拌30分鐘，放料秤重，并取樣分析含量；
⑤轉(zhuǎn)位：將烯酮-氯苯液秤量后，抽入到轉(zhuǎn)位釜中，加入適量的濃硫酸，并降溫到40℃，加入溴，加完溴后，升溫到50℃，然后在100℃壓力為6×105pa的條件下反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后放料抽濾得到烯酮硫酸鹽固體，將該烯酮硫酸鹽固體轉(zhuǎn)入到烯酮硫酸鹽水解釜里；
⑥烯酮硫酸鹽水解：將烯酮硫酸鹽轉(zhuǎn)入水解釜后，加入甲苯、水，升溫到55℃，攪拌2小時(shí)，然后靜置30分鐘分去水層，分層結(jié)束后，升溫減壓脫溶（真空度-0.09mpa以上，溫度控制在60℃以內(nèi)），脫溶結(jié)束，加入甲醇，攪拌1小時(shí)，放料秤重并取樣分析，然后轉(zhuǎn)料到還原釜里；
⑦還原：將烯酮甲醇液轉(zhuǎn)入還原釜后，降溫到6℃，開始加入硼氫化鉀，接著，每隔10分鐘加硼氫化鉀，并控制好溫度6℃，直到一定數(shù)量的硼氫化鉀加完，加完硼氫化鉀后，于10℃保溫3小時(shí)，保溫結(jié)束，取樣定性分析，如果烯酮還原沒(méi)有完全，根據(jù)烯酮的定性結(jié)果，補(bǔ)加適量的硼氫化鉀，直到烯酮還原完全，還原定性分析合格后，將物料從還原釜轉(zhuǎn)入到蒸餾釜，升溫，減壓脫溶（真空度不低于-0.09mpa，溫℃不高于50℃），脫溶結(jié)束，加入適量30%鹽酸調(diào)節(jié)ph值，到ph=1后，加鹽酸結(jié)束，加入水，開始常壓脫溶，100℃脫溶結(jié)束，加入水，攪拌1小時(shí)，冷卻到室溫，放料抽濾，離心甩干，得到烯唑醇固體；
⑧干燥、包裝入庫(kù)：干燥溫度50～60℃，時(shí)間10小時(shí)，取樣化驗(yàn)合格后包裝入庫(kù)。
實(shí)施例2
①唑酮縮合：在唑酮縮合釜中投入燒堿和三氮唑攪拌20分鐘，加入甲苯，在110℃下回流切，然后降溫到60℃，依次加入乙醇和一氯頻吶酮，然后在70℃下保溫6小時(shí)，保溫結(jié)束后，冷卻到20℃以下放料抽濾，濾液常壓脫溶，脫溶結(jié)束，降溫至40℃，想濾液中滴加濃鹽酸，并在55℃保溫2小時(shí)，保溫結(jié)束，轉(zhuǎn)料到冷凍釜降溫，冷卻到0℃以下放料抽濾，得固體唑酮鹽酸鹽；
②唑酮鹽酸鹽水解：在唑酮鹽酸鹽水解釜里投入甲苯、唑酮鹽酸鹽，調(diào)溫到35℃，滴加氫氧化鈉溶液至ph=7，滴加結(jié)束，調(diào)溫到60℃，攪拌1小時(shí)，然后于該溫度靜置半小時(shí)，分去水層，分層結(jié)束后，升溫常壓脫溶，110℃脫溶結(jié)束，降溫轉(zhuǎn)料到烯酮縮合釜；
③烯酮縮合：將唑酮甲苯溶液轉(zhuǎn)入烯酮縮合釜后，加入2，4-二氯苯甲醛，哌啶，冰乙酸，升溫到70℃，于75℃保溫1小時(shí)，保溫結(jié)束后，升溫回流脫水，當(dāng)反應(yīng)液溫度達(dá)到112℃，而且無(wú)水脫出時(shí)，為脫水終點(diǎn)，脫水結(jié)束后，降溫到50℃以下轉(zhuǎn)料到烯酮水洗釜中；
④烯酮水洗：在烯酮水洗釜中先加入水，然后慢慢加入濃硫酸（后面的烯酮酸洗直接套用前一個(gè)批量的轉(zhuǎn)位廢水，不需要再另外配制稀硫酸），加入硫酸后，攪拌20分鐘，再加入甲苯，然后，將烯酮縮合釜里物料轉(zhuǎn)入水洗釜，調(diào)溫到55℃，攪拌0.5小時(shí)后，靜置0.5小時(shí)，分去水層，升溫常壓脫溶，待釜內(nèi)物料溫℃達(dá)到110℃時(shí)，改為減壓脫溶，脫溶結(jié)束后，抽入氯苯，加完后攪拌30分鐘，放料秤重，并取樣分析含量；
⑤轉(zhuǎn)位：將烯酮-氯苯液秤量后，抽入到轉(zhuǎn)位釜中，加入適量的濃硫酸，并降溫到40℃，加入溴，加完溴后，升溫到50℃，然后在80℃壓力為1×105pa的條件下反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后放料抽濾得到烯酮硫酸鹽固體，將該烯酮硫酸鹽固體轉(zhuǎn)入到烯酮硫酸鹽水解釜里；
⑥烯酮硫酸鹽水解：將烯酮硫酸鹽轉(zhuǎn)入水解釜后，加入甲苯、水，升溫到55℃，攪拌2小時(shí)，然后靜置30分鐘分去水層，分層結(jié)束后，升溫減壓脫溶（真空度-0.09mpa以上，溫度控制在60℃以內(nèi)），脫溶結(jié)束，加入甲醇，攪拌1小時(shí)，放料秤重并取樣分析，然后轉(zhuǎn)料到還原釜里；
⑦還原：將烯酮甲醇液轉(zhuǎn)入還原釜后，降溫到6℃，開始加入硼氫化鉀，接著，每隔10分鐘加硼氫化鉀，并控制好溫度6℃，直到一定數(shù)量的硼氫化鉀加完，加完硼氫化鉀后，于10℃保溫3小時(shí)，保溫結(jié)束，取樣定性分析，如果烯酮還原沒(méi)有完全，根據(jù)烯酮的定性結(jié)果，補(bǔ)加適量的硼氫化鉀，直到烯酮還原完全，還原定性分析合格后，將物料從還原釜轉(zhuǎn)入到蒸餾釜，升溫，減壓脫溶（真空度不低于-0.09mpa，溫℃不高于50℃），脫溶結(jié)束，加入適量30%鹽酸調(diào)節(jié)ph值，到ph=1后，加鹽酸結(jié)束，加入水，開始常壓脫溶，100℃脫溶結(jié)束，加入水，攪拌1小時(shí)，冷卻到室溫，放料抽濾，離心甩干，得到烯唑醇固體；
⑧干燥、包裝入庫(kù)：干燥溫度50～60℃，時(shí)間10小時(shí)，取樣化驗(yàn)合格后包裝入庫(kù)。
上述描述僅是對(duì)本發(fā)明部分實(shí)施例的描述，并非對(duì)本發(fā)明范圍的任何限定，本行業(yè)的普通技術(shù)人員可根據(jù)本發(fā)明對(duì)上述實(shí)施例做出改進(jìn)或修改，但均屬于本發(fā)明保護(hù)范圍。