一種合成1，2，3，4-喹唑啉-2，4-二酮衍生物的新方法技術領域本發(fā)明涉及一種3-[4-(叔丁羰基氨基)苯基]-6，7-二取代-1，2，3，4-喹唑啉-2，4-二酮衍生物的新合成方法。

背景技術：
Elinogrel是一種新型抗血小板藥物，Ⅱ臨床試驗結果顯示該藥物比氯吡格雷的血小板抑制作用更強并且耐受性良好，其結構式如下所示：波托拉醫(yī)藥品公司申請的兩篇專利WO2007056167和WO2008137809均報道了合成Elinogrel三條路線，三條路線均涉及以下中間體化合物Ⅳ，結構式如下所示：上述式中L選自鹵素，烷基磺酸基，鹵代烷基磺酸基和芳基磺酸基和甲氨基；當L是氟時，實施例中描述需要先將2-氨基-4，5-二氟苯甲酸甲酯在光氣作用下先制備酰氯或異氰酸酯，合成路線如下所示：上述路線對溶劑水分有較高的要求，而且需要用到大量的對環(huán)境不友好的有機胺類試劑。

技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種新合成3-[4-(叔丁羰基氨基)苯基]-6，7-二取代-1，2，3，4-喹唑啉-2，4-二酮化合物(Ⅳ)的方法，上述式中L選自鹵素，烷基磺酸基，鹵代烷基磺酸基和芳基磺酸基和甲氨基；所述的烷基選自C1-C6的烷基，所述芳基選自苯，和被鹵素、硝基、C1-C6烷基任意取代的苯基；L優(yōu)選為氟。本發(fā)明提供的化合物IV的合成方法，合成路線如下所示，包括以下步驟：a.將依托酸酐(I)與(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯(II)在惰性溶劑經(jīng)開環(huán)縮合反應得到化合物(Ⅲ)，b.化合物(Ⅲ)惰性溶劑中，在環(huán)合劑作用下環(huán)合得到目標產(chǎn)物(Ⅳ)。其中步驟a所述的惰性溶劑選自水、醇、酯、醚、烴及酰胺類溶劑，優(yōu)選四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺及甲苯。反應優(yōu)選在加熱條件下進行。其中步驟b所述的惰性溶劑選自N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷，乙酸乙酯，1，4-二氧六環(huán)和甲苯中一種或幾種混合溶劑。步驟b所述的環(huán)合劑選自光氣及光氣衍生物，光氣衍生物可選自三光氣、氯甲酸乙酯、羰基二咪唑(CDI)、N，N′-羰基二(1，2，4-三氮唑)(CDT)；環(huán)合劑進一步優(yōu)選為光氣、三光氣或羰基二咪唑(CDI)。本發(fā)明還提供了一種新的中間體化合物(III)，結構式如下所示：上述式中，L選自鹵素，烷基磺酸基，鹵代烷基磺酸基和芳基磺酸基和甲氨基，優(yōu)選為氟；本發(fā)明的起始原料依托酸酐(I)是以2-氨基-4，5-二取代苯甲酸出發(fā)經(jīng)環(huán)合反應得到，可以參考TuanP.Tran，BIOORGMEDCHEMLETT.2004，14，4405和US4659718，合成路線如下所示：本發(fā)明的實施例均以L為氟時作為示范例，實施例提供的合成路線如下所示：當L為其它取代基時，可參照執(zhí)行。本發(fā)明提供的合成方法操作簡單，反應條件溫和，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施方式參考實施例于500mL三口瓶中，加入10.0g(57.8mmol)2-氨基-4，5-二氟苯甲酸、8g(75mmol)碳酸鈉和135mL水，攪拌溶清。7.8g(26mmol)三光氣溶于60ml甲苯，于室溫下滴加入上述澄清水溶液中。滴加完畢，繼續(xù)攪拌18h，反應完畢。過濾，分別用水、甲苯洗滌濾餅，濾餅烘干的依托酸酐(Ia)。MS(ESI)m/z198.25[M-H]-。實施例1于250mL三口瓶中，加入5.0g(25mmol)依托酸酐(Ia)、5.2g(25mmol)(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和75ml乙酸乙酯。加熱回流5h，反應完全。冷卻至室溫，減壓蒸干，重結晶得到化合物(Ⅲa)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.84(s，1H)，9.23(s，1H)，7.74(t，1H)，7.54(d，2H)，7.40(d，2H)，6.70(m，1H)，6.50(s，2H)，1.47(s，9H)。MS(ESI)m/z362[M-H]-。實施例3于250mL三口瓶中，加入5.0g(25mmol)依托酸酐(Ia)、5.2g(25mmol)(4-氨基苯基)氨基甲酸叔丁酯和80ml四氫呋喃。加熱回流5h，反應完全。冷卻至室溫，減壓蒸干，重結晶得到化合物(Ⅲa)。實施例4于250mL三口瓶中，加入10.0g(mmol)化合物(Ⅲa)、羰基二咪唑和50ml二氧六環(huán)。加熱回流2h，反應完全。冷卻至室溫，過濾。濾餅重結晶得到3-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]-6，7-二氟-1，2，3，4-喹唑啉-2，4-二酮(Ⅳa)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.44(s，1H)，7.85(m，1H)，7.47(d，2H)，7.11(m，3H)，1.46(s，9H)。MS(ESI)m/z388.19[M-H]-。實施例5于250mL三口瓶中，加入10.0g(mmol)化合物(Ⅲa)、三光氣和50ml四氫呋喃/DMF混合溶劑(v∶v＝4∶1)中加熱回流2h，反應完全。冷卻至室溫，過濾。濾餅重結晶得到3-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯基]-6，7-二氟-1，2，3，4-喹唑啉-2，4-二酮(Ⅳa)。