本發(fā)明屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種使用3,4-二甲氧基苯甲醛和馬來(lái)酸酯制備雙內(nèi)酯型松脂素二甲醚前體的簡(jiǎn)便方法。

背景技術(shù)：

松脂素二甲醚是存在于多種中藥材中的木脂素類(lèi)化合物中的一種,已從多種植物中分離出來(lái)[文獻(xiàn)1.楊玉燕,山東中醫(yī)藥大學(xué)碩士論文,2012；文獻(xiàn)2.熊雄,西南交通大學(xué)碩士論文,2008]。松脂素二甲醚主要應(yīng)用于含量測(cè)定、鑒定、藥理實(shí)驗(yàn)、活性篩選等，通常以從植物中提取為主要來(lái)源，價(jià)格較為昂貴。雙內(nèi)酯型結(jié)構(gòu)骨架常常是木脂素類(lèi)化合物的重要結(jié)構(gòu)單元。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[文獻(xiàn)3.k.k.rana,c.guinands.c.roy,tetrahedronletters,2000,41,9337–9338]，可知松脂素二甲醚雙內(nèi)酯型前體經(jīng)過(guò)還原能夠制備松脂素二甲醚。因此，經(jīng)濟(jì)有效地制備雙內(nèi)酯型松脂素二甲醚前體，是合成松脂素二甲醚的關(guān)鍵策略之一。不過(guò)，雙內(nèi)酯型松脂素二甲醚前體現(xiàn)有的合成方法往往存在諸多局限性，如反應(yīng)操作復(fù)雜、產(chǎn)率較低、試劑成本高、底物較不易得或路線冗長(zhǎng)等。

釤是稀土元素的一種。自從1980年由法國(guó)化學(xué)家kagan首次把二碘化釤引入有機(jī)合成中以來(lái)，釤試劑在有機(jī)合成中得到了非常廣泛的應(yīng)用，它能促進(jìn)多種類(lèi)型的化學(xué)反應(yīng)和官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化，并且已被成功地應(yīng)用于多種天然產(chǎn)物的合成[m.szostak,n.j.fazakerley,d.parmar,d.j.procter,chemicalreviews,2014,114,5959-6039]。不過(guò)，二碘化釤在使用中存在著一些不足之處，如對(duì)空氣十分敏感，因而長(zhǎng)期保存比較困難，一般是現(xiàn)用現(xiàn)制。另一方面，二碘化釤作為單電子轉(zhuǎn)移試劑，在使用過(guò)程中只利用了一個(gè)電子。這些都限制了其在大規(guī)模制備上的應(yīng)用。相比而言，金屬釤在空氣中較穩(wěn)定，易于操作，價(jià)格也相對(duì)便宜，而且有更多的電子可以得到有效的利用。因此，直接把金屬釤用于有機(jī)合成具有更好的前景。我國(guó)有豐富的稀土資源，占世界儲(chǔ)量的90％以上，開(kāi)發(fā)利用稀土資源具有重大意義。

本發(fā)明公開(kāi)了一種在碘化亞銅和分子篩存在下直接使用金屬釤促進(jìn)3,4-二甲氧基苯甲醛和馬來(lái)酸酯一步反應(yīng)制備雙內(nèi)酯型松脂素二甲醚前體的方法，該方法尚未見(jiàn)有國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種使用3,4-二甲氧基苯甲醛和馬來(lái)酸酯制備雙內(nèi)酯型松脂素二甲醚前體的簡(jiǎn)便方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

在碘化亞銅和分子篩存在下，使用金屬釤將3,4-二甲氧基苯甲醛和馬來(lái)酸酯室溫下還原偶聯(lián)并原味縮合為雙內(nèi)酯型松脂素二甲醚前體，其反應(yīng)通式如下式所示：

式中，r優(yōu)選ch3，c2h5；分子篩優(yōu)選3a分子篩，4a分子篩。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：攪拌下將3,4-二甲氧基苯甲醛與馬來(lái)酸酯在事先除水干燥的四氫呋喃中混合溶解，然后依次加入金屬釤粉、碘化亞銅粉末、分子篩。其中，馬來(lái)酸酯用量為3,4-二甲氧基苯甲醛用量的摩爾比0.5-5倍；釤粉用量為3,4-二甲氧基苯甲醛用量的摩爾比0.5-5倍；碘化亞銅用量為釤粉用量的摩爾比0.5-5倍；分子篩用量為3,4-二甲氧基苯甲醛質(zhì)量的2-20倍；四氫呋喃用量為3,4-二甲氧基苯甲醛質(zhì)量的10-100倍；反應(yīng)體系在絕對(duì)無(wú)水的條件下進(jìn)行。

室溫?cái)嚢柘轮敝练磻?yīng)完全。所得到的反應(yīng)混合液進(jìn)行溶劑回收，殘留物經(jīng)后處理后，色譜柱分離得到雙內(nèi)酯型松脂素二甲醚前體純品。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和積極效果：本發(fā)明合成路線簡(jiǎn)單高效，只需通過(guò)一步反應(yīng)即可得到雙內(nèi)酯型松脂素二甲醚前體，操作步驟少，無(wú)需分離中間體，極大地簡(jiǎn)化了操作要求；本發(fā)明反應(yīng)條件易于實(shí)現(xiàn)，而且可以在空氣中直接操作，避免了無(wú)氧、低溫、高溫、光照、生物催化等特殊要求；本發(fā)明的原料簡(jiǎn)單易得，3,4-二甲氧基苯甲醛、馬來(lái)酸酯均為基本化工產(chǎn)品，易于獲?。槐景l(fā)明所用金屬釤為稀土金屬，我國(guó)的稀土資源占世界的90％以上，因此有效開(kāi)發(fā)利用稀土金屬對(duì)我國(guó)具有重大意義；本發(fā)明合成的松脂素二甲醚前體產(chǎn)率高，后處理過(guò)程簡(jiǎn)單，產(chǎn)品后處理時(shí)易于分離；本發(fā)明中所用的溶劑四氫呋喃可以充分回收套用，并由此使反應(yīng)成本進(jìn)一步下降。

具體實(shí)施方式

下列合成實(shí)例用來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不意味著限制本發(fā)明。

實(shí)例1

向反應(yīng)容器中依次加入3g新制的金屬釤粉，碘化亞銅3.9g，碘化鉀6.8g，然后加入100ml預(yù)先除水干燥的四氫呋喃，磁力攪拌。加入3,4-二甲氧基苯甲醛3ml，馬來(lái)酸二甲酯5ml，4a分子篩5g。反應(yīng)液在2h內(nèi)顏色變深，繼續(xù)反應(yīng)8h。加入50ml稀鹽酸(2mol·l^-1)終止反應(yīng)，反應(yīng)混合液經(jīng)后處理得到粗產(chǎn)物，然后進(jìn)一步通過(guò)色譜柱純化，得到雙內(nèi)酯型松脂素二甲醚前體，產(chǎn)率81％。

白色固體，熔點(diǎn)197-199℃.¹hnmr(500mhz,cdcl3)δppm7.29-7.14(m,6h),5.88-5.87(m,1h),5.82(m,1h),3.91-3.88(m,1h),3.85(s,6h),3.81(s,6h),3.72-3.69(m,1h)；ir(kbr/cm^-1)ν3037,2976,1775,1769,1506,1450.

實(shí)例2

按實(shí)例1方法，使用3a分子篩代替4a分子篩，得到雙內(nèi)酯型松脂素二甲醚前體，產(chǎn)率72％。

實(shí)例3

按實(shí)例1方法，使用馬來(lái)酸二乙酯代替馬來(lái)酸二甲酯，得到雙內(nèi)酯型松脂素二甲醚前體，產(chǎn)率59％。

實(shí)例4

按實(shí)例1方法，不使用分子篩，得到雙內(nèi)酯型松脂素二甲醚前體，產(chǎn)率35％。

技術(shù)特征：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開(kāi)了一種在碘化亞銅和分子篩存在下直接使用金屬釤促進(jìn)3,4?二甲氧基苯甲醛和馬來(lái)酸酯一步反應(yīng)制備雙內(nèi)酯型松脂素二甲醚前體的方法。攪拌下將3,4?二甲氧基苯甲醛與馬來(lái)酸酯在事先除水干燥的四氫呋喃中混合溶解，然后依次加入金屬釤粉、碘化亞銅粉末、分子篩。反應(yīng)體系在絕對(duì)無(wú)水的條件下進(jìn)行。室溫?cái)嚢柘轮敝练磻?yīng)完全。所得到的反應(yīng)混合液進(jìn)行溶劑回收，殘留物經(jīng)后處理后，色譜柱分離得到雙內(nèi)酯型松脂素二甲醚前體純品。

技術(shù)研發(fā)人員：劉永軍;尚萬(wàn)送;齊燕
受保護(hù)的技術(shù)使用者：青島科技大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：2017.04.06
技術(shù)公布日：2017.08.04