本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及含吡唑環(huán)的苯甲酰胺類衍生物、其制備方法及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
近年來，對腫瘤發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)發(fā)展到細(xì)胞、分子水平，一些在腫瘤產(chǎn)生、轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用的關(guān)鍵信號(hào)通路及膜受體、激酶等生物大分子得以揭示，使得針對這些腫瘤特異性分子靶標(biāo)設(shè)計(jì)低毒高效的抗腫瘤藥物成為可能。
血管生成是一種正常的生理現(xiàn)象，它在胚胎形成，傷口愈合等方面有著重要作用，同時(shí)血管生成也在實(shí)體瘤的生長和轉(zhuǎn)移中也扮演著關(guān)鍵的角色。腫瘤的血管生成受多種血管生成因子調(diào)控，其中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vegf)家族及其受體是已知的、特異性作用于內(nèi)皮細(xì)胞的生長因子，在腫瘤的血管生成中起著非常重要的作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2(vegfr-2)是vegf家族受體的一種，它通過與vegf-c、vegf-d結(jié)合的方式調(diào)節(jié)淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)淋巴管和血管的生成，從而在腫瘤的生長、增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。因此，vegfr-2是當(dāng)今抗腫瘤藥物研發(fā)的熱門靶標(biāo)。
高通量虛擬篩選技術(shù)是經(jīng)常使用的篩選方法。高通量虛擬篩選技術(shù)是將靶蛋白的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)作為模板進(jìn)行的計(jì)算機(jī)篩選技術(shù)。首先，利用高通量虛擬篩選技術(shù)以vegfr-2蛋白為模板篩選出來骨架分子。然后，利用discoverystudio軟件將骨架分子和vegfr-2蛋白進(jìn)行分子對接，并對其進(jìn)行相應(yīng)的修飾改造，得到最好的骨架分子。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一類作為vegfr-2靶點(diǎn)抑制劑的含吡唑環(huán)的苯甲酰胺類衍生物、其制備方法及其在腫瘤藥物中的應(yīng)用。
技術(shù)方案：一類含吡唑環(huán)的苯甲酰胺類衍生物，其結(jié)構(gòu)如式所示，
其中，r1選自-ch3、
其中，r2選自-cl、-h
一種制備含吡唑環(huán)的苯甲酰胺類衍生物的方法，所述含吡唑環(huán)的苯甲酰胺類衍生物的結(jié)構(gòu)如式所示，
其中，r1選自ch3、
其中，r2選自-cl、-h
制備方法包括如下步驟：
步驟1.常溫下，將吡唑(0.2mol)溶于濃硫酸(50ml)中，慢慢升高反應(yīng)溫度至60℃，逐滴滴加濃硝酸(9.2ml)并繼續(xù)攪拌60℃加熱反應(yīng)1.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入到600g冰水中，將產(chǎn)生的白色固體過濾分離后水洗。母液用乙酸乙酯(100ml×3)萃取后，有機(jī)相用1％的碳酸氫鈉溶液(100ml)、水(100ml)、飽和氯化鈉溶液(100ml)先后洗一遍，加入無水硫酸鈉干燥并過濾，最后將有機(jī)相液體旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到白色固體，與前面得到的白色固體合并烘干，得到結(jié)構(gòu)式如a所示的化合物。
步驟2.常溫下，將得到的化合物a(6mmol)溶解到dmso(9ml)中，并向其中依次加入碳酸鉀(10.9mmol)、結(jié)構(gòu)式如b所示的化合物(6mmol)、8-羥基喹啉(1mmol)、cui(0.58mmol)。氬氣保護(hù)的條件下，攪拌并加熱至130℃，反應(yīng)20小時(shí)后，將反應(yīng)液倒入適量水中，將產(chǎn)生的綠色固體過濾分離。母液用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。最后將有機(jī)相液體旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥得到的粗產(chǎn)物與前面得到的綠色固體合并，利用硅膠柱層析分離提純，得到結(jié)構(gòu)式如c所示的化合物。
步驟3.常溫下，將結(jié)構(gòu)式如c所示的化合物(1mmol)、水合肼(0.5ml)加入到乙醇中(1ml)并加入鈀碳(0.02g)做催化劑。80℃加熱回流，攪拌反應(yīng)10min，反應(yīng)結(jié)束后過濾，將得到的母液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥得到結(jié)構(gòu)式如d所示的化合物。
步驟4.常溫下，將間氨基苯甲酸(5mmol)或者對氨基苯甲酸(5mmol)溶解到水(9ml)中，并向其中依次加入結(jié)構(gòu)式如e所示的化合物(6mmol)、碳酸鈉(11mmol)。常溫下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中逐滴滴加稀鹽酸調(diào)ph值至2。將產(chǎn)生的白色固體過濾分離，水洗后烘干，得到結(jié)構(gòu)如f或者g所示的化合物。
步驟5.常溫下，將結(jié)構(gòu)式如f或者g所示的化合物(1mmol)、edc(1mmol)、hobt(1mmol)加入到dmf(3ml)中攪拌活化30min。將結(jié)構(gòu)式如d所示的化合物、dmap(1mmol)、三乙胺(500μl)加入到活化之后的dmf溶液中。常溫，攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入100ml飽和氯化鈉溶液，并用乙酸乙酯萃取(200ml×3)萃取。最后將有機(jī)相液體旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥得到的粗產(chǎn)物，利用硅膠柱層析分離提純，得到結(jié)構(gòu)式如h或者i所示的化合物。
式a～i中，r1選自-ch3、
式a～i中，r2選自-cl、-h
具體實(shí)施方式
在某個(gè)具體的實(shí)施例中，本發(fā)明的制備過程和相關(guān)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下所述：
一種制備上述含吡唑環(huán)的苯甲酰胺類衍生物的方法，它包括以下步驟：
步驟1.常溫下，將吡唑(0.2mol)溶于濃硫酸(50ml)中，慢慢升高反應(yīng)溫度至60℃，逐滴滴加濃硝酸(9.2ml)并繼續(xù)攪拌60℃加熱反應(yīng)1.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入到600g冰水中，將產(chǎn)生的白色固體過濾分離后水洗。母液用乙酸乙酯(100ml×3)萃取后，有機(jī)相用1％的碳酸氫鈉溶液(100ml)、水(100ml)、飽和氯化鈉溶液(100ml)先后洗一遍，加入無水硫酸鈉干燥并過濾，最后將有機(jī)相液體旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到白色固體，與前面得到的白色固體合并烘干，得到結(jié)構(gòu)式如a所示的化合物。
步驟2.常溫下，將得到的化合物a(6mmol)溶解到dmso(9ml)中，并向其中依次加入碳酸鉀(10.9mmol)、結(jié)構(gòu)式如b所示的化合物(6mmol)、8-羥基喹啉(1mmol)、cui(0.58mmol)。氬氣保護(hù)的條件下，攪拌并加熱至130℃，反應(yīng)20小時(shí)后，將反應(yīng)液倒入適量水中，將產(chǎn)生的綠色固體過濾分離。母液用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。最后將有機(jī)相液體旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥得到的粗產(chǎn)物與前面得到的綠色固體合并，利用硅膠柱層析分離提純，得到結(jié)構(gòu)式如c所示的化合物。
步驟3.常溫下，將結(jié)構(gòu)式如c所示的化合物(1mmol)、水合肼(0.5ml)加入到乙醇中(1ml)并加入鈀碳(0.02g)做催化劑。80℃加熱回流，攪拌反應(yīng)10min，反應(yīng)結(jié)束后過濾，將得到的母液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥得到結(jié)構(gòu)式如d所示的化合物。
步驟4.常溫下，將間氨基苯甲酸(5mmol)或者對氨基苯甲酸(5mmol)溶解到水(9ml)中，并向其中依次加入結(jié)構(gòu)式如e所示的化合物(6mmol)、碳酸鈉(11mmol)。常溫下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中逐滴滴加稀鹽酸調(diào)ph值至2。將產(chǎn)生的白色固體過濾分離，水洗后烘干，得到結(jié)構(gòu)如f或者g所示的化合物。
步驟5.常溫下，將結(jié)構(gòu)式如f或者g所示的化合物(1mmol)、edc(1mmol)、hobt(1mmol)加入到dmf(3ml)中攪拌活化30min。將結(jié)構(gòu)式如d所示的化合物、dmap(1mmol)、三乙胺(500μl)加入到活化之后的dmf溶液中。常溫，攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入100ml飽和氯化鈉溶液，并用乙酸乙酯萃取(200ml×3)萃取。最后將有機(jī)相液體旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥得到的粗產(chǎn)物，利用硅膠柱層析分離提純，得到結(jié)構(gòu)式如h或者i所示的化合物。
實(shí)施例一：3-((4-氯苯基)磺酰氨基)-n-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯甲酰胺(9a)的制備
常溫下，將吡唑(0.2mol)溶于濃硫酸(50ml)中，慢慢升高反應(yīng)溫度至60℃，逐滴滴加濃硝酸(9.2ml)并繼續(xù)攪拌60℃加熱反應(yīng)1.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入到600g冰水中，將產(chǎn)生的白色固體過濾分離后水洗。母液用乙酸乙酯(100ml×3)萃取后，有機(jī)相用1％的碳酸氫鈉溶液(100ml)、水(100ml)、生理鹽水(100ml)先后洗一遍，加入無水硫酸鈉干燥并過濾，最后將有機(jī)相液體旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到白色固體，與前面得到的白色固體合并烘干，得到化合物2a。.將得到的化合物2a(12mmol)溶解到dmso(9ml)中，并向其中依次加入碳酸鉀(10.9mmol)、碘甲烷(6mmol)、8-羥基喹啉(1mmol)、cui(0.58mmol)。氬氣保護(hù)的條件下，攪拌并加熱至130℃，反應(yīng)20小時(shí)后，將反應(yīng)液倒入適量水中，將產(chǎn)生的綠色固體過濾分離。母液用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。最后將有機(jī)相液體旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥得到的粗產(chǎn)物與前面得到的綠色固體合并，利用硅膠柱層析分離提純，得到化合物4a。將化合物4a(1mmol)、水合肼(0.5ml)加入到乙醇中(1ml)并加入鈀碳(0.02g)做催化劑。80℃加熱回流，攪拌反應(yīng)10min，反應(yīng)結(jié)束后過濾，將得到的母液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥得到化合物5a。將間氨基苯甲酸(5mmol)溶解到水(9ml)中，并向其中依次加入4-氯苯磺酰氯(6mmol)、碳酸鈉(11mmol)。常溫下攪拌反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中逐滴滴加稀鹽酸調(diào)ph值至2。將產(chǎn)生的白色固體過濾分離，水洗后烘干，得到化合物8a。將化合物8a(1mmol)、edc(1mmol)、hobt(1mmol)加入到dmf(3ml)中攪拌活化30min。將化合物5a、dmap(1mmol)、三乙胺(500μl)加入到活化之后的dmf溶液中。常溫，攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入100ml飽和氯化鈉溶液，并用乙酸乙酯萃取(200ml×3)萃取。最后將有機(jī)相液體真空減壓蒸發(fā)干燥得到粗產(chǎn)品，利用硅膠柱層析分離提純，得到最終的化合物9a，得到白色固體粉末，產(chǎn)率為86.4％，m.p.234～236℃；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ10.41(s，2h，nh)，8.00(s，1h，ch)，7.77(d，j＝8.7hz，2h，arh)，7.68(s，1h，arh)，7.64(d，j＝8.7hz，3h，arh)，7.56(s，1h，arh)，7.39(t，j＝7.9hz，1h，ch)，7.27(dd，j＝8.1，1.4hz，1h，arh)，3.82(s，3h，ch3).ms(ei)：390.84(c17h15cln4o3s，[m]+).
實(shí)施例二：3-((4-氯苯基)磺酰氨基)-n-(1-苯基-1h-吡唑-4-基)苯甲酰胺(9b)的制備
制備方法參考實(shí)施例一。得到白色粉末，產(chǎn)率81.7％，m.p.203-206℃；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ10.65(s，2h，nh)，7.91(s，1h，ch)，7.82(d，j＝7.7hz，2h，arh)，7.78(d，j＝8.7hz，2h，arh)，7.74(s，1h，ch)，7.69(d，j＝7.8hz，1h，arh)，7.65(d，j＝8.7hz，2h，arh)，7.50(t，j＝8.0hz，2h，arh)，7.43(t，j＝7.9hz，1h，arh)，7.33-7.26(m，2h，arh).ms(ei)：452.91(c22h17cln4o3s，[m]+).
實(shí)施例三：3-((4-氯苯基)磺酰氨基)-n-(1-(對甲苯基)-1h-吡唑-4-基)苯甲酰胺(9c)的制備
制備方法參考實(shí)施例一。得到淡黃色粉末，產(chǎn)率86.2％，m.p.235-238℃；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ10.63(s，2h，nh)，8.63(s，1h，ch)，7.87(s，1h，ch)，7.78(d，j＝8.2hz，2h，arh)，7.73(s，1h，arh)，7.69(d，j＝7.4hz，3h，arh)，7.65(d，j＝8.2hz，2h，arh)，7.43(t，j＝7.7hz，1h，arh)，7.30(d，j＝6.8hz，3h，arh)，2.34(s，3h，ch3).ms(ei)：466.94(c23h19cln4o3s，[m]+).
實(shí)施例四：3-((4-氯苯基)磺酰氨基)-n-(1-(4-甲氧基苯基)-1h-吡唑-4-基)苯甲酰胺(9d)的制備
制備方法參考實(shí)施例一。得到白色粉末，產(chǎn)率78.9％，m.p.189-192℃；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ10.67-10.58(m，2h，nh)，8.58(s，1h，ch)，7.85(s，1h，ch)，7.78(d，j＝8.5hz，2h，arh)，7.72(d，j＝9.1hz，3h，arh)，7.69(d，j＝7.7hz，1h，arh)，7.65(d，j＝8.5hz，2h，arh)，7.43(t，j＝7.9hz，1h，arh)，7.29(d，j＝7.8hz，1h，arh)，7.05(d，j＝8.9hz，2h，arh)，3.80(s，3h，ch3).ms(ei)：482.94(c23h19cln4o4s，[m]+).
實(shí)施例五：3-((4-氯苯基)磺酰氨基)-n-(1-(3-甲氧基苯基)-1h-吡唑-4-基)苯甲酰胺(9e)的制備
制備方法參考實(shí)施例一。得到白色粉末，產(chǎn)率86.5％，m.p.187-190℃；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ10.64(s，2h，nh)，8.70(s，1h，ch)，7.89(s，1h，ch)，7.78(d，j＝8.6hz，2h，arh)，7.74(s，1h，arh)，7.69(d，j＝7.8hz，1h，arh)，7.65(d，j＝8.6hz，2h，arh)，7.43(t，j＝7.9hz，1h，arh)，7.39(t，j＝7.2hz，3h，arh)，7.29(d，j＝9.5hz，1h，arh)，6.87(d，j＝6.3hz，1h，arh)，3.84(s，3h，ch3).ms(ei)：482.94(c23h19cln4o4s，[m]+).
實(shí)施例六：n-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-3-(苯基磺酰氨基)苯甲酰胺(9f)的制備
制備方法參考實(shí)施例一。得到白色粉末，產(chǎn)率86.2％，m.p.186-188℃；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ10.40(s，2h，nh)，8.00(s，1h，ch)，7.78(d，j＝7.5hz，2h，arh)，7.67(s，1h，arh)，7.66-7.58(m，2h，arh)，7.58-7.51(m，3h，arh)，7.37(t，j＝7.9hz，1h，ch)，7.27(d，j＝7.9hz，1h，arh)，3.82(s，3h，ch3).ms(ei)：356.40(c17h16n4o3s，[m]+).
實(shí)施例七：n-(1-苯基-1h-吡唑-4-基)-3-(苯基磺酰氨基)苯甲酰胺(9g)的制備
制備方法參考實(shí)施例一。得到白色粉末，產(chǎn)率81.4％，m.p.225-228℃；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ10.60(d，j＝43.7hz，2h，nh)，8.69(s，1h，ch)，7.90(s，1h，ch)，7.85-7.76(m，4h，arh)，7.74(s，1h，arh)，7.66(d，j＝7.8hz，1h，arh)，7.62(t，j＝7.4hz，1h，arh)，7.56(t，j＝7.5hz，2h，arh)，7.50(t，j＝8.0hz，2h，arh)，7.41(t，j＝7.9hz，1h，arh)，7.30(t，j＝7.2hz，2h，arh).ms(ei)：418.47(c22h18n4o3s，[m]+).
實(shí)施例八：3-(苯基磺酰氨基)-n-(1-(對甲苯基)-1h-吡唑-4-基)苯甲酰胺(9h)的制備
制備方法參考實(shí)施例一。得到白色粉末，產(chǎn)率79.7％，m.p.135-137℃；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ10.59(d，j＝32.1hz，2h，nh)，8.63(s，1h，ch)，7.86(s，1h，ch)，7.83-7.76(m，2h，arh)，7.73(s，1h，arh)，7.69(d，j＝8.4hz，2h，arh)，7.67-7.59(m，2h，arh)，7.56(t，j＝7.5hz，2h，arh)，7.40(t，j＝7.9hz，1h，arh)，7.30(d，j＝8.1hz，3h，arh)，2.34(s，3h，ch3).ms(ei)：432.50(c23h20n4o3s，[m]+).
實(shí)施例九：n-(1-(4-甲氧基苯基)-1h-比唑-4-基)-3-(苯基磺酰氨基)苯甲酰胺(9i)的制備
制備方法參考實(shí)施例一。得到白色粉末，產(chǎn)率77.6％，m.p.143-145℃；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ10.58(d，j＝23.3hz，2h，nh)，8.57(s，1h，ch)，7.84(s，1h，ch)，7.82-7.77(m，2h，arh)，7.72(d，j＝9.0hz，3h，arh)，7.67-7.59(m，2h，arh)，7.56(t，j＝7.5hz，2h，arh)，7.40(t，j＝7.9hz，1h，arh)，7.29(d，j＝9.5hz，1h，arh)，7.05(d，j＝9.0hz，2h，arh)，3.80(s，3h，ch3).ms(ei)：448.50(c23h20n4o4s，[m]+).
實(shí)施例十：n-(1-(3-甲氧基苯基)-1h-吡唑-4-基)-3-(苯基磺酰氨基)苯甲酰胺(9j)的制備
制備方法參考實(shí)施例一。得到白色粉末，產(chǎn)率84.6％，m.p.178-181℃；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ10.60(d，j＝38.4hz，2h，nh)，8.70(s，1h，ch)，7.89(s，1h，ch)，7.80(d，j＝7.4hz，2h，arh)，7.74(s，1h，arh)，7.66(d，j＝7.8hz，1h，arh)，7.62(t，j＝7.4hz，1h，arh)，7.56(t，j＝7.6hz，2h，arh)，7.44-7.35(m，4h，arh)，7.30(d，j＝8.0hz，1h，arh)，3.84(s，3h，ch3).ms(ei)：448.50(c23h20n4o4s，[m]+).
實(shí)施例十一4-((4-氯苯基)磺酰氨基)-n-(1-苯基-1h-吡唑-4-基)苯甲酰胺(9k)的制備
制備方法參考實(shí)施例一。得到白色粉末，產(chǎn)率87.5％，m.p.237-240℃；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ10.84(s，1h，nh)，10.52(s，1h，nh)，8.66(s，1h，ch)，7.89(s，2h，arh)，7.87(s，1h，ch)，7.82(dd，j＝16.5，8.2hz，4h，arh)，7.67(d，j＝8.8hz，2h，arh)，7.54-7.43(m，2h，arh)，7.29(t，j＝7.4hz，1h，arh)，7.24(d，j＝8.7hz，2h，arh).ms(ei)：452.91(c22h17cln4o3s，[m]+).
實(shí)施例十二：4-((4-氯苯基)磺酰氨基)-n-(1-(對甲苯基)-1h-吡唑-4-基)苯甲酰胺(91)的制備
制備方法參考實(shí)施例一。得到白色粉末，產(chǎn)率78.8％，m.p.246-248℃；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ10.83(s，1h，nh)，10.50(s，1h，nh)，8.60(s，1h，ch)，7.88(s，1h，arh)，7.87(s，1h，arh)，7.85(s，1h，ch)，7.84(s，1h，arh)，7.83(s，1h，arh)，7.67(t，j＝8.9hz，4h，arh)，7.26(dd，j＝24.2，8.5hz，4h，arh)，2.33(s，3h，ch3).ms(ei)：466.94(c23h19cln4o3s，[m]+).
實(shí)施例十三：4-((4-氯苯基)磺酰氨基)-n-(1-(4-甲氧基苯基)-1h-吡唑-4-基)苯甲酰胺(9m)的制備
制備方法參考實(shí)施例一。得到白色粉末，產(chǎn)率91.1％，m.p.231-234℃；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ10.83(s，1h)，10.48(s，1h)，8.55(s，1h)，7.87(d，j＝8.7hz，2h)，7.83(d，j＝8.6hz，3h)，7.71(d，j＝9.0hz，2h)，7.67(d，j＝8.7hz，2h)，7.24(d，j＝8.7hz，2h)，7.04(d，j＝9.1hz，2h)，3.79(s，3h).ms(ei)：482.94(c23h19cln4o4s，[m]+).
實(shí)施例十四：n-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-4-(苯基磺酰氨基)苯甲酰胺(9n)的制備
制備方法參考實(shí)施例一。得到白色粉末，產(chǎn)率89.8％，m.p.264-267℃；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ10.73(s，1h，nh)，10.26(s，1h，nh)，7.97(s，1h，ch)，7.82(dd，j＝17.2，8.1hz，4h，arh)，7.63(t，j＝7.3hz，1h，arh)，7.57(t，j＝7.6hz，2h，arh)，7.53(s，1h，ch)，7.21(d，j＝8.5hz，2h，arh)，3.80(s，3h，ch3).ms(ei)：356.40(c17h16n4o3s，[m]+).
實(shí)施例十五：n-(1-苯基-1h-吡唑-4-基)-4-(苯基磺酰氨基)苯甲酰胺(9o)的制備
制備方法參考實(shí)施例一。得到白色粉末，產(chǎn)率76.7％，m.p.220-222℃；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ10.78(s，1h，nh)，10.50(s，1h，nh)，8.65(s，1h，ch)，7.88(s，1h，ch)，7.85(dd，j＝8.0，4.4hz，4h，arh)，7.81(d，j＝7.9hz，2h，arh)，7.64(t，j＝7.4hz，1h，arh)，7.58(t，j＝7.6hz，2h，arh)，7.49(t，j＝7.9hz，2h，arh)，7.29(t，j＝7.4hz，1h，arh)，7.25(d，j＝8.7hz，2h，arh).ms(ei)：418.47(c22h18n4o3s，[m]+)
實(shí)施例十六：4-(苯基磺酰氨基)-n-(1-(對甲苯基)-1h-吡唑-4-基)苯甲酰胺(9p)的制備
制備方法參考實(shí)施例一。得到白色粉末，產(chǎn)率86.7％，m.p.209-212℃；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ10.77(s，1h，nh)，10.48(s，1h，nh)，8.60(s，1h，ch)，7.86(d，j＝2.1hz，2h)，7.85(s，3h，arh)，7.68(s，1h，ch)，7.67(s，1h，arh)，7.64(t，j＝7.4hz，1h，arh)，7.58(t，j＝7.5hz，2h，arh)，7.28(d，j＝8.2hz，2h，arh)，7.25(d，j＝8.7hz，2h，arh)，2.33(s，3h，ch3).ms(ei)：432.50(c23h20n4o3s，[m]+).
實(shí)施例十七：n-(1-(4-甲氧基苯基)-1h-吡唑-4-基)-4-(苯基磺酰氨基)苯甲酰胺(9q)的制備
制備方法參考實(shí)施例一。得到白色粉末，產(chǎn)率73.6％，m.p.205-208℃；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ10.77(s，1h，nh)，10.46(s，1h，nh)，8.54(s，1h，ch)，7.89-7.77(m，5h，arh)，7.71(d，j＝9.0hz，2h，arh)，7.64(t，j＝7.4hz，1h，ch)，7.58(t，j＝7.6hz，2h，arh)，7.24(d，j＝8.7hz，2h，arh)，7.04(d，j＝9.0hz，2h，arh)，3.79(s，3h，ch3).ms(ei)：448.50(c23h20n4o4s，[m]+)
實(shí)施例十八：n-(1-(3-甲氧基苯基)-1h-吡唑-4-基)-4-(苯基磺酰氨基)苯甲酰胺(9r)的制備
制備方法參考實(shí)施例一。得到白色粉末，產(chǎn)率83.6％，m.p.189-192℃；1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ10.78(s，1h，nh)，10.49(s，1h，nh)，8.65(s，1h，ch)，7.90-7.80(m，5h，arh)，7.64(t，j＝7.4hz，1h，ch)，7.58(t，j＝7.6hz，2h，arh)，7.42-7.34(m，3h，arh)，7.24(d，j＝8.7hz，2h，arh)，6.86(d，j＝7.3hz，1h，arh)，3.83(s，3h，ch3).ms(ei)：448.50(c23h20n4o4s，[m]+).
以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種等同變換，這些等同變換均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。另外需要說明的是，在上述具體實(shí)施方式中所描述的各個(gè)具體技術(shù)特征，在不矛盾的情況下，可以通過任何合適的方式進(jìn)行組合。為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對各種可能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實(shí)施方式之間也可以進(jìn)行任意組合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。