本發(fā)明涉及一種制備方法，特別是涉及一種制備酮內(nèi)酯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的方法。

背景技術(shù)：

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類重要的抗菌、抗感染藥物，對克拉霉素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)諸如泰利霉素、索利霉素等酮內(nèi)酯類衍生物具有更好的抗菌活性，能應(yīng)用于獲得性肺炎等疾病的治療。

據(jù)業(yè)內(nèi)專家預(yù)言:下一個(gè)世紀(jì)將是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的時(shí)代。而酮內(nèi)酯類作為一類全新的藥物，其結(jié)構(gòu)屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素衍生而來，在3位引入酮基，代替中性糖基，提高了弱酸環(huán)境的穩(wěn)定性。由于結(jié)構(gòu)的改變使得該類藥物的抗菌作用增強(qiáng)，尤其對呼吸道感染病原菌耐藥者的抗菌活性明顯增高。酮內(nèi)酯類對肺炎鏈球菌、a組/b組溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌均具高度抗菌活性，包括上述細(xì)菌對紅霉素耐藥者，青霉素不敏感肺炎鏈球菌仍對該類藥物呈現(xiàn)高度敏感，優(yōu)于所有大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素和青霉素類藥物。

目前制備酮內(nèi)酯化合物的方法主要是通過羰基咪唑中間體i與對應(yīng)的氨基側(cè)鏈對接的方法，但是羰基咪唑中間體i本身并不穩(wěn)定，會(huì)導(dǎo)致終產(chǎn)物中具有大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)較難除去。羰基咪唑中間體i的化學(xué)式如下：

文獻(xiàn)報(bào)道的泰利霉素的合成文獻(xiàn)，由羰基咪唑中間體i與側(cè)鏈化合物ii在乙腈/水體系下加熱反應(yīng)生成噁唑酮化合物，再進(jìn)一步脫去羥基保護(hù)基得到泰利霉素。但是羰基咪唑中間體i由于存在羰基咪唑結(jié)構(gòu)不太穩(wěn)定，在與側(cè)鏈對接時(shí)會(huì)有部分掉羰基咪唑雜質(zhì)(impa)，由于都具有大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，性質(zhì)比較接近，較難去除，且收率較低。

文獻(xiàn)報(bào)道的泰利霉素合成路線如下：

側(cè)鏈化合物ii的化學(xué)式如下：

impa結(jié)構(gòu)如下：

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種制備酮內(nèi)酯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的方法，其能夠不從中間體i出發(fā)合成泰利霉素、索利霉素，減少了具有大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)的生成，提高了產(chǎn)品純度。

本發(fā)明是通過下述技術(shù)方案來解決上述技術(shù)問題的：一種制備酮內(nèi)酯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的方法，所述制備酮內(nèi)酯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的方法包括以下步驟：

步驟一，將側(cè)鏈化合物ii先與三光氣反應(yīng)生成異氰酸酯中間體iii；其反應(yīng)式如下：

步驟二，將步驟一得到的異氰酸酯中間體iii與中間體iv對接，環(huán)合生成噁唑酮化合物；

步驟三，將步驟二得到的噁唑酮化合物脫去羥基保護(hù)基得到泰利霉素。

優(yōu)選地，所述制備酮內(nèi)酯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的方法通過控制異氰酸酯中間體iii與中間體iv的當(dāng)量保證中間體完全反應(yīng)，最佳比例為1.05:1最佳。

中間體iv的合成路線如下：

優(yōu)選地，所述制備酮內(nèi)酯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的方法中過量的異氰酸酯iii通過甲醇重結(jié)晶去除。

優(yōu)選地，所述制備酮內(nèi)酯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的方法能拓展到索利霉素的合成，其合成方法如下式。

本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明不使用不穩(wěn)定的羰基咪唑中間體i，避免了具有大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)生成，獲得了較高的反應(yīng)收率以及更好產(chǎn)品純度。

附圖說明

圖1為本發(fā)明的示意圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖給出本發(fā)明較佳實(shí)施例，以詳細(xì)說明本發(fā)明的技術(shù)方案。

如圖1所示，本發(fā)明制備酮內(nèi)酯大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的方法包括以下步驟：

步驟一，將側(cè)鏈先與三光氣反應(yīng)生成異氰酸酯，即化合物iii；

步驟二，將步驟一得到的異氰酸酯與中間體iv對接，環(huán)合生成噁唑酮化合物；

步驟三，將步驟二得到的噁唑酮化合物脫去羥基保護(hù)基得到泰利霉素。

中間體iv的合成

往反應(yīng)瓶中加入克拉霉素(50g，0.067mol)，三乙胺(18.75ml，0.135mol，2eq)，乙酸乙酯(350ml)攪拌混合，分批加入苯甲酸酐(22.5g，0.1mol，1.5eq)，加畢，于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24h。取樣檢測原料反應(yīng)完全后，減壓蒸除溶劑，殘留物加入500ml冰甲醇，攪拌0.5h，抽濾，濾餅用冰甲醇(100ml*2)淋洗，真空干燥，得到白色固體56g,中間體a。

于反應(yīng)瓶中加入上一步中間體a(56g，0.0657mol)，乙醇(300ml)，水(300ml)混合攪拌。緩慢滴入濃鹽酸(56ml，0.672mol，10eq)，約0.5h滴畢。攪拌反應(yīng)1h，取樣檢測反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液冰浴冷卻至10℃一下，用氨水調(diào)節(jié)ph9～10，有白色固體析出，繼續(xù)攪拌0.5h，抽濾，濾餅用水(300ml*3)淋洗，真空干燥，得到白色固體42g,中間體b。

于反應(yīng)瓶中加入上一步中間體b(19.3g，0.0268mol)，吡啶(17.7g，0.2265mol，8eq)，二氯甲烷(150ml)，氮?dú)庵脫Q，于冰鹽浴冷卻下，攪拌溶清。待反應(yīng)液冷卻至-10℃，滴加三光氣的二氯甲烷溶液(9.6g，0.0322mol，1.2eq，二氯甲烷50ml)，控溫不超過5℃，約1h滴畢，滴畢自然升溫，攪拌反應(yīng)1h。取樣檢測反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入300ml冰鹽水中，分液，水相用二氯甲烷(100ml*3)萃取，合并有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干，得到中間體c粗品22.9g，直接下一步。

于三口燒瓶中加入dmso(2.7g，0.03459mol，3eq)，二氯甲烷(50ml)，氮?dú)庵脫Q，于干冰浴下冷卻，待反應(yīng)液低于-75℃后，滴加草酰氯(2.92g，0.023mol，2eq)，控溫不超過-65℃，約45min滴畢，保溫反應(yīng)1.5h。滴加中間體c(8.3g，0.01153mol)的50ml二氯甲烷液，控溫不超過-65℃，滴畢，保溫反應(yīng)1.5h。加入三乙胺(11.64g，0.1153mol，10eq)，加畢，撤除干冰浴，自然升溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h。將反應(yīng)液倒入1n鹽酸中攪拌分液，有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干，得到中間體d粗品8,。7g，不經(jīng)純化直接下一步。

于反應(yīng)瓶中加入中間體d(9.7g，0.0135mol)，丙酮(60ml)，加入dbu(5.27g，0.03377mol，2.5eq)，室溫?cái)嚢?4h，取樣檢測反應(yīng)完全后，減壓蒸除溶劑，殘留物用二氯甲烷(60ml)溶解，用0.5n磷酸二氫鉀溶液調(diào)節(jié)ph＝8，分液。水相用二氯甲烷(50ml*2)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(50ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，抽濾旋干，得到中間體iv粗品6.88g，可不經(jīng)純化直接下一步反應(yīng)。

中間體iii的合成

氨基化合物(2.16g，0.01mol)溶于30mldcm中，加入30ml飽和碳酸氫鈉水溶，冰浴冷卻至5℃，緩慢滴加三光氣(6g，0.02mol)，控溫不超過10℃，滴畢，攪拌1h，取樣檢測反應(yīng)完全，分液，有機(jī)相無水硫酸鈉干燥，抽濾，旋干，得到2g異氰酸酯中間體iii，可直接下一步。

泰利霉素的合成

中間體iv(6.74g，0.01mol)溶于50mldmf中，冰浴冷卻至5℃，分批加入鈉氫(0.48g，0.012mol，1.2eq)，加畢，攪拌1h。將異氰酸酯中間體iii(2.6g，0.012mol，1.2eq)溶于dmf(20ml)中，滴加至上述反應(yīng)液中，控溫不超過10℃，滴畢，自然升溫，攪拌反應(yīng)24h。取樣檢測反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入100ml冰水中，攪拌0.5h，有白色固體析出，抽濾，濾餅用(100ml*3)淋洗，真空干燥，得到白色固體8.7g，hplc中間體iv含量小于0.1％。

上述8.7g中間體溶于50ml甲醇中，于45-50℃加熱反應(yīng)2h，取樣檢測反應(yīng)完全后，停止加熱，冷卻至室溫后，冰浴冷卻至5℃，有白色固體析出，抽濾即得類白色固體粗品6g，再經(jīng)50ml甲醇重結(jié)晶得到泰利霉素白色固體4.4g。

通過控制化合物iii與中間體iv的當(dāng)量(1.05:1最佳)保證中間體iv完全反應(yīng)，異氰酸酯與醇類化合物的加成幾乎是定量，過量的異氰酸酯由于結(jié)構(gòu)性質(zhì)的差異，可以通過甲醇重結(jié)晶去除，提高產(chǎn)品純度。本發(fā)明可以能拓展到索利霉素的合成。

化合物iii的化學(xué)式如下：

中間體iv的化學(xué)式如下：

以上所述的具體實(shí)施例，對本發(fā)明的解決的技術(shù)問題、技術(shù)方案和有益效果進(jìn)行了進(jìn)一步詳細(xì)說明，所應(yīng)理解的是，以上所述僅為本發(fā)明的具體實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所做的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。