本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種連續(xù)合成砜化合物的方法。
背景技術(shù)：
砜類化合物不僅是有機合成中重要的中間體，而且由于多數(shù)具有光譜的生物活性，在殺蟲、殺菌、除草、抗腫瘤、抗病毒、抗人體免疫缺陷病毒1號、抗?jié)车人幬镏芯憩F(xiàn)出良好的作用，已廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥和醫(yī)藥等領(lǐng)域。
砜通常由硫醚制得，多種氧化劑可以實現(xiàn)這一轉(zhuǎn)變，包括H2O2，NaClO，H5IO6，PhICl2，CrO3，KMnO4，KHSO5，CH3CO3H等等。雖然上述氧化劑均可以將硫醚直接氧化成砜，但從原子經(jīng)濟性、環(huán)境無公害、操作安全和簡便等角度出發(fā)，H2O2無疑是一種最受青睞的氧化劑。以H2O2為氧化劑，助催化劑等氧化體系氧化體系氧化硫醚已有報道，但關(guān)于硫醚氧化成砜在連續(xù)化反應(yīng)、后處理方面的應(yīng)用卻很少。
現(xiàn)有的制藥，化工生產(chǎn)領(lǐng)域，間歇反應(yīng)由于其易于適應(yīng)不同操作條件和產(chǎn)品品種的特點仍作為主要的反應(yīng)形式，但隨著應(yīng)用范圍的不斷拓展，間歇反應(yīng)只能分批次投產(chǎn)，需要有裝料和卸料等輔助操作，產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定等缺點確定越來越難以滿足精細化工及制藥領(lǐng)域的需求，另外，由于間歇釜式反應(yīng)器存在空間占用大，位置固定受限，反應(yīng)周期長，傳質(zhì)傳熱效率差，局部反應(yīng)不均勻，副反應(yīng)多等缺點，且不能連續(xù)大批量的投料生產(chǎn)，致使其使用受到很大限制，越來越難以滿足精細化工的發(fā)展需求。
在關(guān)鍵藥物中間體合成中，連續(xù)反應(yīng)技術(shù)有著廣泛的應(yīng)用和深淵的影響。連續(xù)反應(yīng)是當今化學(xué)反應(yīng)發(fā)展的方向。連續(xù)反應(yīng)具備設(shè)備體積小，操作時間可調(diào)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，易于操作控制，流量可調(diào)等優(yōu)點，近些年來被廣泛開發(fā)并應(yīng)用于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，節(jié)約了大量的人力物力，并降低了很大的生產(chǎn)費用。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明旨在提供一種連續(xù)合成砜化合物的方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中間歇反應(yīng)合成砜化合物反應(yīng)周期長，質(zhì)量不穩(wěn)定的技術(shù)問題。
為了實現(xiàn)上述目的，根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種連續(xù)合成砜化合物的方法。該方法包括以下步驟：以水作為溶劑，以鎢酸鈉和/或鎢酸鉀作為催化劑，在55～80℃溫度條件下，在連續(xù)反應(yīng)器中采用雙氧水將硫醚氧化合成砜化合物，其中，硫醚的結(jié)構(gòu)式為n＝1，3，4。
進一步地，硫醚、雙氧水、鎢酸鈉和/或鎢酸鉀的投料摩爾比為1：2～3.5：0.01。
進一步地，硫醚、水和鎢酸鈉和/或鎢酸鉀組成的A組分與雙氧水組成的B組分同時流入連續(xù)反應(yīng)器，在連續(xù)反應(yīng)器內(nèi)混合反應(yīng)后得到第一反應(yīng)產(chǎn)物。
進一步地，還包括：第一反應(yīng)產(chǎn)物與淬滅試劑同時流入連續(xù)淬滅反應(yīng)器進行淬滅，得到第二反應(yīng)產(chǎn)物。
進一步地，還包括：第二反應(yīng)產(chǎn)物進入連續(xù)萃取裝置進行萃取，得到水相和有機相，其中，萃取溶劑為乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或者乙酸異丙酯。
進一步地，有機相直接減壓濃縮或進入薄膜裝置濃縮除去溶劑，得到砜化合物。
進一步地，A組分和B組分在連續(xù)反應(yīng)器中停留時間為5～20min，在連續(xù)淬滅反應(yīng)器中停留時間為2～10min，在連續(xù)萃取裝置中停留時間為0.5～5min。
進一步地，連續(xù)反應(yīng)器采用外徑3mm～10mm的不銹鋼管、哈氏合金管或聚四氟乙烯管制作。
進一步地，連續(xù)反應(yīng)器控溫在55～80℃，連續(xù)淬滅反應(yīng)器控溫在5～10℃。
進一步地，連續(xù)反應(yīng)器、連續(xù)淬滅反應(yīng)器和連續(xù)萃取裝置的進料通過自動化進料系統(tǒng)控制。
應(yīng)用本發(fā)明的技術(shù)方案，操作簡便，不會產(chǎn)生對環(huán)境造成污染的產(chǎn)物，對環(huán)境十分友好；具有安全性高、經(jīng)濟、環(huán)保、可操作性高、反應(yīng)效果好、設(shè)備占用率低的特點。
附圖說明
構(gòu)成本申請的一部分的說明書附圖用來提供對本發(fā)明的進一步理解，本發(fā)明的示意性實施例及其說明用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對本發(fā)明的不當限定。在附圖中：
圖1示出了根據(jù)本發(fā)明實施例1的連續(xù)合成砜化合物的流程示意圖。
具體實施方式
需要說明的是，在不沖突的情況下，本申請中的實施例及實施例中的特征可以相互組合。下面將參考附圖并結(jié)合實施例來詳細說明本發(fā)明。
根據(jù)本發(fā)明一種典型的實施方式，提供一種連續(xù)合成砜化合物的方法。該方法包括以下步驟：以水作為溶劑，以鎢酸鈉和/或鎢酸鉀作為催化劑，在55～80℃溫度條件下，在連續(xù)反應(yīng)器中采用雙氧水將硫醚氧化合成砜化合物，其中，硫醚的結(jié)構(gòu)式為n＝1，3，4。
應(yīng)用本發(fā)明的技術(shù)方案，操作簡便，不會產(chǎn)生對環(huán)境造成污染的產(chǎn)物，對環(huán)境十分友好；具有安全性高、經(jīng)濟、環(huán)保、可操作性高、反應(yīng)效果好、設(shè)備占用率低的特點。
優(yōu)選的，硫醚、雙氧水、鎢酸鈉和/或鎢酸鉀的投料摩爾比為1：2～3.5：0.01。在此比例范圍內(nèi)既有利于反應(yīng)的進行，又不至于浪費雙氧水。根據(jù)本發(fā)明一種典型的實施方式，硫醚、水和鎢酸鈉和/或鎢酸鉀組成的A組分與雙氧水組成的B組分同時流入連續(xù)反應(yīng)器，在連續(xù)反應(yīng)器內(nèi)混合反應(yīng)后得到第一反應(yīng)產(chǎn)物。A組分中的物料混合穩(wěn)定性好，但與B組分反應(yīng)，分成兩組，有利于工業(yè)化生產(chǎn)的操控。根據(jù)本發(fā)明一種典型的實施方式，該方法進一步包括：第一反應(yīng)產(chǎn)物與淬滅試劑同時流入連續(xù)淬滅反應(yīng)器進行淬滅，得到第二反應(yīng)產(chǎn)物。此種淬滅方式好處是第一反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)生后可及時終止，避免可能的變質(zhì)，且節(jié)約了后處理時間，提高了生產(chǎn)效率。
根據(jù)本發(fā)明一種典型的實施方式，該方法進一步包括：第二反應(yīng)產(chǎn)物進入連續(xù)萃取裝置進行萃取，得到水相和有機相，其中，萃取溶劑為乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或者乙酸異丙酯。
根據(jù)本發(fā)明一種典型的實施方式，有機相直接減壓濃縮或進入薄膜裝置濃縮除去溶劑，得到砜化合物。
優(yōu)選的，根據(jù)反應(yīng)速度，A組分和B組分在連續(xù)反應(yīng)器中停留時間為5～20min，在連續(xù)淬滅反應(yīng)器中停留時間為2～10min，在連續(xù)萃取裝置中停留時間為0.5～5min。此停留時間的既可以保證反應(yīng)效果，又可以保證生產(chǎn)效率，可以說是反應(yīng)效果和生產(chǎn)效率較好的平衡點。
根據(jù)本發(fā)明一種典型的實施方式，連續(xù)反應(yīng)器采用外徑3mm～10mm的不銹鋼管、哈氏合金管或聚四氟乙烯管制作。選擇3～10mm此類較小的外徑可保證反應(yīng)混合效果良好，采用不銹鋼管、哈氏合金管或聚四氟乙烯管可使反應(yīng)器對腐蝕物料更耐腐蝕。
優(yōu)選的，根據(jù)反應(yīng)所需溫度，連續(xù)反應(yīng)器控溫在55～80℃，此溫度可使物料在連續(xù)反應(yīng)器中充分反應(yīng)，連續(xù)淬滅反應(yīng)器控溫在5～10℃。根據(jù)本發(fā)明一種典型的實施方式，連續(xù)反應(yīng)器、連續(xù)淬滅反應(yīng)器和連續(xù)萃取裝置的進料通過自動化進料系統(tǒng)控制。通過其控制程序可以實現(xiàn)電腦-進料泵-電子秤的一個閉環(huán)控制系統(tǒng)，只需設(shè)定各物料流量，就可自動保持各原料的穩(wěn)態(tài)進料，若系統(tǒng)出現(xiàn)故障或流量誤差超出設(shè)定值時會自動停止泵的進料，并報警。
本發(fā)明的方法，利于實現(xiàn)規(guī)?；?、自動化的商業(yè)生產(chǎn)，應(yīng)用前景良好。
下面將結(jié)合實施例進一步說明本發(fā)明的有益效果。
本發(fā)明中硫醚的結(jié)構(gòu)式為制備砜結(jié)構(gòu)式為其中n＝1，3，4。
實施例1
制備3-(甲基磺?；?乙酸
如圖1所示，在500ml第一錐形瓶中加入100g 3-甲基硫代乙酸(硫醚)、3.1g二水合鎢酸鈉，500ml水。第一錐形瓶置于第一泵11對應(yīng)的第一天平上，通過自動進料軟件設(shè)定第一泵11設(shè)定進料速度21g/min。在500ml第二錐形瓶中加入225g雙氧水(3.5％濃度)。第二錐形瓶置于第二泵12對應(yīng)的第二天平上，通過自動進料軟件設(shè)定第二泵12設(shè)定進料速度7.8g/min。
在1000ml第三錐形瓶中加入58.0g硫代硫酸鈉，745ml水溶液作為淬滅試劑。錐形瓶置于第三泵13對應(yīng)的第三天平上，通過自動進料軟件設(shè)定第三泵13設(shè)定進料速度27.8g/min。
在1000ml第四錐形瓶中加入450g乙酸乙酯作為萃取溶劑。錐形瓶置于第四泵14對應(yīng)的第四天平上，通過自動進料軟件設(shè)定第四泵14設(shè)定進料速度15.6g/min。
將200ml連續(xù)(管式)反應(yīng)器控溫60～70℃，連續(xù)淬滅反應(yīng)器控溫0～10℃，連續(xù)萃取柱保持室溫。
通過自動進料系統(tǒng)同時運行第一泵11、第二泵12，分別將第一錐形瓶，第二錐形瓶中物料泵入連續(xù)反應(yīng)器20中，5min后，運行第三泵13，將第三錐形瓶中淬滅試劑泵入連續(xù)淬滅反應(yīng)器30中，運行第四泵14，將第四錐形瓶中乙酸乙酯泵入帶有機械攪拌的連續(xù)萃取柱40中。從連續(xù)淬滅反應(yīng)器30中出來的體系進入連續(xù)萃取柱40進行連續(xù)萃取分液得到輕組分有機相和重組分水相。有機相收集，濃縮除去溶劑得到98％HPLC純度的油狀物。
所得到的產(chǎn)物的數(shù)據(jù)如下：
HNMR：(500MHz,CDCl3)δ＝2.83(s,3H),4.54(s,2H),11.0(s，H)
上述數(shù)據(jù)表明產(chǎn)物為3-(甲基磺?；?乙酸，用核磁內(nèi)標檢測定量，3-(甲基磺?；?乙酸的產(chǎn)率為82％，其結(jié)構(gòu)式為
實施例2
制備3-(甲基磺酰基)乙酸
在500ml第一錐形瓶中加入100g 3-甲基硫代丙酸、3.1g二水合鎢酸鈉，500ml水。第一錐形瓶置于第一泵對應(yīng)的第一天平上，通過自動進料軟件設(shè)定第一泵設(shè)定進料速度為21g/min。在500ml第二錐形瓶中加入282.9g雙氧水(35％濃度)，第二錐形瓶置于第二泵對應(yīng)的第二天平上，通過自動進料軟件設(shè)定第二泵設(shè)定進料速度為9.9g/min。
在1000ml第三錐形瓶3中加入52.2g硫代硫酸鈉，670ml水溶液。第三錐形瓶置于第三泵對應(yīng)的第三天平上，通過自動進料軟件設(shè)定第三泵設(shè)定進料速度為25g/min。
在1000ml第四錐形瓶中加入450g乙酸乙酯。第四錐形瓶置于第四泵對應(yīng)的第四天平上，通過自動進料軟件設(shè)定第四泵設(shè)定進料速度15.6g/min。
將200ml連續(xù)管式反應(yīng)器控溫55～60℃，連續(xù)淬滅反應(yīng)器控溫5～10℃，連續(xù)萃取柱保持室溫。
通過自動進料系統(tǒng)同時運行第一泵、第二泵，分別將第一錐形瓶和第二錐形瓶中物料泵入連續(xù)反應(yīng)器中(盤管反應(yīng)器保留時間5min)，5min后，運行第三泵，將第三錐形瓶中淬滅試劑泵入連續(xù)淬滅反應(yīng)器中，淬滅時間2min，運行第四泵，將第四錐形瓶中乙酸乙酯泵入帶有機械攪拌的連續(xù)萃取柱中。從連續(xù)淬滅反應(yīng)器中出來的體系進入連續(xù)萃取柱進行連續(xù)萃取分液，萃取停留時間0.5min，有機相收集，濃縮除去溶劑得到98％HPLC純度的油狀物。用核磁內(nèi)標檢測定量，3-(甲基磺酰基)丙酸的產(chǎn)率為90％。
實施例3
所有的操作同實施例1，盤管反應(yīng)器保留時間20min，20min后，運行第三泵。得到產(chǎn)品HPLC純度98％，核磁內(nèi)標收率91％。
實施例4
所有的操作同實施例1，淬滅時間10min。得到產(chǎn)品HPLC純度98％，核磁內(nèi)標收率89％。
實施例5
所有的操作同實施例1，萃取停留時間5min。得到產(chǎn)品HPLC純度98％，核磁內(nèi)標收率90％。
實施例6
所有的操作同實施例1，反應(yīng)器控溫75～80℃。得到產(chǎn)品HPLC純度98％，核磁內(nèi)標收率90％。
實施例7
制備3-(甲基磺?；?丁酸
在500ml第一錐形瓶中加入100g 3-甲基硫代丁酸、2.5g二水合鎢酸鈉，500ml水。第一錐形瓶置于第一泵對應(yīng)的第一天平上，通過自動進料軟件設(shè)定第一泵設(shè)定進料速度21g/min。在500ml第二錐形瓶中加入173.7g雙氧水(3.5％濃度)。第二錐形瓶置于第二泵對應(yīng)的第二天平上，通過自動進料軟件設(shè)定第二泵設(shè)定進料速度6g/min。
在1000ml第三錐形瓶中加入44.8g硫代硫酸鈉，575ml水溶液。錐形瓶置于第三泵對應(yīng)的第三天平上，通過自動進料軟件設(shè)定第三泵設(shè)定進料速度21.5g/min。
在1000ml第四錐形瓶中加入450g乙酸乙酯。錐形瓶置于第四泵對應(yīng)的第四天平上，通過自動進料軟件設(shè)定第四泵設(shè)定進料速度15.6g/min。
將200ml連續(xù)管式反應(yīng)器控溫65～75℃，連續(xù)淬滅反應(yīng)器控溫0～10℃，連續(xù)萃取柱保持室溫。
通過自動進料系統(tǒng)同時運行第一泵、第二泵，分別將第一錐形瓶，第二錐形瓶中物料泵入連續(xù)反應(yīng)器中，5min后，運行第三泵，將第三錐形瓶中淬滅試劑泵入連續(xù)淬滅反應(yīng)器中，運行第四泵，將第四錐形瓶中乙酸乙酯泵入帶有機械攪拌的連續(xù)萃取柱中。從連續(xù)淬滅反應(yīng)器中出來的體系進入連續(xù)萃取柱進行連續(xù)萃取分液。有機相收集，濃縮除去溶劑得到98％HPLC純度的油狀物。
所得到的產(chǎn)物的數(shù)據(jù)如下：
1H-NMR(CDC13):δ3.20(t,2H,J＝7.6Hz),2.98(s,3H),2.52(t,2H,J＝7.2Hz),2.09(m,2H)
上述數(shù)據(jù)表明產(chǎn)物為3-(甲基磺?；?丁酸，用核磁內(nèi)標檢測定量，3-(甲基磺?；?丁酸的產(chǎn)率為81％，其結(jié)構(gòu)式為
實施例8
制備3-(甲基磺?；?戊酸
在500ml第一錐形瓶中加入100g 3-甲基硫代戊酸、2.2g二水合鎢酸鈉，500ml水。第一錐形瓶置于第一泵對應(yīng)的第一天平上，通過自動進料軟件設(shè)定第一泵設(shè)定進料速度21g/min。在500ml第二錐形瓶中加入225g雙氧水(3.5％濃度)。第二錐形瓶置于第二泵對應(yīng)的第二天平上，通過自動進料軟件設(shè)定第二泵設(shè)定進料速度7.8g/min。
在1000ml第三錐形瓶中加入58.0g硫代硫酸鈉，745ml水溶液。錐形瓶置于第三泵對應(yīng)的第三天平上，通過自動進料軟件設(shè)定第三泵設(shè)定進料速度27.8g/min。
在1000ml第四錐形瓶中加入450g乙酸乙酯。錐形瓶置于第四泵對應(yīng)的第四天平上，通過自動進料軟件設(shè)定第四泵設(shè)定進料速度15.6g/min。
將200ml連續(xù)管式反應(yīng)器控溫60～70℃，連續(xù)淬滅反應(yīng)器控溫0～10℃，連續(xù)萃取柱保持室溫。
通過自動進料系統(tǒng)同時運行第一泵、第二泵，分別將第一錐形瓶，第二錐形瓶中物料泵入連續(xù)反應(yīng)器中，5min后，運行第三泵，將第三錐形瓶中淬滅試劑泵入連續(xù)淬滅反應(yīng)器中，運行第四泵，將第四錐形瓶中乙酸乙酯泵入帶有機械攪拌的連續(xù)萃取柱中。從連續(xù)淬滅反應(yīng)器中出來的體系進入連續(xù)萃取柱進行連續(xù)萃取分液。有機相收集，濃縮除去溶劑得到98％HPLC純度的油狀物。
所得到的產(chǎn)物的數(shù)據(jù)如下：
HNMR：(500MHz,CDCl3)δ＝1.5～1.6(m,4H),2.3(m,2H),2.83(s,3H),3.41(m,2H)
上述數(shù)據(jù)表明產(chǎn)物為3-(甲基磺?；?戊酸，用核磁內(nèi)標檢測定量，3-(甲基磺酰基)戊酸的產(chǎn)率為90％，其結(jié)構(gòu)式為
實施例9
所有的操作同實施例1，催化劑使用3.1g鎢酸鉀代替鎢酸鈉。得到產(chǎn)品HPLC純度98％，核磁內(nèi)標收率88％。
實施例10
所有的操作同實施例1，萃取溶劑使用450g甲基叔丁基醚代替乙酸乙酯。得到產(chǎn)品HPLC純度98％，核磁內(nèi)標收率90％。
實施例11
所有的操作同實施例1，取溶劑使用450g乙酸異丙酯代替乙酸乙酯。得到產(chǎn)品HPLC純度98％，核磁內(nèi)標收率90％。
從以上的描述中，可以看出，本發(fā)明上述的實施例實現(xiàn)了如下技術(shù)效果：
本發(fā)明是一種連續(xù)氧化硫醚成砜的方法和連續(xù)淬滅，連續(xù)萃取在后處理中的應(yīng)用。其創(chuàng)新點在于，對于流動體系的反應(yīng)，可以連續(xù)進料、出料、淬滅、萃取，反應(yīng)器持液量少，傳質(zhì)效率高，溫度控制精準，操作時間可調(diào)，進料量精準，整套裝置占地面積小，安全性高，操作簡單。對反應(yīng)條件的篩選效率高并有利于連續(xù)工藝的放大。
以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。