本發(fā)明涉及有機合成領(lǐng)域，具體為一種合成制備化工中間體4-(4-氯苯基)環(huán)己酮的方法。

背景技術(shù)：

4-(4-氯苯基)環(huán)己酮是工業(yè)上制備阿托喹酮(Atovaquone)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及肥胖癥等多種醫(yī)藥的重要中間體，同時也是制備多種液晶材料的重要的中間體。其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示。

現(xiàn)有的文獻報道中，4-(4-氯苯基)環(huán)己酮的合成路線主要是以1,4-二環(huán)己酮乙二醇單縮酮和對碘氯苯或?qū)β却灞綖樵?，用正丁基鋰進行反應(yīng)或用鎂進行格氏反應(yīng)，再經(jīng)水解、脫水、氫化、解縮制得相應(yīng)的環(huán)己酮該方法反應(yīng)條件苛刻，反應(yīng)步驟多,生產(chǎn)成本較高,正丁基鋰不穩(wěn)定,生產(chǎn)上存在安全隱患。并且在氫化過程中，氯也容易被氫化掉，從而造成產(chǎn)率低并且增加生產(chǎn)成本。

因此對于4-(4-氯代苯基)環(huán)己酮化合物合成方法的研究具有重要的意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于，提供一種合成4-(4-氯苯基)環(huán)己酮的新方法。本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是，現(xiàn)有技術(shù)中，4-(4-氯代苯基)環(huán)己酮的合成步驟多，收率低，反應(yīng)條件苛刻，存在安全隱患。

下面對本發(fā)明的技術(shù)方案作具體說明。

本發(fā)明的4-(4-氯代苯基)環(huán)己酮化合物的合成路線如下：

其制備方法包括如下步驟：

(1)4-(4-羥基-苯基)環(huán)己酮(化合物1)為起始原料，與吡啶在有機溶劑中混合，于-2～10℃下滴加三氟甲磺酸酐，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)0.5～3h，淬滅反應(yīng)；萃取，取有機相得到4-(4-三氟甲磺酸苯酯)環(huán)己酮(化合物2)；

(2)(a)4-(4-苯基-三氟甲磺酸酯)環(huán)己酮(化合物2)與有機溶劑混合，加入雙聯(lián)硼酸頻那醇酯、PdCl₂(dppf)(即[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀)和三乙胺，反應(yīng)體系除氧后在氮氣或惰性氣體保護下，加熱回流反應(yīng)8～20h；反應(yīng)完全后淬滅反應(yīng)，過濾取濾液，萃取后取有機相濃縮，得到中間體；(b)中間體溶解于醇，加入氯化銅溶液，回流反應(yīng)4～20小時，反應(yīng)完全后淬滅反應(yīng)，冷卻后萃取，取有機相，洗滌干燥，得到4-(4-氯代苯基)環(huán)己酮。

優(yōu)選的，步驟(1)中，4-(4-羥基-苯基)環(huán)己酮與吡啶、三氟甲磺酸酐的摩爾比為1：2～4：1～1.5；優(yōu)選為1：2.8～3.2：1～1.2；所述有機溶劑為二氯甲烷。

優(yōu)選的，步驟(1)中，三氟甲磺酸酐滴加完畢后，-5～10℃下反應(yīng)20min～1h，然后室溫反應(yīng)20min～1h。反應(yīng)完全后用1～3mol/L鹽酸溶液淬滅反應(yīng)。

優(yōu)選的，步驟(2)的(a)中，4-(4-氯代苯基)環(huán)己酮與雙聯(lián)硼酸頻那醇酯和三乙胺的摩爾比為1：2.5～6：2.5～6，更優(yōu)選為1：3～4：3～4；PdCl₂(dppf)的用量為4-(4-氯代苯基)環(huán)己酮的1wt％～10wt％，更優(yōu)選為3wt％～8wt％，更優(yōu)選為5％。

優(yōu)選的，步驟(2)的(b)中，氯化銅與4-(4-氯代苯基)環(huán)己酮的摩爾比為1.3～2：1，所述的醇為甲醇或乙醇。氯化銅溶液與醇的體積比為1：2～4，氯化銅溶液的濃度為0.3～0.5mol/L。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下：

(1)本發(fā)明通過設(shè)計新的合成路線，提供了一種制備1,4-二碘-2-甲氧基-5-硝基苯化合物的新方法。

(2)本發(fā)明所用的原料和試劑均市售可得，原料易得、反應(yīng)條件溫和，后處理具有很好的可操作性，收率較高，并且容易放大生產(chǎn)，更為安全環(huán)保。

附圖說明

圖1為實施例中，4-(4-氯代苯基)環(huán)己酮的氫譜圖

具體實施方式

以下通過具體實施例來說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護范圍不限于此。所用的原料和實際均為市售產(chǎn)品。

(1)化合物2的制備

將化合物1(100g，0.53mol)溶解在二氯甲烷(500mL)中，然后向反應(yīng)液中加入吡啶(130g，1.59mol)，將反應(yīng)液溫度降到0-5℃，滴加三氟甲磺酸酐(107g，0.64mol)，滴加完畢后繼續(xù)反應(yīng)半小時，然后室溫反應(yīng)半小時。用2mol/L HCl水溶液淬滅反應(yīng)后，乙酸乙酯(500ml*2)萃取有機層2次，合并有機相，飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮有機相得到粗產(chǎn)品化合物2(150g，約0.46mol)收率約為86％，直接用于下一步反應(yīng)。

(2)化合物3的制備

(a)將上步得到的粗產(chǎn)品2(150g，0.46mol)溶解到無水THF(750ml)中，然后加入雙聯(lián)硼酸頻那醇酯(394.4g，1.55mol)、PdCl₂(dppf)(7.5g，5％)、Et3N(156.5g，1.55mol)，反應(yīng)體系用氮氣置換2次，反應(yīng)加熱至回流12小時。TLC檢測反應(yīng)完全后，用水淬滅反應(yīng)，過濾反應(yīng)液后，濾液用二氯甲烷萃取2次，每次500mL，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥后，濃縮有機相，得到中間體140g。

(b)將此中間體溶解到甲醇(600mL)中，然后加入氯化銅(104.5g，0.78mol)的水溶液200mL，回流反應(yīng)6小時，TLC檢測反應(yīng)完全后，冷卻至室溫，二氯甲烷(500ml*2)萃取2次，合并有機相，加600ml飽和食鹽水洗后，無水硫酸鈉干燥，濃縮有機相，得到產(chǎn)品4-(4-氯苯基)環(huán)己酮即化合物3(32.3g，0.15mol)，收率約為32％。

1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),3.01(ddd,J＝12.0,7.6,3.1Hz,1H),2.52(m,4H),2.20(dd,J＝12.1,2.6Hz,2H),1.91(m,2H).譜圖如圖1所示。