本發(fā)明涉及化學合成領(lǐng)域，具體涉及一種1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氫溴酸鹽α型晶體的制備方法。

背景技術(shù)：

選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)已經(jīng)是多年來用于治療某些CNS相關(guān)疾病(特別是抑郁、焦慮和社交恐懼癥)的第一選擇療法，這是因為與之前使用的化合物(即傳統(tǒng)的三環(huán)化合物)相比，這些抑制劑是有效的、耐受性良好并且具有更好的安全性。WO 03/029232公開了例如化合物1-[2-(2,4-二甲基苯基-硫烷基)苯基]哌嗪作為具有SERT活化作用的化合物。該化合物為5‐HT3、5‐HT7和5‐HT1D受體拮抗劑，5‐HT1A受體激動劑，5‐HT1B受體部分激動劑，5‐HT轉(zhuǎn)運體抑制劑。該藥能夠提高大腦特定部位5‐羥色胺神經(jīng)遞質(zhì)、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿和組胺的水平。臨床試驗表明，該藥物對重度抑郁癥是安全有效的，F(xiàn)DA于2013年9月批準該藥物上市。

藥物的溶解度是在許多劑型的研制中關(guān)注的首要問題之一,也是制劑能否有效吸收的關(guān)鍵之一。藥物吸收的主要途徑是通過生物膜的被動擴散,其最大速率為通透系數(shù)同溶解度的乘積。許多藥物都是有機化合物,往往難溶于水,有的即使其飽和溶液也難達到有效的治療濃度,因此曾遭淘汰。所以對于多晶型化合物，選擇溶解度較高的晶型在制劑工作中有著重要意義。專利CN101472906B報道了1-[2-(2,4-二甲基苯基-硫烷基)苯基]哌嗪的氫溴酸鹽、鹽酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸氫鹽、馬來酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、硝酸鹽等12種鹽型及相應(yīng)的結(jié)晶形式；特別是氫溴酸鹽的制備及其應(yīng)用，在WO2014044721A1和CN101472906B報道了氫溴酸鹽的5種晶型——α晶型、β晶型、γ晶型、水合物晶型以及乙酸乙酯溶劑化合物及其制備方法，并公開α晶型的溶解度為2.1mg/mL，β晶型的溶解度為1.0mg/mL。所以如何合理、有效的獲取溶解度較高1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氫溴酸鹽α型晶體變得十分重要。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之一提供一種方法簡單、純度高的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氫溴酸鹽α型晶體的制備方法。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

本發(fā)明一方面提供一種1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氫溴酸鹽α型晶體的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：將1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶于反應(yīng)溶劑 后攪拌使其完全溶解，在40-65℃下滴加氫溴酸，滴加完畢后攪拌均勻，40-65℃下反應(yīng)3-65分鐘后過濾，將濾餅干燥即得。

上述反應(yīng)溶劑優(yōu)選為乙酸乙酯、丁酮、丙酮或乙酸乙酯/丁酮混合溶劑，其中乙酸乙酯/丁酮混合溶劑中乙酸乙酯與丁酮的體積比優(yōu)選為10/1到1/10。

上述滴加氫溴酸的溫度優(yōu)選為50-65℃，最優(yōu)選50-60℃。

上述反應(yīng)溫度優(yōu)選為50-65℃，最優(yōu)選50-60℃。

上述反應(yīng)的時間優(yōu)選為3-30分鐘，更優(yōu)選20-30分鐘。

上述反應(yīng)溶劑和1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的體積質(zhì)量比為30:1-100:1；優(yōu)選80:1-100:1。

上述氫溴酸和1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的摩爾比優(yōu)選為0.5-1.5；更優(yōu)選為0.8-1.0；最優(yōu)選為0.8-0.9。

上述濾餅干燥時干燥溫度優(yōu)選為不超過60℃，更優(yōu)選50-60℃。

上述濾餅的干燥時間優(yōu)選為8小時以上，更優(yōu)選12小時以上。

上述反應(yīng)中優(yōu)選將1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶于反應(yīng)溶劑后攪拌使其完全溶解后增加過濾步驟，過濾后再向濾液中滴加氫溴酸。申請人溶解完全后可能會存在不溶性雜質(zhì)，而這些不溶性雜質(zhì)會對后期晶體的純度或晶型有一定的影響，因此，可以根據(jù)溶解的效果，選擇在溶解完全后是否增加過濾步驟。

本發(fā)明更進一步提供了一種1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氫溴酸鹽α型晶體的制備方法，其具體步驟如下：將1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶于丁酮后攪拌使其完全溶解，溶解完全后過濾，濾液在50-60℃下滴加氫溴酸，滴加完畢后攪拌均勻，50-60℃下反應(yīng)20-30分鐘后過濾，將濾餅干燥即得；其中所述丁酮和1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的體積質(zhì)量比為80:1；所述氫溴酸和1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪的摩爾比為0.85。

本發(fā)明所用1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪是按照現(xiàn)有方法制備而成，譬如CN1561336A、CN101472906B等。

本發(fā)明技術(shù)方案與現(xiàn)有技術(shù)相比，方法簡單、穩(wěn)定性好，合成收率和純度高。

附圖說明

圖1為對比例1晶體的差示掃描量熱法(DSC)曲線

圖2為對比例2晶體的差示掃描量熱法(DSC)曲線

圖3為對比例3晶體的差示掃描量熱法(DSC)曲線

圖4為對比例4晶體的差示掃描量熱法(DSC)曲線

圖5為對比例5晶體的差示掃描量熱法(DSC)曲線

圖6為對比例6晶體的差示掃描量熱法(DSC)曲線

圖7為對比例7晶體的差示掃描量熱法(DSC)曲線

圖8為對比例8晶體的差示掃描量熱法(DSC)曲線

圖9為對比例9晶體的差示掃描量熱法(DSC)曲線

圖10為對比例10晶體的差示掃描量熱法(DSC)曲線

圖11為實施例一晶體的差示掃描量熱法(DSC)曲線

圖12為實施例一晶體的X射線衍射(XRPD)光譜

圖13為實施例二晶體的差示掃描量熱法(DSC)曲線

圖14為實施例三晶體的差示掃描量熱法(DSC)曲線

圖15為實施例四晶體的差示掃描量熱法(DSC)曲線

圖16為實施例五晶體的差示掃描量熱法(DSC)曲線

圖17為實施例六晶體的差示掃描量熱法(DSC)曲線

圖18為實施例七晶體的差示掃描量熱法(DSC)曲線

圖19為實施例八晶體的差示掃描量熱法(DSC)曲線

圖20為實施例九晶體的差示掃描量熱法(DSC)曲線

圖21為實施例十晶體的差示掃描量熱法(DSC)曲線

圖22為實施例十一晶體的差示掃描量熱法(DSC)曲線

圖23為實施例十二晶體的差示掃描量熱法(DSC)曲線

圖24為實施例十三晶體的DSC及TGA曲線

圖25為實施例十四晶體的DSC及TGA曲線

對比實施例

對比例1

將2.00克1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶解于30ml的熱的乙酸乙酯中，25度下加入0.73ml 48％-wt的HBr(aq)，滴加完畢后再加入10ml的乙酸乙酯，將所得的漿料在室溫下攪拌1小時，將所得物過濾，并在真空下干燥(20℃)過夜，獲得2.14克產(chǎn)物，收率84.2％， 純度99.91％，經(jīng)差示掃描量熱法檢測，DSC曲線結(jié)果見圖1，在226±1℃和232±1℃處有吸熱峰，為混合晶型。

對比文例2

將2.0克1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪溶解于30ml的熱的乙酸乙酯中，35-40度下加入0.73ml 48％-wt的HBr(aq)，滴加完畢后再加入10ml的乙酸乙酯，將所得的漿料在室溫下攪拌1小時，將所得物過濾，并在真空下干燥(20℃)過夜，獲得2.10產(chǎn)物，收率82.6％，純度99.89％，經(jīng)差示掃描量熱法檢測，DSC曲線結(jié)果見圖2，在226±1℃和232±1℃處有吸熱峰為混合晶型。

對比例3

先將100ml乙酸乙酯投入到250ml反應(yīng)瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.00g，攪拌使其溶解，溶解完全后過濾，再將濾液投入到250ml反應(yīng)瓶中，將濾液溫度控制在20～30℃，慢慢滴加入2.50g 48％-wt的HBr，20～30℃攪拌下反應(yīng)60分鐘后過濾，將濾餅放入減壓干燥箱中25±5℃干燥12小時以上，得到氫溴酸沃塞汀精制品，收率：85.3％，純度99.92％，經(jīng)差示掃描量熱法檢測，DSC曲線結(jié)果見圖3，在226±1℃和232±1℃處有吸熱峰，為混合晶型。

對比例4

先將100ml乙酸乙酯投入到250ml反應(yīng)瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.00g，攪拌使其溶解，溶解完全后過濾，再將濾液投入到250ml反應(yīng)瓶中，將濾液溫度控制在25℃，慢慢滴加入2.50g 48％-wt HBr，25℃攪拌下進行反應(yīng)3分鐘后過濾，將濾餅放入減壓干燥箱中60℃干燥8小時以上，得到氫溴酸沃塞汀精制品，收率：77.5％，純度99.91％，經(jīng)差示掃描量熱法檢測，DSC曲線結(jié)果見圖4，在209±1℃、221±1℃和230±1℃處有吸熱峰，為混合晶型。

對比例5

先將100ml乙酸乙酯投入到250ml反應(yīng)瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.00g，攪拌使其溶解，溶解完全后過濾，再將濾液投入到250ml反應(yīng)瓶中，將濾液溫度控制在30℃，慢慢滴加入2.50g 48％-wt HBr，30℃攪拌下進行反應(yīng)5分鐘后過濾，將濾餅放入減壓干燥箱中60℃干燥8小時以上，得到氫溴酸沃塞汀精制品5.17g，收率：81.3％，純度99.90％，經(jīng)差示掃描量熱法檢測，DSC曲線結(jié)果見圖5，在210±1℃、220±1℃和230±1℃處有吸熱峰，為混合晶型。

對比例6

先將100ml乙酸乙酯投入到250ml反應(yīng)瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.00g，攪拌使其溶解，溶解完全后過濾，再將濾液投入到250ml反應(yīng)瓶中，將濾液溫度控制在55-60℃，慢慢滴加入2.50g 48％-wt HBr，滴加完畢后,冷卻至20℃攪拌下進行反應(yīng)10分鐘后過濾，將濾餅放入減壓干燥箱中60℃干燥8小時以上，得到氫溴酸沃塞汀精制品5.41g，收率：85.2％，純度99.93％，經(jīng)差示掃描量熱法檢測，DSC曲線結(jié)果見圖6，在226.0±1℃,232.0±1℃處有吸熱峰，為混合晶型。

對比例7

先將200ml乙酸乙酯投入到500ml反應(yīng)瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪2.00g，攪拌使其溶解，溶解完全后過濾，再將濾液投入到500ml反應(yīng)瓶中，將濾液溫度控制在70℃，慢慢滴加入1.00g 48％-wt HBr，70℃攪拌下反應(yīng)5～10分鐘后過濾，將濾餅放入減壓干燥箱中25±5℃干燥12小時以上，得到氫溴酸沃塞汀精制品，收率：76.2％，純度99.91％，經(jīng)差示掃描量熱法檢測，DSC曲線結(jié)果見圖7，在232±1℃有吸熱峰，為β晶型。

對比例8

先將200ml丁酮投入到500ml反應(yīng)瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪4.00g，攪拌使其溶解，溶解完全后過濾，再將濾液投入到500ml反應(yīng)瓶中，將濾液溫度控制在30～38℃，慢慢滴加入2.00g 48％-wt HBr，30～38℃攪拌下反應(yīng)30分鐘后過濾，將濾餅放入減壓干燥箱中25±5℃干燥12小時以上，得到氫溴酸沃塞汀精制品3.98g，收率：78.3％，純度99.88％，經(jīng)差示掃描量熱法檢測，DSC曲線結(jié)果見圖8，在210±1℃、224±1℃、231±1℃有吸熱峰，為混合晶型。

對比例9

先將200ml丙酮投入到500ml反應(yīng)瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪4.00g，攪拌使其溶解，溶解完全后過濾，再將濾液投入到500ml反應(yīng)瓶中，將濾液溫度控制在35℃，慢慢滴加入2.00g 48％-wt HBr，35℃攪拌下反應(yīng)30分鐘后過濾，將濾餅放入減壓干燥箱中25±5℃干燥12小時以上，得到氫溴酸沃塞汀精制品3.88g，收率：76.4％，純度99.89％，經(jīng)差示掃描量熱法檢測，DSC曲線結(jié)果見圖9，在210±1℃有吸熱峰，為γ晶型。

對比例10

先將200ml丁酮投入到500ml反應(yīng)瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪4.00g，攪拌使其溶解，溶解完全后過濾，再將濾液投入到500ml反應(yīng)瓶中，將濾液溫度控制在50～55℃，慢慢滴加入2.00g 48％-wt HBr，50～55℃攪拌下反應(yīng)3小時后過濾，將濾餅放入減壓干燥箱中25±5℃干燥12小時以上，得到氫溴酸沃塞汀精制品3.98g，收率：78.3％，純度 99.89％，經(jīng)差示掃描量熱法檢測，DSC曲線結(jié)果見圖10，232±1℃有吸熱峰，為β晶型。

具體實施方式

以下實施例僅是對本發(fā)明方案的說明，并不能作為對本發(fā)明保護范圍的進一步限制。

實施例一

先將5.0L丁酮投入到10L反應(yīng)罐中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪50.0g，攪拌使其溶解，溶解完全后過濾，再將其投入到10L反應(yīng)罐，升溫到55～60℃，慢慢滴加入27.0g 48％-wt HBr，55～60℃攪拌下反應(yīng)10～20分鐘后過濾，將濾餅放入減壓干燥箱中55±5℃干燥12小時以上，得到氫溴酸沃塞汀精制品，收率：81.2％，純度99.93％，差示掃描量熱法檢測，DSC曲線結(jié)果見圖11，在226±1℃有吸熱峰，為α型晶體；XRPD圖譜見附圖12。實施例二

先將3.0L丁酮投入到10L反應(yīng)罐中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪100.0g，攪拌使其溶解，溶解完全后過濾，再將濾液投入到10L反應(yīng)罐，將濾液升溫到,45～50℃，慢慢滴加入37.8g 48％-wt HBr，45～50℃攪拌下反應(yīng)30～40分鐘后過濾，將濾餅放入減壓干燥箱中55±5℃干燥12小時以上，得到氫溴酸沃塞汀精制品，收率：69.1％，純度99.94％，差示掃描量熱法檢測，DSC曲線結(jié)果見圖13，在226±1℃有吸熱峰,為α型晶體。

實施例三

先將5.0L丁酮投入到10L反應(yīng)罐中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪100.0g，攪拌使其溶解，溶解完全后過濾，再將濾液投入到10L反應(yīng)罐，將濾液升溫到50～55℃，慢慢滴加入50.0g 48％-wt HBr，50-55℃攪拌下反應(yīng)20～30分鐘后過濾，將濾餅放入干燥箱中60℃干燥8小時以上，得到氫溴酸沃塞汀精制品，收率：82.5％，純度99.92％，差示掃描量熱法檢測，DSC曲線結(jié)果見圖14，在226±1℃有吸熱峰,為α型晶體。

實施例四

先將200ml乙酸乙酯投入到500ml反應(yīng)瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪2.00g，攪拌使其溶解，溶解完全后過濾，再將濾液投入到500ml反應(yīng)瓶中，將濾液升溫到55～65℃，慢慢滴加入1.00g 48％-wt HBr，55-65℃攪拌下反應(yīng)3～10分鐘后過濾，將濾餅放入干燥箱中60℃干燥8小時以上，得到氫溴酸沃塞汀精制品，收率：84.1％，純度99.91％，差示掃描量熱法檢測，DSC曲線結(jié)果見圖15，在226±1℃有吸熱峰,為α型晶體。

實施例五

先將500ml乙酸乙酯投入到1000ml反應(yīng)瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪10.00g，攪拌使其溶解，溶解完全后過濾，再將濾液投入到1000ml反應(yīng)瓶中，將濾液升溫到40～50℃，慢慢滴加入5.10g 48％-wt HBr，40～50℃攪拌下反應(yīng)10～20分鐘后過濾，將濾 餅放入減壓干燥箱中55±5℃干燥12小時以上，得到氫溴酸沃塞汀精制品，收率：82.2％,純度99.90％，差示掃描量熱法檢測，DSC曲線結(jié)果見圖16，在226±1℃有吸熱峰,為α型晶體。

實施例六

先將5.0L丁酮投入到10L反應(yīng)罐中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪50.0g，攪拌使其溶解，溶解完全后過濾，再將其投入到10L反應(yīng)罐，升溫到40～50℃，慢慢滴加入23.0g 48％-wt HBr，40～45℃攪拌下反應(yīng)50～60分鐘后過濾，將濾餅放入減壓干燥箱中55±5℃干燥12小時以上，得到氫溴酸沃塞汀精制品，收率：79.3％，純度99.92％，差示掃描量熱法檢測，DSC曲線結(jié)果見圖17，在226±1℃有吸熱峰，為α型晶體。

實施例七

先將100ml丙酮投入到250ml反應(yīng)瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪2.0g，攪拌使其溶解，溶解完全后過濾，再將其投入250ml反應(yīng)瓶中，升溫到40～50℃，慢慢滴加入1.0g 48％-wt HBr，40～50℃下攪拌反應(yīng)50～60分鐘后過濾，將濾餅放入減壓干燥箱中55±5℃干燥12小時以上，得到氫溴酸沃塞汀精制品，收率：76.3％，純度99.90％，差示掃描量熱法檢測，DSC曲線結(jié)果見圖18，在226±1℃有吸熱峰，為α型晶體。

實施例八

先將100ml丙酮投入到250ml反應(yīng)瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪2.0g，攪拌使其溶解，溶解完全后過濾，再將其投入250ml反應(yīng)瓶中，升溫到50℃至65℃，慢慢滴加入1.0g 48％-wt HBr，50℃至65℃攪拌反應(yīng)40～50分鐘后過濾，將濾餅放入減壓干燥箱中55±5℃干燥12小時以上，得到氫溴酸沃塞汀精制品，收率：73.4％，純度99.91％，差示掃描量熱法檢測，DSC曲線結(jié)果見圖19，在226±1℃有吸熱峰，為α型晶體。

實施例九

先將500ml丁酮投入到1000ml反應(yīng)瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪10.0g，攪拌使其溶解，溶解完全后過濾，再將其投入到1000ml反應(yīng)瓶中，升溫到40～45℃，慢慢滴加入4.30g 48％-wt HBr，之后升溫50～60℃攪拌下反應(yīng)25～35分鐘后過濾，將濾餅放入減壓干燥箱中55±5℃干燥12小時以上，得到氫溴酸沃塞汀精制品，收率：77.3％，純度99.92％，差示掃描量熱法檢測，DSC曲線結(jié)果見圖20，在226±1℃有吸熱峰，為α型晶體。

實施例十

先將400ml丁酮投入到1000ml反應(yīng)瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.0g，攪拌使其溶解，溶解完全后過濾，再將其投入到1000ml反應(yīng)瓶中，升溫到50～60℃，慢慢滴加入2.4g 48％-wt HBr，在50～60℃攪拌下反應(yīng)20～30分鐘后過濾，將濾餅放入減壓干燥箱中55±5℃干燥12小時以上，得到氫溴酸沃塞汀精制品，收率：86.3％,純度99.91％，差示 掃描量熱法檢測，DSC曲線結(jié)果見圖21，在226±1℃有吸熱峰，為α型晶體。

實施例十一

先將300ml丁酮投入到1000ml反應(yīng)瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.0g，攪拌使其溶解，溶解完全后過濾，再將其投入到1000ml反應(yīng)瓶中，升溫到50～60℃，慢慢滴加入1.4g 48％-wt HBr，在50～60℃攪拌下反應(yīng)20～30分鐘后過濾，將濾餅放入減壓干燥箱中25±5℃干燥12小時以上，得到氫溴酸沃塞汀精制品，收率：66.3％,純度99.93％，差示掃描量熱法檢測，DSC曲線結(jié)果見圖22，在226±1℃有吸熱峰，為α型晶體。

實施例十二

先將350ml丁酮投入到1000ml反應(yīng)瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.0g，攪拌使其溶解，溶解完全后過濾，再將其投入到1000ml反應(yīng)瓶中，升溫到50～60℃，慢慢滴加入4.3g 48％-wt HBr，在50～60℃攪拌下反應(yīng)20～30分鐘后過濾，將濾餅放入減壓干燥箱中55±5℃干燥12小時以上，得到氫溴酸沃塞汀精制品，收率：78.3％,純度99.89％，差示掃描量熱法檢測，DSC曲線結(jié)果見圖23，在226±1℃有吸熱峰，為α型晶體。

實施例十三

先將225ml丁酮與25ml乙酸乙酯投入到500ml反應(yīng)瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.0g，攪拌使其溶解，溶解完全后過濾，再將其投入到500ml反應(yīng)瓶中，升溫到50～60℃，慢慢滴加入2.4g 48％-wt HBr，在50～60℃攪拌下反應(yīng)20～30分鐘后過濾，將濾餅放入減壓干燥箱中55±5℃干燥12小時以上，得到氫溴酸沃塞汀精制品，收率：75.3％,純度99.88％，差示掃描量熱法檢測，DSC及TGA曲線結(jié)果見圖25，在226±1℃有吸熱峰，為α型晶體。

實施例十四

先將225ml乙酸乙酯與25ml丁酮投入到500ml反應(yīng)瓶中，加入1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪5.0g，攪拌使其溶解，溶解完全后過濾，再將其投入到500ml反應(yīng)瓶中，升溫到50～60℃，慢慢滴加入2.4g 48％-wt HBr，在50～60℃攪拌下反應(yīng)20～30分鐘后過濾，將濾餅放入減壓干燥箱中55±5℃干燥12小時以上，得到氫溴酸沃塞汀精制品，收率：76.2％,純度99.91％，差示掃描量熱法檢測，DSC及TGA曲線結(jié)果見圖25，在226±1℃有吸熱峰，為α型晶體。