本發(fā)明涉及農(nóng)藥學(xué)與有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體地，涉及一種新型噻唑雙酰胺類化合物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：線粒體細(xì)胞色素bc1復(fù)合物，也叫細(xì)胞色素c還原酶，同時(shí)稱為線粒體呼吸鏈復(fù)合體III，是線粒體以及大多數(shù)細(xì)菌呼吸作用電子傳遞鏈中的重要組成部分，催化電子從泛醌傳遞到細(xì)胞色素c(細(xì)菌中是細(xì)胞色素c2)的反應(yīng)，是當(dāng)前最具發(fā)展前景的農(nóng)用殺菌劑靶標(biāo)之一。以細(xì)胞色素bc1復(fù)合物為靶標(biāo)的殺菌劑已成為當(dāng)前最重要的一類殺菌劑品種，是各大農(nóng)藥公司研究的熱點(diǎn)。然而，這類殺菌劑因長(zhǎng)期使用而產(chǎn)生嚴(yán)重抗性問(wèn)題。因此，設(shè)計(jì)與合成出結(jié)構(gòu)新穎與活性高的細(xì)胞色素bc1復(fù)合物抑制劑極為重要。噻唑雙酰胺類化合物廣泛存在于具有生物活性的分子中，如何有效快捷地合成這類化合物非常重要。多組分反應(yīng)是兩個(gè)以上的化合物通過(guò)一步反應(yīng)合成一個(gè)包含所有組分主要結(jié)構(gòu)片段的新化合物，具有操作簡(jiǎn)單、資源利用率高、原子經(jīng)濟(jì)性高、反應(yīng)條件溫和等特點(diǎn)，且易于合成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物庫(kù)。因此，如何利用多組分反應(yīng)合成具有結(jié)構(gòu)多樣性的噻唑雙酰胺類化合物庫(kù)仍是目前亟待研究和開(kāi)發(fā)的問(wèn)題，是篩選與發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)新穎、高活性化合物的關(guān)鍵。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種新型噻唑雙酰胺類化合物，該新型噻唑雙酰胺類化合物可作為高活性的細(xì)胞色素bc1復(fù)合物抑制劑，具有一定的殺菌活性。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，一方面，本發(fā)明提供一種噻唑雙酰胺類化合物，該化合物具有式(I)所示的結(jié)構(gòu)，其中，R1為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基；R2為H、甲基、正丙基或芐基；R3為取代或未取代的二苯醚基、2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、4-聯(lián)苯基或苯基，且R3中的取代基包括氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和氰基中的至少一種以及由鹵族元素取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基中的至少一種。第二方面，本發(fā)明提供一種噻唑雙酰胺類化合物的制備方法，該方法包括以下步驟：(1)將式(II)所示的中間體、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑與N,N-二甲基甲酰胺進(jìn)行第一接觸；(2)將R3-NH2所示的中間體與經(jīng)步驟(1)后的生成物進(jìn)行第二接觸，其中，R3為取代或未取代的二苯醚基、2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、4-聯(lián)苯基或苯基；R3中的取代基包括氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和氰基中的至少一種以及由鹵族元素取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基中的至少一種；以及(3)將經(jīng)步驟(2)后的生成物進(jìn)行純化；其中，在式(II)中，R1為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基；R2為H、甲基、正丙基或芐基；第三方面，本發(fā)明提供一種本發(fā)明所述的噻唑雙酰胺類化合物以及由本發(fā)明的噻唑雙酰胺類化合物的制備方法制備得到的噻唑雙酰胺類化合物在抑制細(xì)胞色素bc1復(fù)合物活性以及防治水稻紋枯病中的應(yīng)用。本發(fā)明設(shè)計(jì)多組分反應(yīng)合成了含噻唑環(huán)分子骨架的化合物庫(kù)，并通過(guò)對(duì)其進(jìn)一步功能化合成了一類新型噻唑雙酰胺類目標(biāo)化合物。研究結(jié)果表明：這類新型化合物可作為高活性的細(xì)胞色素bc1復(fù)合物抑制劑，且具有良好的殺菌活性。本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的具體實(shí)施方式部分予以詳細(xì)說(shuō)明。具體實(shí)施方式以下對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描述的具體實(shí)施方式僅用于說(shuō)明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。第一方面，本發(fā)明提供了一種噻唑雙酰胺類化合物，該化合物具有式(I)所示的結(jié)構(gòu)，其中，R1為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基；R2為H、甲基、正丙基或芐基；R3為取代或未取代的二苯醚基、取代或未取代的2-聯(lián)苯基、取代或未取代的3-聯(lián)苯基、取代或未取代的4-聯(lián)苯基或取代或未取代的苯基，且R3中的取代基包括氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和氰基中的至少一種以及由鹵族元素取代的甲基、由鹵族元素取代的乙基、由鹵族元素取代的正丙基、由鹵族元素取代的異丙基、由鹵族元素取代的環(huán)丙基、由鹵族元素取代的甲氧基、由鹵族元素取代的乙氧基、由鹵族元素取代的正丙氧基和由鹵族元素取代的異丙氧基中的至少一種。在本發(fā)明中，所述二苯醚基包括中的至少一種。在本發(fā)明中，所述2-聯(lián)苯基為所示的結(jié)構(gòu)；所述3-聯(lián)苯基為所示的結(jié)構(gòu)；所述4-聯(lián)苯基為所示的結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明中，所述鹵族元素包括氟、氯、溴和碘中的至少一種。根據(jù)本發(fā)明所述的噻唑雙酰胺類化合物，其中，優(yōu)選所述R3為取代或未取代的二苯醚基、取代或未取代的2-聯(lián)苯基、取代或未取代的4-聯(lián)苯基以及取代或未取代的苯基，且所述R3中的取代基包括氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基中的至少一種。根據(jù)本發(fā)明所述的噻唑雙酰胺類化合物，其中，特別優(yōu)選所述R3為取代或未取代的二苯醚基、取代或未取代的2-聯(lián)苯基以及取代或未取代的苯基，且所述R3中的取代基包括氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、氰基、三氟甲基和三氟甲氧基中的至少一種。第二方面，本發(fā)明提供了一種噻唑雙酰胺類化合物的制備方法，該方法包括以下步驟：(1)將式(II)所示的中間體、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑與N,N-二甲基甲酰胺進(jìn)行第一接觸；(2)將R3-NH2所示的中間體與經(jīng)步驟(1)后的生成物進(jìn)行第二接觸，其中，R3為取代或未取代的二苯醚基、2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、4-聯(lián)苯基或苯基；R3中的取代基包括氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和氰基中的至少一種以及由鹵族元素取代的甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基中的至少一種；以及(3)將經(jīng)步驟(2)后的生成物進(jìn)行純化；其中，在式(II)中，R1為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基；R2為H、甲基、正丙基或芐基；根據(jù)本發(fā)明，將式(II)所示的中間體、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑與二甲基甲酰胺進(jìn)行第一接觸的條件可以為：溫度為0-25℃，優(yōu)選為20-25℃；時(shí)間為0.5-2.0h，優(yōu)選為1.0-1.5h。根據(jù)本發(fā)明，將R3-NH2所示的中間體與經(jīng)步驟(1)后的生成物進(jìn)行第二接觸的條件可以為：溫度為0-25℃，優(yōu)選為20-25℃；時(shí)間為48-96h，優(yōu)選為48-72h。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選(II)所示的中間體、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、1-羥基苯并三唑、R3-NH2和N,N-二甲基甲酰胺的用量摩爾比為1：1.0-2.0：1.0-2.0：1.0-2.0：100-200。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選所述(II)所示的中間體、所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、所述1-羥基苯并三唑、所述R3-NH2所示的中間體、和所述N,N-二甲基甲酰胺的用量摩爾比可以為1：1.0-2.0：1.0-2.0：1.0-2.0：100-200，更優(yōu)選為1：1.2-1.5：1.2-1.5：1.2-1.5：100-150，特別優(yōu)選為1：1.2：1.2：1.2：150。根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式，一種噻唑雙酰胺類化合物的反應(yīng)過(guò)程可以如反應(yīng)式(1)所示：根據(jù)本發(fā)明，R3-NH2所示的中間體可以參考文獻(xiàn)報(bào)道的方法合成或直接購(gòu)買獲得，在本發(fā)明中，具體地，當(dāng)R3為二苯醚基時(shí)，該R3-NH2所示的中間體參考文獻(xiàn)：Comeau,A.B.；Critton,D.A.；Page,R.；Seto,C.T.J.Med.Chem.2010,53,6768.的方法合成；當(dāng)R3為聯(lián)苯基時(shí)，該R3-NH2所示的中間體參考文獻(xiàn)：Takamatsu,K.；Hirano,K.；Satoh,T.；Miura,M.Org.Lett.2014,16,2892.的方法合成；當(dāng)R3為取代苯基時(shí)，該R3-NH2所示的中間體可直接購(gòu)買獲得。根據(jù)本發(fā)明，所述(II)所示的中間體的制備方法可以包括以下步驟：(1)將式(III)所示的中間體的四氫呋喃溶液與氫氧化鋰一水加合物進(jìn)行第三接觸；(2)將鹽酸與經(jīng)步驟(1)后的生成物進(jìn)行第四接觸；其中，R1為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基；R2為H、甲基、正丙基或芐基；根據(jù)所述(II)所示的中間體的制備方法，優(yōu)選所述鹽酸為0.5-4M的鹽酸。根據(jù)所述(II)所示的中間體的制備方法，優(yōu)選該方法還包括將將經(jīng)步驟(2)后的生成物進(jìn)行萃取、干燥后減壓抽干。根據(jù)本發(fā)明，將式(III)所示的中間體的四氫呋喃溶液與氫氧化鋰一水加合物進(jìn)行第三接觸的條件優(yōu)選為：溫度為0-25℃，優(yōu)選為20-25℃；時(shí)間為2-6h，優(yōu)選為3-4h。根據(jù)本發(fā)明，將鹽酸與經(jīng)步驟(1)后的生成物進(jìn)行第四接觸的條件可以為：溫度為0-25℃，優(yōu)選為20-25℃；時(shí)間為5-20min，優(yōu)選為10-15min。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式(III)所示的中間體和氫氧化鋰一水加合物的用量摩爾比為1：1.5-5.0。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選所述氫氧化鋰一水加合物以水溶液形式使用。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選所述式(III)所示的中間體、四氫呋喃、氫氧化鋰一水加合物、水和鹽酸的用量摩爾比為1：10-50：1.5-5.0：100-200：2.0-10.0，更優(yōu)選為1：30-40：1.5-3.0：100-150：2.0-5.0，特別優(yōu)選為1：40：2：150：3。根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式，式(II)所示的中間體的反應(yīng)過(guò)程可以如反應(yīng)式(2)所示：根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選所述式(III)所示的中間體的制備方法包括：方法I：(1)將R1-CHO所示的反應(yīng)物、式(IV)所示的反應(yīng)物、式(V)所示的反應(yīng)物和式(VI)所示的反應(yīng)物在惰性氣體保護(hù)下與無(wú)水甲醇進(jìn)行第五接觸；(2)將經(jīng)步驟(1)后的生成物脫去溶劑；(3)將經(jīng)步驟(2)后的生成物與三氟乙酸進(jìn)行第六接觸，以及(4)將經(jīng)步驟(3)后的生成物進(jìn)行純化；方法II：(1)將R1-CHO所示的反應(yīng)物、R2-NH2所示的反應(yīng)物、式(V)所示的反應(yīng)物和式(VI)所示的反應(yīng)物在惰性氣體保護(hù)下與無(wú)水甲醇進(jìn)行第五接觸；(2)將經(jīng)步驟(1)后的生成物進(jìn)行純化；其中，R1為H、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯 基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3,4,5-三氟苯基；R2為H、甲基、正丙基或芐基；根據(jù)本發(fā)明，在方法I中，將R1-CHO所示的反應(yīng)物、式(IV)所示的反應(yīng)物、式(V)所示的反應(yīng)物和式(VI)所示的反應(yīng)物在惰性氣體保護(hù)下與無(wú)水乙醇進(jìn)行第五接觸；以及在方法II中，將R1-CHO所示的反應(yīng)物、R2-NH2所示的反應(yīng)物、式(V)所示的反應(yīng)物和式(VI)所示的反應(yīng)物在惰性氣體保護(hù)下與無(wú)水乙醇進(jìn)行第五接觸的條件優(yōu)選為：溫度為0-25℃，優(yōu)選為20-25℃；時(shí)間為18-48h，優(yōu)選為24-36h。根據(jù)本發(fā)明，將經(jīng)步驟(2)后的生成物與三氟乙酸進(jìn)行第六接觸的條件可以為：溫度為25-50℃，優(yōu)選為45-50℃；時(shí)間為6-12h，優(yōu)選為10-12h。根據(jù)本發(fā)明，在方法I中，R1-CHO所示的反應(yīng)物、式(IV)所示的反應(yīng)物、式(V)所示的反應(yīng)物、式(VI)所示的反應(yīng)物和三氟乙酸的用量摩爾比為1：1-1.4：1-1.2：1-1.2：10-20，優(yōu)選為1：1-1.4：1-1.2：1-1.2：10-15，更優(yōu)選為1：1：1：1：10。根據(jù)本發(fā)明，在方法II中，R1-CHO所示的反應(yīng)物、R2-NH2所示的反應(yīng)物、式(V)所示的反應(yīng)物、式(VI)所示的反應(yīng)物的用量摩爾比為1：1-1.4：1-1.3：1-1.2。根據(jù)本發(fā)明，在方法II中，更優(yōu)選所述R1-CHO所示的反應(yīng)物、所述R2-NH2所示的反應(yīng)物、所述式(V)所示的反應(yīng)物、所述式(VI)所示的反應(yīng)物和所述無(wú)水甲醇的用量的摩爾比可以為1：1-1.4：1-1.3：1-1.2：20-50，優(yōu)選為1：1：1：1：20-30，更優(yōu)選為1：1：1：1：25。根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式，根據(jù)方法I，式(III)所示的中間體的一種反應(yīng)過(guò)程可以如反應(yīng)式(3)所示：根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選的具體實(shí)施方式，根據(jù)方法II，式(III)所示的中間體的另一種反應(yīng)過(guò)程可以如反應(yīng)式(4)所示：第三方面，本發(fā)明還提供一種本發(fā)明所述的噻唑雙酰胺類化合物以及由本發(fā)明的噻唑雙酰胺類化合物的制備方法制備得到的噻唑雙酰胺類化合物在抑制細(xì)胞色素bc1復(fù)合物活性以及防治水稻紋枯病中的應(yīng)用。以下將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。以下實(shí)施例中，在沒(méi)有特別說(shuō)明的情況下，所使用的各種原料均來(lái)自商購(gòu)。制備例1-5本制備例用于說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的采用方法I制備式(III)所示的中間體。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將R1-CHO所示的反應(yīng)物(10mmol)、式(IV)所示的反應(yīng)物(10mmol)、式(V)所示的反應(yīng)物(10mmol)和式(VI)所示的反應(yīng)物(10mmol)溶于10mL無(wú)水甲醇中，在溫度為25℃下反應(yīng)24h；反應(yīng)完全后將反應(yīng)生成物減壓脫去溶劑直接用于下一步反應(yīng)；將上一步得到的粗產(chǎn)品溶于10mL的三氟乙酸中，在50℃溫度下反應(yīng)12h；反應(yīng)完全后減壓脫去溶劑，柱層析提純得產(chǎn)品中間體標(biāo)記為III-1～I(xiàn)II-5。其中，R1如表1所示；具體地，該反應(yīng)過(guò)程如反應(yīng)式(3)所示；以及結(jié)果所制備的產(chǎn)物及其收率如表1所示。表1序號(hào)中間體R1產(chǎn)率a制備例1III-1苯基45重量％制備例2III-23-氟苯基42重量％制備例3III-3乙基46重量％制備例4III-4甲基47重量％制備例5III-5H40重量％a兩步總收率制備例6-20本制備例用于說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的采用方法II制備式(III)所示的中間體。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將R1-CHO所示的反應(yīng)物(10mmol)、R2-NH2所示的反應(yīng)物(10mmol)、式(V)所示的反應(yīng)物(10mmol)和式(VI)所示的反應(yīng)物(10mmol)溶于10mL無(wú)水甲醇中，在溫度為25℃下反應(yīng)24h；反應(yīng)完全后將反應(yīng)生成物減壓脫去溶劑，柱層析提純得產(chǎn)品中間體標(biāo)記為III-6～I(xiàn)II-20。其中，R1和R2如表2所示；具體地，該反應(yīng)過(guò)程如反應(yīng)式(4)所示；以及結(jié)果所制備的產(chǎn)物及其收率如表2所示。表2序號(hào)中間體R1R2產(chǎn)率制備例6III-6乙基芐基60重量％制備例7III-7乙基正丙基61重量％制備例8III-8乙基甲基54重量％制備例9III-9甲基甲基65重量％制備例10III-10H甲基46重量％制備例11III-11苯基甲基68重量％制備例12III-12正丙基甲基52重量％制備例13III-13異丙基甲基53重量％制備例14III-14環(huán)丙基甲基62重量％制備例15III-152-氟苯基甲基57重量％制備例16III-163-氟苯基甲基54重量％制備例17III-174-氟苯基甲基56重量％制備例18III-183,4-二氟苯基甲基40重量％制備例19III-193,5-二氟苯基甲基35重量％制備例20III-203,4,5-三氟苯基甲基38重量％制備例21本制備例用于說(shuō)明根據(jù)本發(fā)明的方法制備的式(II)所示的中間體。將氫氧化鋰一水加合物(5.0mmol)的水溶液加入式(III)所示的中間體(2.5mmol)的四氫呋喃溶液中，在溫度為25℃下反應(yīng)4h；反應(yīng)完全后加入3.8mL的2M鹽酸水溶液，反應(yīng)體系用50mL乙酸乙酯萃取兩次，將所得的有機(jī)層經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥后減壓抽干得到式(II)所示的中間體，以備用于下一步反應(yīng)；具體地，該反應(yīng)過(guò)程如反應(yīng)式(2)所示。實(shí)施例1-28本實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明的噻唑雙酰胺類化合物及其制備方法。將式(II)所示的中間體(0.5mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI，0.6mmol)、1-羥基苯并三唑(HOBt，0.6mmol)溶于5mLN,N-二甲基甲酰胺中，在溫度為25℃下反應(yīng)1h；然后將R3-NH2所示的反應(yīng)物(0.6mmol)加入上述溶液，在溫度為25℃下反應(yīng)72h；反應(yīng)完全后減壓脫去溶劑，柱層析純化得目標(biāo)產(chǎn)物即噻唑雙酰胺類化合物。其中，制備得到的噻唑雙酰胺類化合物分別標(biāo)記為I-1-1～I(xiàn)-1-28；如表3所示；其中，R1、R2和R4如表3所示；具體地，該反應(yīng)過(guò)程如反應(yīng)式(1)所示；以及結(jié)果所制備的產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如(I-1)所示，以及所制備的化合物的編號(hào)、R1、R2和R4及其收率如表3所示；表3序號(hào)化合物編號(hào)R4R1R2收率a實(shí)施例1I-1-12-Cl,4-CF3苯基H45重量％實(shí)施例2I-1-22-Cl,4-CF33-氟苯基H46重量％實(shí)施例3I-1-32-Cl,4-CF3乙基H48重量％實(shí)施例4I-1-42-Cl,4-CF3HH52重量％實(shí)施例5I-1-52-Cl,4-CF3乙基芐基40重量％實(shí)施例6I-1-62-Cl,4-CF3乙基正丙基48重量％實(shí)施例7I-1-72-Cl,4-CF3乙基甲基45重量％實(shí)施例8I-1-82-Cl,4-Cl乙基甲基63重量％實(shí)施例9I-1-92-Cl,4-CF3甲基甲基60重量％實(shí)施例10I-1-102-Cl,4-Cl甲基甲基71重量％實(shí)施例11I-1-112-Cl,4-CF3H甲基58重量％實(shí)施例12I-1-122-Cl,4-ClH甲基65重量％實(shí)施例13I-1-132-Cl,4-Cl苯基甲基66重量％實(shí)施例14I-1-142-Cl,4-Cl正丙基甲基52重量％實(shí)施例15I-1-152-Cl,4-Cl環(huán)丙基甲基65重量％實(shí)施例16I-1-162-Cl,4-Cl異丙基甲基50重量％實(shí)施例17I-1-172-Cl,4-CF3異丙基甲基55重量％實(shí)施例18I-1-184-OCF3異丙基甲基57重量％實(shí)施例19I-1-194-Cl異丙基甲基58重量％實(shí)施例20I-1-203-Cl異丙基甲基56重量％實(shí)施例21I-1-214-CN異丙基甲基60重量％實(shí)施例22I-1-222-Cl,4-Cl2-氟苯基甲基64重量％實(shí)施例23I-1-232-Cl,4-Cl3-氟苯基甲基52重量％實(shí)施例24I-1-242-Cl,4-Cl4-氟苯基甲基55重量％實(shí)施例25I-1-252-Cl,4-Cl3,4-二氟苯基甲基40重量％實(shí)施例26I-1-262-Cl,4-Cl3,5-二氟苯基甲基35重量％實(shí)施例27I-1-272-Cl,4-Cl3,4,5-三氟苯基甲基32重量％實(shí)施例28I-1-284-OCF34-氟苯基甲基55重量％另外，實(shí)施例1-28所制備的噻唑雙酰胺類化合物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：噻唑雙酰胺類化合物I-1-1:m.p.194.0-194.9℃.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),9.15(d,J＝7.8Hz,1H),8.40(s,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.03(d,J＝1.5Hz,1H),7.70(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.36(d,J＝7.4Hz,2H),7.33–7.25(m,3H),7.24–7.19(m,2H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),6.32(d,J＝7.9Hz,1H),1.92(s,3H).EI-MS:m/z＝545.38(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-2：m.p.165.9-167.4℃.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),9.18(d,J＝8.0Hz,1H),8.43(s,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.00(d,J＝1.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),7.38–7.26(m,2H),7.25–7.18(m,3H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.06–6.99(m,1H),6.38(d,J＝8.1Hz,1H),1.93(s,3H).EI-MS:m/z＝563.37(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-3：m.p.173.0-174.5℃.1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),8.66(d,J＝8.1Hz,1H),8.10(s,1H),7.76(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(dd,J＝7.8,7.6Hz,1H),7.16(dd,J＝7.6,7.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝8.6Hz, 1H),5.97(d,J＝8.0Hz,1H),5.24(td,J＝7.8,7.2Hz,1H),2.03(s,3H),2.08–1.96(m,1H),1.89–1.74(m,1H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H).EI-MS:m/z＝497.33(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-4：m.p.203.4-204.9℃.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.79(s,1H),8.81(dd,J＝6.6,6.0Hz,1H),8.37(s,1H),8.29(d,J＝8.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(dd,J＝7.9,7.8Hz,1H),7.26–7.20(m,2H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),4.51(d,J＝5.9Hz,2H),1.89(s,3H).EI-MS:m/z＝469.44(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-5：油狀物，兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:4).1HNMR(600MHz,CDCl3)(主要異構(gòu)體)δ9.52(s,1H),8.62(d,J＝8.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.73-7.71(m,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.29-7.28(m,1H),7.14–7.11(m,4H),7.03–6.85(m,4H),5.84(t,J＝7.6Hz,1H),4.58–4.44(m,2H),2.13–2.10(m,1H),2.07(s,3H),1.94–1.88(m,1H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H)；1HNMR(600MHz,CDCl3)(次要異構(gòu)體)δ9.60(s,1H),8.62(d,J＝8.1Hz,1H),8.03(s,1H),7.73-7.71(m,1H),7.42(d,J＝7.2Hz,1H),7.29-7.28(m,1H),7.14–7.11(m,4H),7.03–6.85(m,4H),5.02–4.96(m,1H),4.58–4.44(m,2H),2.29(s,3H),2.13–2.10(m,1H),1.94–1.88(m,1H),0.86(t,J＝7.3Hz,3H).EI-MS:m/z＝587.44(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-6：油狀物，兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:2.5).1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(主要異構(gòu)體)δ9.70(s,1H),8.60–8.39(m,2H),8.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.72–7.67(m,1H),7.41–7.35(m,1H),7.28–7.20(m,2H),7.08(d,J＝8.7Hz,1H),5.39–5.30(m,1H),3.15–3.05(m,2H),2.10–2.01(m,1H),2.03(s,3H),1.97–1.84(m,1H),1.41–1.20(m,1H),1.16–1.00(m,1H),0.84(t,J＝7.3Hz,3H),0.60(t,J＝7.3Hz,3H)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(次要異構(gòu)體)δ9.69(s,1H),8.60–8.39(m,2H),8.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.72–7.67(m,1H),7.41–7.35(m,1H),7.28–7.20(m,2H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),5.19(dd,J＝9.3,5.5Hz,1H),2.99–2.91(m,1H),2.88–2.81(m,1H),2.12(s,3H),2.10–2.01(m,1H),1.97–1.84(m,1H),1.41–1.20(m,1H),1.16–1.00(m,1H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H),0.53(t,J＝7.4Hz,3H).EI-MS:m/z＝539.38(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-7:m.p.101.8-103.0℃.兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:3).1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(主要異構(gòu)體)δ9.66(s,1H),8.47–8.40(m,2H),8.10(s,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.43–7.35(m,1H),7.30–7.21(m,2H),7.03(d,J＝9.0Hz,1H),5.69(dd,J＝9.9,5.5Hz,1H),2.72(s,3H),2.04(s,3H),2.11–1.93(m,1H),1.89–1.69(m,1H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H).1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(次要異構(gòu)體)δ9.67(s,1H),8.49(s,1H),8.47–8.40(m,1H),8.10(s,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.43–7.35(m,1H), 7.30–7.21(m,2H),7.05(d,J＝9.4Hz,1H),5.21(dd,J＝10.1,5.0Hz,1H),2.55(s,3H),2.13(s,3H),2.11–1.93(m,1H),1.89–1.69(m,1H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).EI-MS:m/z＝511.86(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-8:m.p.85.5-87.0℃.兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:3).1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(主要異構(gòu)體)δ9.75(s,1H),8.45(s,1H),8.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.30(dd,J＝7.8,7.6Hz,1H),7.19(dd,J＝7.2,7.0Hz,1H),7.04(dd,J＝8.4,8.2Hz,2H),5.72(dd,J＝9.0,5.5Hz,1H),2.77(s,3H),2.10–1.99(m,1H),2.03(s,3H),1.87–1.78(m,1H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(次要異構(gòu)體)δ9.75(s,1H),8.50(s,1H),8.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.83(s,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.30(dd,J＝7.8,7.6Hz,1H),7.19(dd,J＝7.2,7.0Hz,1H),7.04(dd,J＝8.4,8.2Hz,2H),5.29–5.22(m,1H),2.59(s,3H),2.10–1.99(m,1H),1.91(s,3H),1.87–1.78(m,1H).0.92(t,J＝7.0Hz,3H).EI-MS:m/z＝477.57(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-9：m.p.90.6-92.1℃.兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:6).1HNMR(400MHz,CDCl3)(主要異構(gòu)體)δ9.67(s,1H),8.71–8.60(m,1H),8.14(s,1H),7.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.31(dd,J＝11.3,4.3Hz,1H),7.15(ddd,J＝8.0,7.8,1.4Hz,1H),7.03(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,1H),6.12(q,J＝7.1Hz,1H),2.79(s,3H),2.11(s,3H),1.55(d,J＝7.1Hz,3H).1HNMR(400MHz,CDCl3)(次要異構(gòu)體)δ9.65(s,1H),8.71–8.60(m,1H),8.19(s,1H),7.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.31(dd,J＝11.3,4.3Hz,1H),7.15(ddd,J＝8.0,7.8,1.4Hz,1H),7.03(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,1H),5.24(q,J＝6.9Hz,1H),2.77(s,3H),2.23(s,3H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H).EI-MS:m/z＝497.48(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-10：m.p.108.5-110.0℃.兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:5).1HNMR(400MHz,CDCl3)(主要異構(gòu)體)δ9.79(s,1H),8.63(d,J＝8.1Hz,1H),8.15(s,1H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),7.26–7.15(m,2H),7.09(d,J＝8.0,7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.87(d,J＝8.9Hz,1H),6.20–6.08(m,1H),2.84(s,3H),2.12(s,3H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H).1HNMR(400MHz,CDCl3)(次要異構(gòu)體)δ9.76(s,1H),8.63(d,J＝8.1Hz,1H),8.19(s,1H),7.49(d,J＝2.2Hz,1H),7.26–7.15(m,2H),7.09(d,J＝8.0,7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),6.87(d,J＝8.9Hz,1H),5.31–5.22(m,1H),2.80(s,3H),2.25(s,3H),1.71(d,J＝6.4Hz,3H)；EI-MS:m/z＝463.36(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-11：m.p.104.1-104.6℃.兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:2.5).1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(主要異構(gòu)體)δ9.77(s,1H),8.41(s,1H),8.37–8.29 (m,1H),8.10(s,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.38–7.29(m,1H),7.27–7.05(m,3H),4.71(s,2H),3.02(s,3H),2.00(s,3H).1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(次要異構(gòu)體)δ9.77(s,1H),8.47(s,1H),8.37–8.29(m,1H),8.10(s,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.38–7.29(m,1H),7.27–7.05(m,3H),4.87(s,2H),2.85(s,3H),2.03(s,3H).EI-MS:m/z＝483.34(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-12：m.p.108.5-110.0℃.兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:2.5).1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(主要異構(gòu)體)δ9.81(s,1H),8.43(s,1H),8.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.29–7.11(m,3H),6.94(d,J＝7.7Hz,1H),4.75(s,2H),3.05(s,3H),2.01(s,3H)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(次要異構(gòu)體)δ9.83(s,1H),8.49(s,1H),8.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.29–7.11(m,3H),6.89(d,J＝7.2Hz,1H),4.90(s,2H),2.87(s,3H),2.05(s,3H)；EI-MS:m/z＝449.21(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-13：m.p.149.7-150.8℃.兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:5).1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(主要異構(gòu)體)δ9.85(s,1H),8.53(s,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.43(dd,J＝7.4,7.2Hz,1H),7.38–7.21(m,6H),7.21–7.08(m,3H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),2.82(s,3H),2.03(s,3H)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(次要異構(gòu)體)δ9.81(s,1H),8.58(s,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.43(dd,J＝7.4,7.2Hz,1H),7.38–7.21(m,6H),7.21–7.08(m,2H),6.90(d,J＝8.1Hz,1H),6.81(s,1H),2.62(s,3H),2.21(s,3H)；EI-MS:m/z＝525.19(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-14：m.p.77.0-78.5℃.兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:3.4).1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(主要異構(gòu)體)δ9.80(s,1H),8.46(s,1H),8.43(d,J＝7.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,7.4Hz,1H),7.19(dd,J＝7.8,7.6Hz,1H),7.11–7.00(m,2H),5.82(dd,J＝10.0,5.4Hz,1H),2.77(s,3H),2.03(s,3H),2.07–1.93(m,1H),1.93–1.77(m,1H),1.40–1.19(m,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(次要異構(gòu)體)δ9.82(s,1H),8.51(s,1H),8.43(d,J＝7.7Hz,1H),7.82(s,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,7.4Hz,1H),7.19(dd,J＝7.8,7.6Hz,1H),7.11–7.00(m,2H),5.31(dd,J＝9.9,4.9Hz,1H),2.60(s,3H),2.13(s,3H),2.07–1.93(m,1H),1.93–1.77(m,1H),1.40–1.19(m,2H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)；EI-MS:m/z＝491.21(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-15：m.p.115.9-117.2℃.兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:3).1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(主要異構(gòu)體)δ9.99(s,1H),8.37(s,1H),7.74–7.62(m,4H),7.38(dd,J＝8.2,8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.7Hz,2H),5.03(d,J＝10.0Hz,1H), 3.05(s,3H),2.09(s,3H),1.73–1.62(m,1H),0.85–0.60(m,3H),0.39–0.29(m,1H)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(次要異構(gòu)體)δ9.96(s,1H),8.43(s,1H),7.74–7.62(m,4H),7.38(dd,J＝8.2,8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.7Hz,2H),4.53(d,J＝9.9Hz,1H),2.85(s,3H),2.12(s,3H),1.73–1.62(m,1H),0.85–0.60(m,3H),0.52–0.42(m,1H)；EI-MS:m/z＝488.95(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-16：油狀物，兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:4).1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(主要異構(gòu)體)δ9.70(s,1H),8.48–8.42(m,2H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.39(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.34(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4,8.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.9Hz,1H),5.42(d,J＝10.9Hz,1H),2.76(s,3H),2.41–2.27(m,1H),2.01(s,3H),0.88(d,J＝6.6Hz,3H),0.75(d,J＝6.4Hz,3H)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(次要異構(gòu)體)δ9.73(s,1H),8.51(s,1H),8.48–8.42(m,1H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.39(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.34–7.30(m,1H),7.23–7.19(m,1H),7.09(d,J＝6.9Hz,1H),6.97(d,J＝8.8Hz,1H),4.89(d,J＝9.8Hz,1H),2.59(s,3H),2.41–2.27(m,1H),2.16(s,3H),0.93(d,J＝6.6Hz,3H),0.83(d,J＝6.3Hz,3H).EI-MS:m/z＝491.20(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-17：m.p.114.2-115.7℃.兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:4).1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(主要異構(gòu)體)δ9.63(s,1H),8.55–8.39(m,2H),8.10(d,J＝1.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.47–7.38(m,1H),7.34–7.25(m,2H),6.95(d,J＝8.7Hz,1H),5.40(d,J＝11.0Hz,1H),2.71(s,3H),2.39–2.22(m,1H),1.99(s,3H),0.86(d,J＝6.6Hz,3H),0.68(d,J＝6.4Hz,3H).1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(次要異構(gòu)體)δ9.64(s,1H),8.55–8.39(m,2H),8.10(d,J＝1.9Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.47–7.38(m,1H),7.34–7.25(m,2H),6.98(d,J＝8.6Hz,1H),4.86(d,J＝10.3Hz,1H),2.53(s,3H),2.39–2.22(m,1H),2.15(s,3H),0.91(d,J＝6.5Hz,3H),0.77(d,J＝6.6Hz,3H).EI-MS:m/z＝525.12(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-18：m.p.97.3-98.8℃.兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:6).1HNMR(600MHz,CDCl3)(主要異構(gòu)體)δ9.76(s,1H),8.75–8.60(m,1H),8.12(s,1H),7.33–7.23(m,1H),7.22–7.17(m,2H),7.13(ddd,J＝8.0,7.8,1.5Hz,1H),7.07–6.98(m,3H),5.58(d,J＝11.0Hz,1H),2.74(s,3H),2.44–2.31(m,1H),2.07(s,3H),0.95(d,J＝6.6Hz,3H),0.85(d,J＝6.5Hz,3H).1HNMR(600MHz,CDCl3)(次要異構(gòu)體)δ9.73(s,1H),8.75–8.60(m,1H),8.18(s,1H),7.33–7.23(m,1H),7.22–7.11(m,3H),7.07–6.98(m, 3H),4.59(d,J＝10.6Hz,1H),2.76(s,3H),2.44–2.31(m,1H),2.23(s,3H),1.01(d,J＝6.6Hz,3H),0.92(d,J＝6.5Hz,3H).EI-MS:m/z＝507.17(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-19：m.p.108.5-110.0℃.兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:6).1HNMR(600MHz,CDCl3)(主要異構(gòu)體)δ9.71(s,1H),8.73–8.58(m,1H),8.12(s,1H),7.35–7.21(m,3H),7.12(ddd,J＝8.0,7.8,1.3Hz,1H),7.06–6.87(m,3H),5.57(d,J＝11.0Hz,1H),2.75(s,3H),2.49–2.27(m,1H),2.08(s,3H),0.96(d,J＝6.6Hz,3H),0.85(d,J＝6.5Hz,3H).1HNMR(600MHz,CDCl3)(次要異構(gòu)體)δ9.84(s,1H),8.73–8.58(m,1H),8.17(s,1H),7.35–7.21(m,3H),7.14–7.11(m,1H),7.06–6.87(m,3H),4.58(d,J＝10.6Hz,1H),2.77(s,3H),2.49–2.27(m,1H),2.23(s,3H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),0.92(d,J＝6.6Hz,3H)；EI-MS:m/z＝457.09(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-20：淺黃色油狀。兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:6).1HNMR(600MHz,CDCl3)(主要異構(gòu)體)δ9.72(s,1H),8.65(d,J＝8.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.33–7.25(m,1H),7.22(dd,J＝8.0,7.8Hz,1H),7.15(dd,J＝7.8,7.6Hz,1H),7.11–7.00(m,3H),6.82–6.76(m,1H),5.57(d,J＝11.0Hz,1H),2.77(s,3H),2.45–2.31(m,1H),2.08(s,3H),0.97(d,J＝6.6Hz,3H),0.85(d,J＝6.5Hz,3H)；1HNMR(600MHz,CDCl3)(次要異構(gòu)體)δ9.70(s,1H),8.65(d,J＝8.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.33–7.25(m,1H),7.22(dd,J＝8.0,7.8Hz,1H),7.15(dd,J＝7.8,7.6Hz,1H),7.11–7.00(m,3H),6.86–6.83(m,1H),4.59(d,J＝10.6Hz,1H),2.75(s,3H),2.45–2.31(m,1H),2.24(s,3H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H).EI-MS:m/z＝457.09(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-21：m.p.118.2-119.4℃.兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:6).1HNMR(600MHz,CDCl3)(主要異構(gòu)體)δ9.58(s,1H),8.69–8.58(m,1H),8.12(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(dd,J＝8.0,7.8Hz,1H),7.18(dd,J＝7.2,7.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),5.58(d,J＝11.0Hz,1H),2.74(s,3H),2.43–2.26(m,1H),2.09(s,3H),0.97(d,J＝6.6Hz,3H),0.84(d,J＝6.5Hz,3H).1HNMR(600MHz,CDCl3)(次要異構(gòu)體)δ9.55(s,1H),8.69–8.58(m,1H),8.18(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.34(dd,J＝8.0,7.8Hz,1H),7.18(dd,J＝7.2,7.0Hz,1H),7.11–7.06(m,3H),4.57(d,J＝10.5Hz,1H),2.76(s,3H),2.43–2.26(m,1H),2.24(s,3H),1.03(d,J＝6.5Hz,3H),0.91(d,J＝6.5Hz,3H)；EI-MS:m/z＝448.12(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-22：m.p.121.0–122.2℃.兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:4).1HNMR(600MHz,CDCl3)(主要異構(gòu)體)δ9.82(s,1H),8.64(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.46(s,1H),7.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.32–7.27(m,1H),7.24–6.99(m, 6H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.1Hz,1H),2.90(s,3H),2.10(s,3H)；1HNMR(600MHz,CDCl3)(次要異構(gòu)體)δ9.70(s,1H),8.60(d,J＝7.7Hz,1H),8.26(s,1H),7.35(d,J＝2.3Hz,1H),7.32–7.27(m,1H),7.24–6.99(m,6H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.67(s,1H),2.79(s,3H),2.32(s,3H)；EI-MS:m/z＝542.97(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-23：m.p.128.3–129.7℃.兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:10).1HNMR(600MHz,CDCl3)(主要異構(gòu)體)δ9.82(s,1H),8.64(d,J＝8.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.29–6.96(m,7H),6.95–6.87(m,1H),6.85–6.78(m,1H),2.88(s,3H),2.12(s,3H)；1HNMR(600MHz,CDCl3)(次要異構(gòu)體)δ9.72(s,1H),8.61(d,J＝8.1Hz,1H),8.28(s,1H),7.36(s,1H),7.29–6.96(m,7H),6.95–6.87(m,1H),6.85–6.78(m,1H),6.46(s,1H),2.81(s,3H),2.29(s,3H).EI-MS:m/z＝542.99(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-24：m.p.117.1–118.4℃.兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:10).1HNMR(600MHz,CDCl3)(主要異構(gòu)體)δ9.83(s,1H),8.64(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(s,1H),7.26–7.16(m,4H),7.10–7.05(m,1H),6.97(dd,J＝8.8,8.4Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.1Hz,1H),2.85(s,3H),2.10(s,3H)；1HNMR(600MHz,CDCl3)(次要異構(gòu)體)δ9.72(s,1H),8.60(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(s,1H),7.38(s,1H),7.26–7.16(m,4H),7.10–7.00(m,3H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.1Hz,1H),6.45(s,1H),2.79(s,3H),2.29(s,3H).EI-MS:m/z＝542.95(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-25：m.p.135.8–137.2℃.1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),8.64(d,J＝8.2Hz,1H),8.24(s,1H),7.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.25–7.18(m,2H),7.17–7.10(m,1H),7.10–7.04(m,2H),7.04–6.99(m,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.1Hz,1H),2.87(s,3H),2.12(s,3H)；EI-MS:m/z＝561.01(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-26：m.p.50.8–51.9℃.1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.77(s,1H),8.62(d,J＝8.2Hz,1H),8.23(s,1H),7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.30(s,1H),7.23–7.16(m,2H),7.06(dd,J＝8.0,7.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.7Hz,1H),6.84–6.76(m,3H),6.75–6.72(m,1H),2.88(s,3H),2.13(s,3H).EI-MS:m/z＝561.03(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-27：m.p.115.7–117.0℃.1HNMR(600MHz,CDCl3)δ9.76(s,1H),8.63(d,J＝8.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.28(s,1H),7.25–7.17(m,2H),7.07(m,J＝8.0,7.6Hz,1H),6.98–6.92(m,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.1Hz,1H),2.88(s,3H),2.15(s,3H).EI-MS:m/z＝579.00(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-1-28：m.p.125.2–126.7℃.兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:10).1HNMR(600MHz,CDCl3)(主要異構(gòu)體)δ9.78(s,1H),8.65(d,J＝8.1Hz,1H),8.21(s,1H),7.33(s,1H),7.26–7.21(m,3H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.09(dd,J＝7.8,7.6Hz,1H),6.99(m,J＝8.4,8.2Hz,2H),6.95–6.92(m,3H),2.77(s,3H),2.07(s,3H)；1HNMR(600MHz,CDCl3)(次要異構(gòu)體)δ9.66(s,1H),8.61(d,J＝8.9Hz,1H),8.26(s,1H),7.26–7.21(m,3H),7.15(d,J＝8.5Hz,2H),7.09(dd,J＝7.8,7.6Hz,1H),7.07–7.02(m,2H),6.95–6.92(m,3H),6.40(s,1H),2.76(s,3H),2.27(s,3H).EI-MS:m/z＝559.04(M+)。實(shí)施例29-41按照實(shí)施例1-28的方法制備噻唑雙酰胺類化合物，所不同之處，將R3二苯醚基替換為聯(lián)苯基；如表4所示；結(jié)果所制備的產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如(I-2)所示，以及所制備的化合物的編號(hào)、R1、R2、R5、R6及其收率如表3所示。表4序號(hào)化合物編號(hào)R5R6R1R2收率a實(shí)施例29I-2-1H2-Cl乙基H45重量％實(shí)施例30I-2-2H3-Cl乙基H67重量％實(shí)施例31I-2-3H4-氟乙基H70重量％實(shí)施例32I-2-44-氟3,4,5-三氟乙基H60重量％實(shí)施例33I-2-5H3-Cl甲基H65重量％實(shí)施例34I-2-6H2-Cl甲基H58重量％實(shí)施例35I-2-7H4-氟甲基H73重量％實(shí)施例36I-2-8H3,4,5-三氟甲基H49重量％實(shí)施例37I-2-94-氟3,4,5-三氟甲基H76重量％實(shí)施例38I-2-10H4-Cl乙基甲基53重量％實(shí)施例39I-2-114-氟3,4,5-三氟乙基甲基72重量％實(shí)施例40I-2-12H4-Cl甲基甲基57重量％實(shí)施例41I-2-13H4-Cl異丙基甲基50重量％a兩步總收率另外，實(shí)施例29-41所制備的噻唑雙酰胺類化合物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：噻唑雙酰胺類化合物I-2-1:m.p.125.2-126.7℃.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),8.62–8.51(m,1H),8.42(dd,J＝6.8,6.4Hz,1H),8.29(s,1H),7.72–7.62(m,1H),7.56–7.41(m,4H),7.33–7.20(m,2H),4.85–4.72(m,1H),1.90(d,J＝6.1Hz,3H),1.77–1.65(m,1H),1.62–1.44(m,1H),0.95–0.80(m,3H).EI-MS:m/z＝413.40(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-2-2:m.p.152.7-154.0℃.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.67–8.50(m,1H),8.27(s,1H),8.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.55–7.51(m,2H),7.49–7.45(m,1H),7.45–7.41(m,1H),7.37(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.28(ddd,J＝7.5,7.0,0.7Hz,1H),4.92–4.82(m,1H),1.92(s,3H),1.89–1.82(m,1H),1.67–1.57(m,1H),0.90(t,J＝7.3Hz,3H).EI-MS:m/z＝413.34(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-2-3:m.p.165.1-166.0℃.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.55(d,J＝5.8Hz,1H),8.58(d,J＝7.9Hz,1H),8.33(d,J＝8.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.53–7.49(m,2H),7.44(dd,J＝7.8,7.6Hz,1H),7.38–7.32(m,3H),7.25(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),4.85(dd,J＝13.1,8.1Hz,1H),1.91(s,3H),1.87–1.78(m,1H),1.66–1.56(m,1H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H).EI-MS:m/z＝397.36(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-2-4:m.p.191.8-193.2℃.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.62(d,J＝8.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.13–8.01(m,1H),7.63–7.54(m,2H),7.39–7.28(m,2H),4.96–4.88(m,1H),1.92(s,3H),1.96–1.87(m,1H),1.76–1.65(m,1H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H).EI-MS:m/z＝451.45(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-2-5:m.p.170.1-171.3℃.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.68(d,J＝7.8Hz,1H),8.28(s,1H),8.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.55–7.50(m,2H),7.49–7.45(m,1H),7.44(d,J＝7.1Hz,1H),7.37(dd,J＝7.4,0.7Hz,1H),7.29(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),5.09–5.04(m,1H),1.89(s,3H),1.37(d,J＝7.0Hz,3H).EI-MS:m/z＝399.42(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-2-6:m.p.142.3-143.2℃.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.70–8.59(m,1H),8.44–8.39(m,1H),8.30(s,1H),7.71–7.63(m,1H),7.57–7.43(m,4H),7.33–7.23(m,2H),5.06–4.95(m,1H),1.93–1.83(m,3H),1.30–1.23(m,3H).EI-MS:m/z＝399.49(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-2-7:m.p.201.1-202.4℃.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.64(d,J＝7.2Hz,1H),8.35–8.23(m,2H),7.49(dd,J＝7.9,5.7Hz,2H),7.42(dd,J＝7.4,7.2Hz,1H),7.37–7.28(m,3H),7.24(dd,J＝7.6,7.4Hz,1H),5.09–4.97(m,1H),1.86(s,3H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H).EI-MS:m/z＝383.41(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-2-8:m.p.154.8-156.3℃.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.69(d,J＝7.7Hz,1H),8.29(s,1H),8.17(d,J＝7.9Hz,1H),7.57–7.52(m,2H),7.49(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),7.40(d,J＝7.4Hz,1H),7.31(dd,J＝7.8,7.6Hz,1H),5.14–5.06(m,1H),1.89(s,3H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H).EI-MS:m/z＝419.39(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-2-9:m.p.171.2-172.5℃.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.69(d,J＝7.4Hz,1H),8.26(s,1H),8.07–7.97(m,1H),7.65–7.49(m,2H),7.43–7.25(m,2H),5.20–5.06(m,1H),1.89(s,3H),1.54–1.38(m,3H).EI-MS:m/z＝437.45(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-2-10：m.p.95.8-97.1℃.兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:3).1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(主要異構(gòu)體)δ9.50(s,1H),8.49–8.31(m,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.1Hz,1H),7.26(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),5.66(dd,J＝10.4,5.3Hz,1H),2.72(s,3H),2.07(s,3H),2.02–1.83(m,1H),1.82–1.62(m,1H),0.85(t,J＝7.3Hz,3H)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(次要異構(gòu)體)δ9.50(s,1H),8.49–8.31(m,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.47(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H),7.34(d,J＝7.1Hz,1H),7.26(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),5.17(dd,J＝11.1,5.4Hz,1H),2.55(s,3H),2.13(s,3H),2.02–1.83(m,1H),1.82–1.62(m,1H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H)；EI-MS:m/z＝427.31(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-2-11：m.p.125.6-126.7℃.兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:3).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(主要異構(gòu)體)δ9.60(s,1H),8.36(s,1H),8.17(dd,J＝8.9,5.5Hz,1H),7.63–7.57(m,2H),7.44–7.24(m,2H),5.71(dd,J＝10.1,5.5Hz,1H),2.77(s,3H),2.08(s,3H),2.21–1.95(m,1H),1.95–1.72(m,1H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(次要異構(gòu)體)δ9.58(s,1H),8.41(s,1H),8.17(dd,J＝8.9,5.5Hz,1H),7.63–7.57(m,2H),7.44–7.24(m,2H),5.20(dd,J＝9.9,4.9Hz,1H),2.58(s,3H),2.14(s,3H),2.21–1.95(m,1H),1.95–1.72(m,1H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)；EI-MS:m/z＝465.17(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-2-12：m.p.118.3-119.6℃.兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:3).1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(主要異構(gòu)體)δ9.50(s,1H),8.46–8.33(m,2H),7.63–7.57(m,2H),7.53–7.43(m,3H),7.34(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.31–7.22(m,1H),5.85(q,J＝6.8Hz,1H),2.75(s,3H),2.05(s,3H),1.35(d,J＝7.1Hz,3H)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)(次要異構(gòu)體)δ9.50(s,1H),8.46–8.33(m,2H),7.63–7.57(m,2H),7.53–7.43 (m,3H),7.34(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.31–7.22(m,1H),5.44–5.37(m,1H),2.57(s,3H),2.13(s,3H),1.46(d,J＝6.9Hz,3H)；EI-MS:m/z＝413.26(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-2-13：m.p.111.2-112.6℃.兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:6).1HNMR(600MHz,CDCl3)(主要異構(gòu)體)δ9.32(s,1H),8.62(d,J＝8.2Hz,1H),8.07(s,1H),7.51–7.41(m,3H),7.39–7.33(m,2H),7.24(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.18(ddd,J＝7.6,7.4,0.8Hz,1H),5.50(d,J＝11.1Hz,1H),2.67(s,3H),2.25–2.12(m,1H),2.07(s,3H),0.96(d,J＝6.6Hz,3H),0.78(d,J＝6.5Hz,3H).1HNMR(600MHz,CDCl3)(次要異構(gòu)體)δ9.27(s,1H),8.62(d,J＝8.2Hz,1H),8.13(s,1H),7.51–7.41(m,3H),7.39–7.33(m,2H),7.24(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.18(ddd,J＝7.6,7.4,0.8Hz,1H),4.46(d,J＝10.4Hz,1H),2.66(s,3H),2.20(s,3H),2.25–2.12(m,1H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),0.82(d,J＝6.5Hz,3H)；EI-MS:m/z＝441.10(M+)。實(shí)施例42-48按照實(shí)施例1-28的方法制備噻唑雙酰胺類化合物，所不同之處，將R3二苯醚基替換為取代苯基；如表5所示；結(jié)果所制備的產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如(I-3)所示，以及所制備的化合物的編號(hào)、R1、R2和R7及其收率如表5所示。表5序號(hào)化合物編號(hào)R7R1R2收率a實(shí)施例42I-3-12-甲氧基甲基H56重量％實(shí)施例43I-3-22-Cl甲基H40重量％實(shí)施例44I-3-32,4-二氯甲基H45重量％實(shí)施例45I-3-43-異丙氧基HH52重量％實(shí)施例46I-3-5H乙基甲基57重量％實(shí)施例47I-3-63-異丙氧基乙基甲基62重量％實(shí)施例48I-3-7H異丙基甲基70重量％a兩步總收率另外，實(shí)施例42-48所制備的噻唑雙酰胺類化合物的核磁光譜數(shù)據(jù)如下：噻唑雙酰胺類化合物I-3-1:m.p.152.1-153.3℃.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.77(d,J＝7.2Hz,1H),8.36(s,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝3.5Hz,2H),7.03–6.94(m,1H),5.21(qd,J＝7.2,7.0Hz,1H),3.92(s,3H),1.92(s,3H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H).EI-MS:m/z＝319.34(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-3-2:m.p.174.5-176.0℃.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.78(d,J＝7.3Hz,1H),8.42(s,1H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(dd,J＝7.6,7.4Hz,1H),7.22(dd,J＝7.8,7.4Hz,1H),5.27–5.15(m,1H),1.92(s,3H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H).EI-MS:m/z＝323.45(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-3-3:m.p.208.4-209.3℃.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.78(d,J＝7.3Hz,1H),8.43(s,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.51(d,J＝8.6Hz,1H),5.20(qd,J＝7.2,7.0Hz,1H),1.92(s,3H),1.55(d,J＝7.0Hz,3H).EI-MS:m/z＝357.21(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-3-4:m.p.104.8-105.9℃.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.86(dd,J＝5.4,4.8Hz,1H),8.33(s,1H),7.50(s,1H),7.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.21(dd,J＝8.4,8.0Hz,1H),6.68–6.61(m,1H),4.61(d,J＝6.0Hz,2H),4.59–4.50(m,1H),1.94(s,3H),1.28(d,J＝6.0Hz,6H).EI-MS:m/z＝333.44(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-3-5：m.p.111.8-113.0℃.兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:3).1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(主要異構(gòu)體)δ10.01(s,1H),8.39(s,1H),7.83–7.75(m,2H),7.37(dd,J＝8.0,7.8Hz,2H),7.13(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),5.79(dd,J＝10.6,5.1Hz,1H),2.90(s,3H),2.45–2.26(m,1H),2.12(s,3H),2.08–1.94(m,1H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(次要異構(gòu)體)δ10.02(s,1H),8.45(s,1H),7.83–7.75(m,2H),7.37(dd,J＝8.0,7.8Hz,2H),7.13(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),5.26(dd,J＝9.9,4.4Hz,1H),2.70(s,3H),2.45–2.26(m,1H),2.21(s,3H),2.08–1.94(m,1H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)；EI-MS:m/z＝317.27(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-3-6：無(wú)色油狀，兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:6).1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(主要異構(gòu)體)δ9.95(s,1H),8.39(s,1H),7.46(s,1H),7.40–7.31(m,1H),7.24(m,J＝8.2,8.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.3Hz,1H),5.79(dd,J＝10.6,5.1Hz,1H),4.66–4.53(m,1H),2.90(s,3H),2.45–2.28(m,1H),2.13(s,3H),2.08–1.91(m,1H),1.28(d,J＝6.0Hz,6H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H)；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)(次要異構(gòu)體)δ9.95(s,1H),8.44(s,1H),7.46(s,1H),7.40–7.31(m,1H),7.24(m,J＝8.2,8.0Hz,1H),6.68(d,J＝8.3Hz,1H),5.26(dd,J＝10.6,4.4Hz,1H),4.19–4.11(m,1H),2.69(s,3H),2.45– 2.28(m,1H),2.20(s,3H),2.08–1.91(m,1H),1.28(d,J＝6.0Hz,6H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H)；EI-MS:m/z＝375.41(M+)。噻唑雙酰胺類化合物I-3-7：m.p.127.4-128.8℃.兩組旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物(比例1:6).1HNMR(600MHz,CDCl3)(主要異構(gòu)體)δ9.13(s,1H),8.18(s,1H),7.79–7.64(m,2H),7.39(dd,J＝8.0,7.8Hz,2H),7.16(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),5.68(d,J＝11.1Hz,1H),2.98(s,3H),2.71–2.54(m,1H),2.14(s,3H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H).1HNMR(600MHz,CDCl3)(次要異構(gòu)體)δ9.06(s,1H),8.22(s,1H),7.79–7.64(m,2H),7.39(dd,J＝8.0,7.8Hz,2H),7.16(dd,J＝7.6,7.2Hz,1H),4.71(d,J＝10.6Hz,1H),2.91(s,3H),2.71–2.54(m,1H),2.34(s,3H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H).EI-MS:m/z＝331.11(M+)。測(cè)試?yán)?本測(cè)試?yán)糜谡f(shuō)明對(duì)照藥劑、本發(fā)明所制備的噻唑雙酰胺類化合物I-1、I-2和I-3對(duì)琥珀酸-細(xì)胞色素c氧化還原酶(SCR)與琥珀酸脫氫酶(簡(jiǎn)稱復(fù)合物II)的抑制活性。本測(cè)試?yán)惺褂玫拿笧殓晁?細(xì)胞色素c氧化還原酶(SCR)，從豬心中分離制得。其中SCR的活性測(cè)試方法為：總體積1.8ml，體系中含100mM的Na2HPO4-NaH2PO4緩沖液(pH7.2)、0.3mM的EDTA、20mM的琥珀酸鈉、60μM的細(xì)胞色素c，0.08nM的SCR。在溫度為30℃恒溫水浴及600rpm磁力攪拌進(jìn)行反應(yīng)。在波長(zhǎng)為550nm處監(jiān)測(cè)底物細(xì)胞色素c光吸收的增加，采集線性范圍內(nèi)的實(shí)驗(yàn)點(diǎn)，即控制底物消耗不超過(guò)5％的實(shí)驗(yàn)點(diǎn)。細(xì)胞色素c的摩爾消光系數(shù)為18.5mM-1cm-1。計(jì)算在反應(yīng)時(shí)間內(nèi)細(xì)胞色素c的還原產(chǎn)量并擬合線性斜率，再扣掉基線斜率即為反應(yīng)的初速度。該測(cè)試結(jié)果反映出所制備的噻唑雙酰胺類化合物I-1、I-2和I-3對(duì)琥珀酸脫氫酶(簡(jiǎn)稱復(fù)合物II)與細(xì)胞色素bc1復(fù)合物(簡(jiǎn)稱復(fù)合物III)的總體抑制結(jié)果。而復(fù)合物II的活性測(cè)試方法為：總體積1.8ml，體系中含100mM的Na2HPO4-NaH2PO4緩沖液(pH7.2)、0.3mM的EDTA、20mM的琥珀酸鈉、53μM的DCIP(2,6-二氯靛酚鈉)，2nM的SCR。在溫度為30℃恒溫水浴及600rpm磁力攪拌進(jìn)行反應(yīng)。在波長(zhǎng)為600nm處監(jiān)測(cè)底物DCIP光吸收的降低，采集線性范圍內(nèi)的實(shí)驗(yàn)點(diǎn)，即控制底物消耗不超過(guò)5％的實(shí)驗(yàn)點(diǎn)。DCIP的摩爾消光系數(shù)為21mM-1cm-1。計(jì)算在反應(yīng)時(shí)間內(nèi)DCIP的還原產(chǎn)量并擬合線性斜率，再扣掉基線斜率即為反應(yīng)的初速度。該測(cè)試結(jié)果反映出所制備的噻唑雙酰胺類化合物I-1、I-2和I-3僅對(duì)復(fù)合物II的抑制結(jié)果。所制備的噻唑雙酰胺類化合物對(duì)SCR(復(fù)合物II+復(fù)合物III)與復(fù)合物II的抑制活性數(shù)據(jù)如下表6所示。表6從表6所示的結(jié)果可以得知，本發(fā)明的化合物對(duì)SCR體系均有一定的抑制活性(IC50值小于1μM)，這說(shuō)明這些化合物對(duì)復(fù)合物II與復(fù)合物III的混合酶有一定的抑制活性；為了進(jìn)一步證實(shí)本發(fā)明的化合物是復(fù)合物III抑制劑，從本發(fā)明的化合物對(duì)復(fù)合物II的抑制活性可以看出：本發(fā)明的化合物在10μM的濃度下對(duì)復(fù)合物II的抑制率均小于30％；由此可見(jiàn)，本發(fā)明的噻唑雙酰胺類化合物為復(fù)合物III的抑制劑。因此，本發(fā)明的噻唑雙酰胺類化合物具有一定的抑制酶活性的作用。測(cè)試?yán)?本測(cè)試?yán)糜跍y(cè)定實(shí)施例1-48制得的化合物的殺菌活性。本測(cè)試?yán)械脑囼?yàn)靶標(biāo)為水稻紋枯病菌。實(shí)驗(yàn)方法：按照《農(nóng)藥生物活性測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范(SOP)》，將含二苯醚的吡唑酰胺類化合物配制成5重量％乳油(以下簡(jiǎn)稱5％EC)，利用以下試驗(yàn)方法(盆栽活體測(cè)定)評(píng)價(jià)這些化合物在220mg/L劑量下該試驗(yàn)靶標(biāo)的殺菌活性。實(shí)施例1-48對(duì)該試驗(yàn)靶標(biāo)普篩結(jié)果如下表7所示。水稻紋枯病(Rhizoctoniasolani)選擇兩棵真葉期長(zhǎng)勢(shì)一致盆栽水稻苗，噴霧處理后晾干，將菌餅有菌絲的一面接貼于葉片上。22-26℃暗光保濕24h后，恢復(fù)自然光照培養(yǎng)約4天。待對(duì)照充分發(fā)病后用卡尺計(jì)量每個(gè)接種點(diǎn)病斑直徑，計(jì)算防效。調(diào)查方法分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用《農(nóng)藥田間藥效試驗(yàn)準(zhǔn)則》，以病指數(shù)計(jì)算防治效果。病情指數(shù)＝∑(各級(jí)病葉數(shù)×相對(duì)級(jí)數(shù)值)×100/(總?cè)~數(shù)×9)；防治效果(％)＝(對(duì)照病情指數(shù)-處理病情指數(shù))×100/對(duì)照病情指數(shù)表7從表7可以看出，在220mg/L濃度下，本發(fā)明的化合物對(duì)水稻紋枯病有一定的防效，其中I-2-7對(duì)水稻紋枯病的防效達(dá)到41.14％，為通過(guò)進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化發(fā)現(xiàn)更高活性的化合物奠定了良好的基礎(chǔ)。以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡(jiǎn)單變型，這些簡(jiǎn)單變型均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。另外需要說(shuō)明的是，在上述具體實(shí)施方式中所描述的各個(gè)具體技術(shù)特征，在不矛盾的情況下，可以通過(guò)任何合適的方式進(jìn)行組合，為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對(duì)各種可能的組合方式不再另行說(shuō)明。此外，本發(fā)明的各種不同的實(shí)施方式之間也可以進(jìn)行任意組合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開(kāi)的內(nèi)容。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3