本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種TGR5激動劑化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其立體異構(gòu)體、其溶劑化合物或前藥；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法、藥物制劑、藥物組合物及在用于制備治療和/或預(yù)防與TGR5活性調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病中的用途。
2、
背景技術(shù)：
目前糖尿病在全球正處于快速增長時期，全球受糖尿病直接影響的人數(shù)超過2.5億，占世界人口的6％，另有3.18億人患有糖代謝不足。我國已成為全球糖尿病患病率增長速度最快的國家之一，目前約有4000萬糖尿病患者和糖耐量減低者，患者人次僅次于印度，位居世界第二，糖尿病需終身監(jiān)測及治療，如得不到良好控制，將會導致患者繼發(fā)心血管疾病，失明、腦卒中、糖尿病腎病、糖尿病壞疽等等并發(fā)癥，嚴重危害人的健康和生命。
糖尿病中90％以上是Ⅱ型糖尿病，也稱非胰島素依賴性糖尿病，該病患者體內(nèi)產(chǎn)生胰島素的能力并非完全喪失，有的患者體內(nèi)胰島素甚至產(chǎn)生過多，但胰島素的作用效果較差，因此患者體內(nèi)的胰島素是一種相對缺乏。目前，Ⅱ型糖尿病在數(shù)個水平上治療，包括飲食、運動、胰島素和藥物治療，其中70％以上的患者采用藥物治療，所使用的藥物主要有(1)作用于胰腺β細胞，促進胰島素分泌的磺酰脲類和格列奈類；(2)作用于骨骼肌、脂肪組織，改善對胰島素敏感性的雙胍類；(3)作用于過氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)，增加骨骼肌和脂肪組織對胰島素敏感性的噻唑烷二酮類；(4)作用于α-葡萄糖苷酶，以減少餐后糖類吸收的α-葡萄糖苷酶抑制劑；雖然這些藥物在控制血糖方面通常是有效的，但是會產(chǎn)生一些副作用，包括低血糖、腸胃問題、體重增加和水腫。此外，有效性也隨著時間延長而逐漸減退。
GLP-1，是一種腸促胰島素，它具有促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空等作用。研究顯示，Ⅱ型糖尿病會減弱GLP-1的分泌，從而使體內(nèi)血糖水平升高，而GLP-1為肽類化合物無法口服，從而大大抑制了它在臨床上的應(yīng)用。
TGR5，又名GPBAR1,M-BAR,GPR131,GPCR19,BG37和MGC40597，由Vuji Kawamata首次發(fā)現(xiàn)[Biochem Biophys Res Commun 298,714-719(2002)]，是一種膽汁酸膜受體，由330個氨基酸組成，包含7個跨膜結(jié)構(gòu)域，是GPCR家族的一員。主要分布在腸道、脂肪組織、肌肉組織和膽囊中。在不同細胞類型中，TGR5的激活可發(fā)揮不同的作用， 在巨噬細胞中，TGR5激活能夠降低炎性細胞因子產(chǎn)生；在脂肪細胞和肌肉細胞中，TGR5激活能夠增加能量消耗，除了TGR5參與能量平衡外，膽汁酸激活TGR5后，能夠提高細胞內(nèi)cAMP的積累，從而促進小鼠腸內(nèi)分泌細胞分泌GLP-1。根據(jù)TGR5組織細胞表達特點和功能關(guān)系，激活該受體可促進GLP-1及胰島素分泌，有助于血糖控制。
膽汁酸在體內(nèi)能夠激活TGR5受體，從而提高GLP-1的水平，達到降低血糖的目的，近年來，一系列具有TGR5激活作用的膽汁酸衍生物被開發(fā)，繼而，一系列能夠激活TGR5受體的小分子也陸續(xù)合成出來，葛蘭素史克曾報道了結(jié)構(gòu)如下所示的化合物A、B，這類TGR5激動劑有望成為潛在的抗糖尿病治療藥物。
因此，豐富TGR5激動劑的種類，研發(fā)具有高效、低毒、副作用小的抗糖尿病藥物，對于糖尿病的治療，提高患者生活水平具有非常重要的意義。
3、
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供了一種作為TGR5激動劑的有效的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其立體異構(gòu)體、其溶劑化合物或前藥，具體方案如下：
方案1、通式(I)所示的化合物、其鹽、其酯、其立體異構(gòu)體、其溶劑化合物或其前藥：
其中，
X、Y分別獨立的選自不存在，CR12R13，O，NR14或S；
Z選自N、O或S；
R1、R2、R3、R4、R5分別獨立的選自氫，羥基，鹵素，硝基，羧基，氰基，氨基，C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，羥基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵代C1-6烷氧基，羥基C1-6烷氧基，氨基C1-6烷氧基，羧基C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，氨基磺?；?，C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基氨基磺?；﨏1-6烷基氨基磺?；?，C1-6烷基磺?；?C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基磺?；?，或任選被1-4個Q1取代的3-8元環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、苯基、5-6元雜芳基；每個Q1獨立的選自羥基，鹵素，氰基，氨基，硝基，羧基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；
R6、R7、R8、R9、R10分別獨立的選自氫，羥基，鹵素，硝基，羧基，氰基，氨基，C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，羥基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵代C1-6烷氧基，羥基C1-6烷氧基，氨基C1-6烷氧基，羧基C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，氨基磺酰基、C1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基氨基磺酰基，二C1-6烷基氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基-C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基磺?；蛉芜x被1-4個Q2取代的C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、苯基、5-6元雜芳基；每個Q2獨立的選自羥基，鹵素，氨基，氰基，硝基，羧基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
或者，R6、R7、R8、R9、R10任意兩個相鄰基團與其連接的碳原子共同形成3-8元環(huán)烷基，3-8元雜環(huán)基，苯基，或5-6元雜芳基；
R12、R13、R14分別獨立的選自氫，鹵素，氨基，羥基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基3-8元環(huán)烷基，3-8元環(huán)烷基-C1-6烷基，或3-8元雜環(huán)基；
或者，當X選自CR12R13或NR14時，R1與R12、R13或R14中任一取代基一起連接構(gòu)成-L-(CR15R16)p-并且形成環(huán)的一部分，其中L選自-CR17R18-，O，S，-C(O)-或NR19；p選自1、2或3；
R15、R16、R17、R18分別獨立的選自氫，鹵素，C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，C1-6烷氧基，3-8元環(huán)烷基，或3-8元雜環(huán)基；
R19選自氫，C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，羥基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺?；蛉芜x被1-4個Q3取代的3-8元環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、 5-6元雜芳基、苯基、3-8元環(huán)烷基-C1-6烷基、3-8元雜環(huán)基-C1-6烷基、5-6元雜芳基-C1-6烷基、苯基-C1-6烷基；每個Q3獨立的選自羥基，鹵素，氨基，氰基，硝基或羧基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；
環(huán)A選自苯基，5-6元雜環(huán)基，或5-6元雜芳基；
每個R11獨立的選自氫，羥基，鹵素，硝基，羧基，氰基，氨基，C1-6烷基，鹵代C1-6烷基，羥基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，羧基C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵代C1-6烷氧基，羥基C1-6烷氧基，氨基C1-6烷氧基，羧基C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，二C1-6烷基氨基，氨基羰基，C1-6烷基氨基羰基，二C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基，氨基磺?；珻1-6烷基磺?；?，C1-6烷基磺酰氨基，C1-6烷基氨基磺酰基，二C1-6烷基氨基磺?；珻1-6烷基磺?；?C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-C1-6烷基磺?；?，或任選被1-4個Q4取代的C2-6烯基、C2-6炔基、3-8元環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、苯基、5-6元雜芳基；每個Q4獨立的選自羥基，鹵素，氰基，氨基，硝基，羧基，C1-6烷基，或C1-6烷氧基；
m選自0、1、2或3。
方案2、如方案1所述的化合物、其鹽、其酯、其立體異構(gòu)體、其溶劑化合物或其前藥：
其中，X、Y分別獨立的選自不存在，CR12R13，O，或NR14；
Z選自O(shè)或S；
R1、R2、R3、R4、R5分別獨立的選自氫，羥基，鹵素，氨基，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，羥基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C1-4烷氧基，羥基C1-4烷氧基，氨基C1-4烷氧基，羧基C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，氨基羰基，C1-4烷基氨基羰基，二C1-4烷基氨基羰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基羰基氧基，C1-4烷氧基羰基，氨基磺?；?，C1-4烷基磺?；?，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷基氨基磺?；﨏1-4烷基氨基磺?；珻1-4烷基磺?；?C1-4烷氧基，C1-4烷氧基-C1-4烷基磺?；?，或任選被1-2個Q1取代的5-6元環(huán)烷基、5-6元雜環(huán)基、苯基、5-6元雜芳基；每個Q1獨立的選自羥基，鹵素，氨基，C1-4烷基，或C1-4烷氧基；
R6、R7、R8、R9、R10分別獨立的選自氫，羥基，鹵素，氨基，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，羥基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C1-4烷氧基，羥基C1-4烷氧基，氨基C1-4烷氧基，羧基C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，氨基羰基，C1-4烷基氨基羰基，二C1-4烷基氨基羰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4 烷基羰基氧基，C1-4烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1-4烷基磺?；珻1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷基氨基磺?；?，二C1-4烷基氨基磺酰基，C1-4烷基磺酰基-C1-4烷氧基，C1-4烷氧基-C1-4烷基磺酰基，或任選被1-2個Q2取代的5-6元環(huán)烷基、5-6元雜環(huán)基、苯基、5-6元雜芳基；每個Q2獨立的選自羥基，鹵素，氨基，C1-4烷基，或C1-4烷氧基；
或者，R6、R7、R8、R9、R10任意兩個相鄰基團與其連接的碳原子共同形成5-6元環(huán)烷基，5-6元雜環(huán)基，苯基，或5-6元雜芳基；
R12、R13、R14分別獨立的選自氫，鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，5-6元環(huán)烷基，5-6元環(huán)烷基-C1-4烷基，或5-6元雜環(huán)基；
或者，當X選自CR12R13或NR14時，R1與R12、R13或R14中任一取代基一起連接構(gòu)成-L-(CR15R16)p-并且形成環(huán)的一部分，其中L選自-CR17R18-，O或NR19；p選自1或2；
R15、R16、R17、R18分別獨立的選自氫，鹵素，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷氧基，5-6元環(huán)烷基，或5-6元雜環(huán)基；
R19選自氫，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，羥基C1-4烷基，羧基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基磺酰基，或任選被1-2個Q3取代的5-6元環(huán)烷基、5-6元雜環(huán)基、5-6元雜芳基、苯基、5-6元環(huán)烷基-C1-4烷基、5-6元雜環(huán)基-C1-4烷基、5-6元雜芳基-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基；每個Q3獨立的選自羥基，鹵素，氨基，C1-4烷基，或C1-4烷氧基；
環(huán)A選自5-6元雜芳基；
每個R11獨立的選自氫，羥基，鹵素，氨基，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，羥基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，羧基C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C1-4烷氧基，羥基C1-4烷氧基，氨基C1-4烷氧基，羧基C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，氨基羰基，C1-4烷基氨基羰基，二C1-4烷基氨基羰基，C1-4烷基羰基，C1-4烷基羰基氨基，C1-4烷基羰基氧基，C1-4烷氧基羰基，氨基磺酰基，C1-4烷基磺?；?，C1-4烷基磺酰氨基，C1-4烷基氨基磺?；﨏1-4烷基氨基磺?；?，C1-4烷基磺?；?C1-4烷氧基，C1-4烷氧基-C1-4烷基磺?；蛉芜x被1-2個Q4取代的5-6元環(huán)烷基、5-6元雜環(huán)基、苯基、5-6元雜芳基；Q4選自羥基，鹵素，氨基，C1-4烷基，或C1-4烷氧基；
m選自0、1、2或3。
方案3、如方案2所述的化合物、其鹽、其酯、其立體異構(gòu)體、其溶劑化合物或其前藥：
其中，X、Y分別獨立的選自不存在，O，或NR14；
Z選自O(shè)；
R14選自氫、甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基或氧雜環(huán)丁烷基；
R1、R2、R3、R4、R5分別獨立的選自氫，羥基，鹵素，氨基，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，羥基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺?；?/p>
R6、R7、R8、R9、R10分別獨立的選自氫，羥基，鹵素，氨基，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，羥基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺?；?/p>
環(huán)A選自5元雜芳基；
特別優(yōu)選為至少含有一個氮原子的5元雜芳基，更特別優(yōu)選為環(huán)A通過碳原子與Y相連接。
每個R11獨立的選自氫，羥基，鹵素，氨基，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，羥基C1-4烷基，氨基C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺?；?/p>
m選自0、1或2。
方案4、如方案3所述的化合物、其鹽、其酯、其立體異構(gòu)體、其溶劑化合物或其前藥：
其中，X、Y分別獨立的選自不存在或NR14；
Z選自O(shè)；
R14選自氫、甲基或乙基；
R1、R2、R4、R5分別獨立的選自氫、羥基、鹵素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基或甲基磺?；?/p>
R3選自鹵素；優(yōu)選氯原子；
R6、R7、R8、R9、R10分別獨立的選自氫、羥基、鹵素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基或甲基磺?；襌6、R10至少有一個為鹵素，優(yōu)選氯原子；
環(huán)A選自吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異惡唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、呋喃基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,2,3-二噁唑、1,3,2-二噁唑、1,3,2-噁噻唑或1,3,4-噻二唑；
每個R11獨立的選自氫、鹵素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧 基、甲基氨基、二甲氨基或甲基磺?；?；
m選自0或1。
方案5、如方案1-3任一方案所述的化合物、其鹽、其酯、其立體異構(gòu)體、其溶劑化合物或其前藥：
其中，X選自O(shè)或NR14；Y選自不存在；
Z選自O(shè)；
R14選自氫、甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基或氧雜環(huán)丁烷基；
R1、R2、R4、R5分別獨立的選自氫，羥基，鹵素，氨基，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺?；?/p>
R3選自鹵素；
R6、R7、R8、R9、R10分別獨立的選自氫，羥基，鹵素，氨基，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺?；?，且R6、R10至少有一個為鹵素，優(yōu)選氯原子；
環(huán)A選自至少含有一個氮原子的5元雜芳基，且環(huán)A通過碳原子與Y相連；
每個R11獨立的選自氫，羥基，鹵素，氨基，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺?；?；
m選自0或1。
技術(shù)方案6、如方案5所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其立體異構(gòu)體、其溶劑化合物或前藥：
其中，X選自NR14；Y選自不存在；
Z選自O(shè)；
R14選自氫、甲基或乙基；
R1、R2、R4、R5分別獨立的選自氫、羥基、鹵素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基或甲基磺?；?；
R3選自鹵素；優(yōu)選氯原子；
R6、R7、R8、R9、R10分別獨立的選自氫、羥基、鹵素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基或甲基磺酰基，且R6、R10至少有一個為鹵素，優(yōu)選氯原子；
環(huán)A選自吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異惡唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2,3- 三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,2,3-二噁唑、1,3,2-二噁唑、1,3,2-噁噻唑或1,3,4-噻二唑；
每個R11獨立的選自氫、鹵素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基或甲基磺酰基；
m選自0或1。
方案7、如方案1-3任一方案所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其立體異構(gòu)體、其溶劑化合物或前藥：
其中，X選自不存在，Y選自O(shè)或NR14；
Z選自O(shè)；
R14選自氫、甲基、乙基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基或氧雜環(huán)丁烷基；
R1、R2、R4、R5分別獨立的選自氫，羥基，鹵素，氨基，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺酰基；
R3選自鹵素；優(yōu)選氯原子；
R6、R7、R8、R9、R10分別獨立的選自氫，羥基，鹵素，氨基，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺?；?，且R6、R10至少有一個為鹵素，優(yōu)選氯原子；
環(huán)A選自至少含有一個N原子的5元雜芳基，且環(huán)A通過碳原子與Y相連；
每個R11獨立的選自氫，羥基，鹵素，氨基，C1-4烷基，鹵代C1-4烷基，C1-4烷氧基，鹵代C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基，二C1-4烷基氨基，或C1-4烷基磺酰基；
m選自0或1。
方案8、如方案7所述化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其立體異構(gòu)體、其溶劑化合物或前藥：
其中，X選自不存在；Y選自NR14；
Z選自O(shè)；
R14選自氫、甲基或乙基；
R1、R2、R4、R5分別獨立的選自氫、羥基、鹵素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基或甲基磺?；?/p>
R3選自鹵素；優(yōu)選氯原子；
R6、R7、R8、R9、R10分別獨立的選自氫、羥基、鹵素、甲基、乙基、三氟甲基、甲 氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基或甲基磺?；?，且R6、R10至少有一個為鹵素，優(yōu)選氯原子；
環(huán)A選自吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異惡唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,2,3-二噁唑、1,3,2-二噁唑、1,3,2-噁噻唑或1,3,4-噻二唑；
每個R11獨立的選自氫、鹵素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基或甲基磺?；?；
m選自0或1。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其立體異構(gòu)體、其溶劑化合物或前藥為：
發(fā)明詳述
本發(fā)明所述的“不存在”，是指當X不存在的時，苯基直接與右側(cè)基團-C(Z)-相連接；當Y不存在時，環(huán)A直接與左側(cè)C(Z)-基團基團相連接。
本發(fā)明所述“鹵素”是指氟、氯、溴、碘等，優(yōu)選氯原子。
本發(fā)明所述的“鹵代”是指取代基中的任一碳原子可被一個或多個相同或不同的鹵素取代。“鹵素”如前文所定義。
本發(fā)明所述“C1-6烷基”指含有1-6個碳原子的烴部分去除一個氫原子衍生的直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C1-4烷基”指含有1-4個碳原子的上述實例。
本發(fā)明所述“C1-6烷基氨基羰基”、“二C1-6烷基氨基羰基”、“C1-6烷基羰基”、“C1-6烷基羰基氨基”、“C1-6烷基羰基氧基”分別是指“C1-6烷基-NH-C(O)-”、(C1-6烷基)2N-C(O)-、“C1-6烷基-C(O)-”、“C1-6烷基-C(O)-NH-”、“C1-6烷基-C(O)-O-”；所述“C1-6烷基”如前文所定義，優(yōu)選為“C1-4烷基”。
本發(fā)明所述的“C1-6烷基磺酰基”、“C1-6烷基磺酰氨基”、“C1-6烷基氨基磺?；?、“二C1-6烷基氨基磺?；狈謩e是指“C1-6烷基-S(O)2-”、“C1-6烷基-S(O)2-NH-”、“C1-6烷基-NH-S(O)2-”、“(C1-6烷基)2N-S(O)2-”；所述“C1-6烷基”如前文所定義，優(yōu)選為“C1-4烷基”。
本發(fā)明所述的“羥基C1-6烷基”、“氨基C1-6烷基”、“羧基C1-6烷基”分別是指“C1-6烷基”可被一個或多個羥基、氨基、羧基所取代，優(yōu)選1-4個，優(yōu)選1-3個，更有選1-2個；所述 “C1-6烷基”如前文所定義，優(yōu)選為“C1-4烷基”。
本發(fā)明所述的“C2-6烯基”是指至少含有一個雙鍵的碳原子數(shù)為2-6個的直鏈或支鏈的烯基，其實例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1,4-己二烯基等。優(yōu)選“C2-4烯基”。
術(shù)語“C2-4烯基”指上述實例中的含有2-4個碳原子的具體實例。
本發(fā)明所述的“C2-6炔基”是指至少含有一個三鍵的碳原子數(shù)為2-6個的直鏈或支鏈的炔基，其實例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基等。優(yōu)選“C2-4炔基”。
術(shù)語“C2-4炔基”指上述實例中的含有2-4個碳原子的具體實例。
本發(fā)明所述的“C1-6烷氧基”是指前文所定義的“C1-6烷基”通過氧原子與母體分子部分連接的基團，即“C1-6烷基-O-”基團，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C1-4烷氧基”指含有1-4個碳原子的上述實例，即“C1-4烷基-O-”基團。
本發(fā)明所述“C1-6烷氧基羰基”、“C1-6烷基磺?；?C1-6烷氧基”、“C1-6烷氧基-C1-6烷基磺?；狈謩e是指“C1-6烷氧基-C(O)-”、“C1-6烷基-S(O)2-C1-6烷氧基”、“C1-6烷氧基-C1-6烷基-S(O)2-”；所述“C1-6烷基”如前文所定義，優(yōu)選為“C1-4烷基”；所述“C1-6烷氧基”如前文所定義，優(yōu)選為“C1-4烷氧基”。
本發(fā)明所述的“羥基C1-6烷氧基”、“氨基C1-6烷氧基”、“羧基C1-6烷氧基”分別是指“C1-6烷氧基”可被一個或多個羥基、氨基、羧基所取代，優(yōu)選1-4個，優(yōu)選1-3個，更有選1-2個；所述“C1-6烷氧基”如前文所定義，優(yōu)選為“C1-4烷氧基”。
本發(fā)明所述的“3-8元環(huán)烷基”，指環(huán)原子數(shù)為3-8個且全部為碳原子的單環(huán)環(huán)狀結(jié)構(gòu)，包括“3-8元飽和環(huán)烷基”和“3-8元部分飽和環(huán)烷基”；“3-8元飽和環(huán)烷基”其實例包括但不限于：環(huán)丙烷基、環(huán)丁烷基、環(huán)戊烷基、環(huán)己烷基、環(huán)庚烷基、環(huán)辛烷基；“3-8元部分飽和環(huán)烷基”是指至少含有一個雙鍵且不具有芳香性的的單環(huán)環(huán)烷基，其實例包括但不限于環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、1,4-環(huán)己二烯基、環(huán)庚烯基、1,4-環(huán)庚二烯基、環(huán)辛烯基、1,5-環(huán)辛二烯基等。優(yōu)選“5-6元環(huán)烷基”。
術(shù)語的“5-6元環(huán)烷基”是指環(huán)原子數(shù)為5-6個的上述具體實施例。
本發(fā)明所述的“3-8元雜環(huán)基”，是指上述“3-8元環(huán)烷基”中的任一碳原子可被雜原子取代，所述雜原子選自氮、氧和/或硫原子，優(yōu)選1-3個任一雜原子，同時包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，包括“3-8元飽和雜環(huán)基”和“3-8元部分飽和雜環(huán)基”；“3-8元飽和雜環(huán)基”其實例包括但不限于氮雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丙烷基、硫雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氫-2H-吡喃基、四氫-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、1,4-二氧雜環(huán)己烷基、1,4-氧硫雜環(huán)己烷基、噁庚烷、噻庚烷、吖庚烷、1,4-二氧雜環(huán)辛烷基等；“3-8元部分飽和雜環(huán)基”是指至少含有一個雙鍵且不具有芳香性的雜環(huán)基，其實例包括但不限于4,5-二氫異噁唑基、4,5-二氫噁唑基、2,5-二氫噁唑基、2,3-二氫噁唑基、3,4-二氫-2H-吡咯基、2,3-二氫-1H-吡咯基、2,5-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-吡唑基、4,5-二氫-3H-吡唑基、4,5-二氫噻唑基、 2,5-二氫噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氫吡啶基、1,2-異噁嗪基、1,4-異噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、噁庚英、噻庚英、2H-吖庚英等。優(yōu)選“5-6元雜環(huán)基”。
術(shù)語的“5-6元雜環(huán)基”是指環(huán)原子數(shù)為5-6個的上述具體實施例。
本發(fā)明所述“5-6元雜芳基”是指至少含有一個雜原子的環(huán)原子數(shù)為5-6個的環(huán)狀芳香性基團，所述雜原子選自氮、氧和/或硫原子，優(yōu)選1-3個雜原子，同時包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，其實例包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、1,2,3,-三唑基、1,3,4-三唑基、1,2,5,-三唑基、1,2,3,4-四唑基、1,2,3,5-四唑基、異噁唑基、噁唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3,5-噁三唑基、二噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5,-噁二唑基、1,2,3,4-噁三唑基、異噻唑基、1,3-噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基等。優(yōu)選“5元雜芳基”，優(yōu)選“至少含有一個氮原子的5元雜芳基”。
術(shù)語的“5元雜芳基”是指環(huán)原子數(shù)為5個的上述具體實施例。
本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法：
制備方法1：
將原料1溶于有機溶劑中，低溫下加入酰鹵化試劑和N,N-二甲基甲酰胺，加完后繼續(xù)反應(yīng)，粗品溶于有機溶劑中，低溫下再加入原料2及堿性催化劑，室溫下或加熱條件下反應(yīng)數(shù)小時，濃縮，柱層析分離得式(I)化合物。
制備方法2：
將原料3溶于有機溶劑中，低溫下加入原料2及堿性催化劑，室溫下或加熱條件下反應(yīng)數(shù)小時，濃縮，柱層析分離純化得式(I)化合物。
制備方法3：
將原料5溶于有機溶劑中，低溫下加入原料4及堿性催化劑，室溫或加熱條件下反應(yīng)數(shù)小時，水洗反應(yīng)液，干燥，濃縮，柱層析分離純化得式(I)化合物。
以上方法中所述的有機溶劑可為四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺等；所述酰鹵化試劑可為草酰氯、二氯亞砜、三氯氧磷、五氯化磷、三光等；所述堿性催化劑可為碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉、叔丁基鋰、N,N-二異丙基乙胺、N-乙基二異丙胺、三乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺等。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、X、Y、Z及環(huán)A如上述說明書所定義。本發(fā)明所述的原料1、2、3、4或5來源于市購或自制，本發(fā)明的原料及其制備方法均包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明所述“藥學上可接受的鹽”表示本發(fā)明的任意無毒性鹽，一旦對接受者給藥，即能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或者其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物。本發(fā)明所用的術(shù)語“其抑制活性代謝產(chǎn)物或殘余物”意味著其代謝產(chǎn)物或殘余物也是TGR5激動劑。
藥學上可接受的鹽是指當式(I)化合物中存在酸性基團(如COOH、OH等)與適當?shù)臒o機或者有機陽離子(堿)形成的鹽，包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽以及含氮有機堿形成的鹽，所述的堿金屬鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽；所述堿土金屬鹽包括但不限于鈹(Be)、鎂(Mg)、鈣(Ca)、鍶(Sr)、鋇(Ba)、鐳(Ra)等金屬元素；所述含氮有機堿包括但不限于脂肪胺(如乙二胺、二乙胺、乙醇胺)、環(huán)胺(如嗎啉、哌啶、哌嗪)、芳香胺、生物堿類(如麻黃堿、氨基酸、可可堿)；
當式(I)化合物中存在堿性基團(例如NH、NH2等)與適當?shù)臒o機或有機陰離子(酸)形成的鹽，包括無機酸或有機酸形成的鹽，所述的有機酸包括但不限于甲酸、乙酸、新戊酸、苯磺酸、苯甲酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、富馬酸、葡萄糖酸、谷 氨酸、乳酸、琥珀酸等；所述無機酸包括但不限于氫溴酸、氫氯酸、硝酸、硫酸、磷酸、硝酸等。
本發(fā)明所述的“酯”是指當式(I)化合物中存在-COOH基團時，可以與有機醇類化合物脫水形成相應(yīng)的酯；當式(I)化合物中存-OH時，可以與有機酸或無機酸脫水形成相應(yīng)的酯；所述的酯在體內(nèi)或體外可水解成相應(yīng)的游離酸和游離醇。
本發(fā)明式(I)化合物的“立體異構(gòu)體”是指當式(I)化合物存在不對稱碳原子時，會產(chǎn)生對映異構(gòu)體；當化合物存在碳碳雙鍵或環(huán)狀結(jié)構(gòu)時，會產(chǎn)生順反異構(gòu)體；當化合物存在酮或肟時，會產(chǎn)生互變異構(gòu)體，所有式(I)化合物的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、消旋異構(gòu)體、順反異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、差向異構(gòu)體及其混合物，通過不對稱合成或不對稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)拆分外消旋物可以獲得旋光活性形式，以上內(nèi)容均包括在本發(fā)明范圍中。
本發(fā)明所述的化合物易于成為“前藥”，所述的“前藥”，是指藥物經(jīng)過化學結(jié)構(gòu)修飾后得到的在體外無活性或活性較小、在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的轉(zhuǎn)化釋放出活性藥物而發(fā)揮藥效的化合物；包括“載體前體藥物”和“生物前體藥物”?！拜d體前體藥物”，是指具有活性的化合物與其運輸作用的載體通過共價鍵結(jié)合，在體內(nèi)通過簡單的水解作用卸掉載體，由活性化合物發(fā)揮藥理作用。載體前體藥物與母體化合物相比往往活性微弱或無活性?！吧锴绑w藥物”，是指生物前體藥物不同于載體前體藥物，活性物質(zhì)不用與載體暫時性結(jié)合，而是通過自身分子結(jié)構(gòu)的改變來發(fā)揮作用；如羧酸類、醇類、酚類化合物形成酯，胺類化合物形成酰胺等。本發(fā)明式(I)化合物的前藥比原藥具有更優(yōu)異的溶解性，更容易被動物體或者人體吸收，在血液中更好的轉(zhuǎn)化為原藥化合物，發(fā)揮其生物活性。
本發(fā)明的另一技術(shù)方案為，式(I)所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其立體異構(gòu)體或前藥與一種或多種藥學上可接受的載體組成的藥物制劑組合物，所述的藥物制劑組合物可通過常規(guī)的方法，添加藥用載體如賦形劑、黏合劑、增濕劑、崩解劑、增稠劑等任何種類的制劑助劑制備成臨床上或藥學上可接受的任一劑型，可經(jīng)過口服、腸胃外、霧化、直腸、陰道、腹膜或局部給藥等方式施用于需要這種治療的患者，如片劑、顆粒、膠囊、粉末、注射劑、吸入劑、舌下給藥制劑、糖漿、凝膠、油膏、栓劑、洗劑、鼻腔滴劑、噴霧劑、透皮制劑等。所述的腸胃外包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射、胸骨內(nèi)注射或其他輸液技術(shù)。
本發(fā)明的另一技術(shù)方案為，式(I)所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其立 體異構(gòu)體或前藥與一種或多種第二治療活性劑的藥物組合物，其中所述的一種或多種第二治療活性劑分別獨立的選自以下各組活性劑：
(1)人過氧化酶體增殖體激活受體γ激動劑，選自羅格列酮、曲格列酮、恩格列酮、巴格列酮、萘格列酮或吡格列酮；
(2)雙胍類，選自二甲雙胍、鹽酸二甲雙胍、丁雙胍和苯乙雙胍；
(3)二肽激酶IV抑制劑，選自西格列汀、磷酸西格列汀、沙格列汀、阿格列汀利格列汀、維格列汀、地格列汀和SYR-322；
(4)腸降血糖素，選自胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑、胰高血糖素樣肽-1受體類似物或和糖依賴性胰島素釋放肽；
(5)胰島素或胰島素類似物，選自賴脯胰島素或門冬胰島素；
(6)磺酰脲類，選自妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列甲嗪、格列吡嗪、格列美脲、優(yōu)降糖、格列本脲、甲苯磺丁脲、醋磺己脲；
(7)a-葡萄糖甘酶抑制劑，選自米格列醇、阿卡波糖、依帕司他或伏格列波糖；
(8)膽固醇生物合成抑制劑選自洛伐他丁、辛伐他丁、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、匹伐他汀或色伐他?。?/p>
(9)血漿HDL-升高劑，選自CETP抑制劑，例如anacetrapib、托塞匹布和dalcetrapib，或PPARα激動劑，如吉非貝齊，氯貝丁酯，非諾貝特或苯扎貝特；
(10)人過氧化酶體增殖體激活受體(PPAR)雙重α/γ激動劑，選自莫格列扎、那格列扎、替格列扎、培格列扎、法格列扎或JT-501；
(11)膽汁酸螯合劑，選自陰離子交換樹脂、季銨類或回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑；
(12)煙醇、煙酸、煙酰胺或它們的鹽；
(13)膽固醇吸收抑制劑，選自依澤替米貝、依澤麥布或阿伐麥布；
(14)選擇性刺激素受體調(diào)節(jié)劑，肝X受體α或β激動劑、拮抗劑或部分激動劑；
(15)微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)抑制劑；
(16)胰島素促分泌素，選自利諾格列、那格列奈、瑞格列奈、米格列奈鈣水合物或美格列奈；
(13)SGLT-2抑制劑，選自達格列凈、卡格列凈或艾格列凈；
(14)葡萄糖激酶激活劑；
(15)蛋白質(zhì)酪氨酸磷酶-1B抑制劑；
(16)胰高血糖素受體拮抗劑；
(17)抗肥胖劑，如芬氟拉明、右芬氟拉明、phentiramine、西布曲明、奧利司他、神經(jīng)肽Y1或Y5拮抗劑、神經(jīng)肽Y2激動劑、MC4R激動劑，大麻素受體1拮抗劑或逆激動劑、β-3腎上腺素受體激動劑、神經(jīng)生長因子激動劑、生長激素激動劑、5-羥色胺(5-HT)再攝取轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、多巴胺(DA)再攝取抑制劑、5-HT/NA/DA再攝取阻斷劑、甾族植物提取物、CCK-A激動劑、生長激素促分泌素受體拮抗劑或逆激動劑、生長激素釋放肽抗體、黑色素聚集激素1R拮抗劑、黑色素聚集激素2R激動劑或拮抗劑、組胺受體3逆激動劑或拮抗劑、組胺1受體激動劑、脂肪酸合酶抑制劑、乙酰-CoA羧化酶-1抑制劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子激動劑、甘丙肽拮抗劑、解偶聯(lián)蛋白-1、解偶聯(lián)蛋白-2或3激活劑、瘦蛋白或瘦蛋白衍生物、阿片樣物質(zhì)拮抗劑、食欲肽拮抗劑、BRS3激動劑、胰高血糖素樣肽-1激動劑、IL-6激動劑、a-MSH激動劑、AgRP拮抗劑、鈴蟾肽受體亞型3激動劑、5-羥色胺1B激動劑、POMC拮抗劑、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子或CNTF衍生物、NN2211、托吡酯、糖皮質(zhì)激素拮抗劑、毒蜥外泌肽-4激動劑、5-羥基色胺受體2C激動劑、磷酸二酯酶抑制劑、脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、二羧酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑；
(18)消炎劑，如環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑、糖皮質(zhì)激素類、柳氮磺吡啶、凝血酶抑制劑或血小板聚集抑制劑；
(19)抗高血壓藥，如血管緊張素II受體拮抗劑，如氯沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦、替米沙坦或纈沙坦；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，如依那普利、卡托普利、西拉普利、ramapril、佐芬普利、賴諾普利和福辛普利；鈣通道阻滯藥，如硝苯地平和地爾硫和內(nèi)皮素拮抗劑。
本發(fā)明的另一技術(shù)方案為，式(I)所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其酯、其立體異構(gòu)體或前藥在用于制備治療和/或預(yù)防與TGR5活性調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病中的用途，其中所述的與TGR5活性調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病選自糖尿病，如II型糖尿病或妊娠糖尿病、空腹血糖受損，葡萄糖耐量減低，胰島素抗性，高血糖癥，肥胖癥，代謝綜合征，局部缺血，心肌梗死，視網(wǎng)膜病，血管再狹窄，高膽固醇血癥，高甘油三酯血癥，異常脂肪血癥或高脂血癥，脂質(zhì)病癥，如低HDL膽固醇癥或高HDL膽固醇癥，高血壓，心絞痛，冠狀動脈病，動脈粥樣硬化，心臟肥大，類風濕性關(guān)節(jié)炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，銀屑病，潰瘍性結(jié)腸炎，腸易激綜合征，變應(yīng)性疾病，脂肪肝，肝纖維化，肝硬變，肝膽汁淤積，腎纖維化，神經(jīng)性厭食癥，神經(jīng)性貪食癥，阿爾茨海默病，多發(fā)性硬化，精神分裂癥或認知受損。
以下進一步闡述本發(fā)明化合物的有益效果，本發(fā)明其它化合物與試驗中所列舉的部分本發(fā)明化合物具有相同的有益效果，但不應(yīng)將此裂解為本發(fā)明化合物僅具有下列有益效果。
實驗例1本發(fā)明化合物的體外細胞活性實驗
供試品：本發(fā)明化合物1、2、3、4、5或6，其化學名稱和制備方法見各化合物的制備實施例。下述中實驗的縮寫所代表的含義如下：
DMSO：二甲基亞砜
GPBA：G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體
CHO-K1：中國倉鼠卵巢細胞亞株
cAMP：環(huán)磷腺苷
均相時間分辨熒光技術(shù)
實驗方法：
試劑盒檢測原理：Cyclic AMP assay kit是基于均質(zhì)時間分辨熒光技術(shù)意在直接定量檢測懸浮或貼壁細胞中cyclic AMP含量。檢測方法是根據(jù)細胞產(chǎn)生的cAMP和d2(能量受體)染料標記的cAMP與用銪的穴狀化合物(Eu3+-Cryptate，能量供體)標記的抗cAMP單克隆抗體之間存在競爭性免疫結(jié)合來進行可視化檢測。檢測信號的強弱是與標準品或樣品中cAMP含量成反比。如同其他基于的實驗一樣，通過計算熒光比率(668/620nm)可以消除可能存在的物理干擾及實驗條件的影響(如培養(yǎng)基、血清、生物素以及有顏色的化合物等)。根據(jù)CisBio’s HTRF cAMP HiRange Kit提供的操作步驟，使用穩(wěn)定表達Human GPBA的CHO-K1細胞(Cat#C1361-1a)，以激動劑的模式，對供試品進行cAMP實驗。
1.分別稱取供試品適量(具體稱樣量請見下表1)，加入適量DMSO溶解成10mM。
表1.供試品的稱樣量
2.對供試品母液進行梯度稀釋，將所需濃度的供試品溶液加入已接種細胞的板孔中， 確使孔中供試品的最終濃度為1μM，另設(shè)溶媒對照：細胞+buffer，于37℃下，共孵育20min；
3.連續(xù)添加用裂解緩沖液溶解的染料d2(能量受體)標記的cAMP cAMP和銪的穴狀化合物(Eu3+-Cryptate，能量供體)標記的抗cAMP單克隆抗體試劑終止反應(yīng)，反應(yīng)體系在室溫條件下，孵育60min；
4.使用FlexStation III(Molecular Devices)儀器以314nm為激發(fā)波長，在620和668nm處檢測熒光，讀取結(jié)果。
結(jié)果處理：
實驗結(jié)果以“Ratio 668/620×10000”(在668nm和620nm處熒光值的比值乘以10000)的形式展現(xiàn)。表2中數(shù)據(jù)均以“均值±標準差”表示。
表2.本發(fā)明化合物對Human GPBA的活性
由表2可見，本發(fā)明化合物1、2和3對Human GPBA均具有良好的激動活性；4、5和6均具有一定的激動活性。
4、具體實施方式
以下通過實施例形式的具體實施方式，對發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題范圍僅限于以下實施例，凡基于本發(fā)明內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
下述中實驗的縮寫所代表的含義如下：
GC-MS：氣相-質(zhì)譜聯(lián)用儀
實施例1 5-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N,3-二甲基異噻唑-4-甲酰胺的制備
1)2-氯苯甲酰氯的制備
將2-氯苯甲酸(5.0g,31.9mmol)溶于甲苯(100mL)中，攪拌條件下加入氯化亞砜(3.99g,33.5mmol)，升溫至75℃反應(yīng)16小時，濃縮得標題化合物(5.58g,產(chǎn)率100％)。
2)乙基2-(2-氯苯甲?；?-3-氧代丁酸酯的制備
將乙酰乙酸乙酯(1.95mL,15.4mmol)滴加到石油醚(3.4mL)中，冰浴下加入質(zhì)量分數(shù)33％的氫氧化鈉水溶液(0.7mL)，在該溫度下反應(yīng)30分鐘，向該體系中同時滴加2-氯苯甲酰氯(3.36g,19.2mmol)和質(zhì)量分數(shù)33％的NaOH水溶液(3.6mL)，0℃下攪拌1小時，升至35℃繼續(xù)反應(yīng)1小時，抽濾，濾餅用石油醚洗滌，干燥得標題化合物(3.2g,產(chǎn)率62.0％)。
3)乙基5-(2-氯苯基)-3-甲基異噁唑-4-羧酸酯的制備
將乙基2-(2-氯苯甲?；?-3-氧代丁酸酯(3.2g,11.9mmol)溶于無水乙醇(8mL)中，攪拌下加入鹽酸羥胺(3.14g,45.2mmol)的水溶液(6mL)，升溫至60℃反應(yīng)18小時，減壓蒸除溶劑，加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)純化得標題化合物(2.15g,產(chǎn)率68.0％)。
4)5-(2-氯苯基)-3-甲基異噁唑-4-羧酸的制備
將乙基5-(2-氯苯基)-3-甲基異噁唑-4-羧酸酯(2.15g,8.1mmol)溶于四氫呋喃(30mL)中，攪拌下加入氫氧化鋰一水合物(0.68g,16.2mmol)，室溫反應(yīng)6小時，濃縮，加水(10mL)，用濃鹽酸調(diào)pH值至5，加入乙酸乙酯(50mL)，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮得標題化合物(1.75g,產(chǎn)率91.1％)。
5)5-(2-氯苯基)-3-甲基異噁唑-4-甲酰氯的制備
將5-(2-氯苯基)-3-甲基異噁唑-4-羧酸(1.5g,6.3mmol)溶于甲苯(50mL)中，加入草酰氯(0.6mL,7.0mmol)和催化量的吡啶，25℃攪拌3小時，濃縮得產(chǎn)物，直接用于下一步反應(yīng)。
6)5-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N,3-二甲基異噁唑-4-甲酰胺的制備
將5-(2-氯苯基)-3-甲基異噁唑-4-甲酰氯(256mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷中，0℃下加入4-氯-N-甲基苯胺(142mg,1.0mmol)和N,N-二異丙基乙胺(194mg,1.5mmol)，加完后25℃反應(yīng)6小時，減壓濃縮，粗品經(jīng)制備薄層層析(石油醚:乙酸乙酯＝1:3)純化得標題化合物(120mg,產(chǎn)率33.2％)。
分子式:C18H14Cl2N2O2 分子量:361.2 LC-MS(m/z):361.1(M+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42-7.37(m,2H),7.23-7.19(m,1H),6.98(d,J＝6.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.51-6.45(m,2H),3.35(s,3H),2.49(s,3H).
實施例2 5-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基異噁唑-4-甲酰胺的制備
1)甲基3-(2-氯苯基)-3-氧代丙酸酯的制備
將鄰氯苯乙酮(10g,64.7mmol)溶于甲苯(250mL)中，攪拌下分批加入氫化鈉(質(zhì)量分數(shù)60％,2.59g,64.7mmol)和碳酸二甲酯(5.83g,64.7mmol)，加熱至回流反應(yīng)16小時。降至室溫，加入冰乙酸(10mL)，濃鹽酸調(diào)節(jié)pH＝5，加水(200mL)，乙酸乙酯萃取(200mL×2)，有機相合并，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得目標化合物化合物(13g,產(chǎn)率94.5％)。
2)甲基2-(2-氯苯甲?；?-3-(二甲基氨基)丙烯酸酯的制備
將甲基3-(2-氯苯基)-3-氧代丙酸酯(5g,23.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(25mL)中，60℃反應(yīng)16小時，加水(100mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，有機相合并，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得目標化合物化合物(4.1g,產(chǎn)率65％)。
3)甲基5-(2-氯苯基)異噁唑-4-羧酸酯的制備
將甲基2-(2-氯苯甲酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸酯(4g,14.9mmol)、鹽酸羥胺(2.07g, 29.8mmol)、乙酸鈉(2.44g,29.8mmol)，加入到甲基叔丁基醚和甲醇(50mL,體積比＝1:1)的混合液中，30℃反應(yīng)16小時，抽濾，濾液濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝15:1)純化得目標化合物(2.4g,產(chǎn)率68％)。
4)5-(2-氯苯基)異噁唑-4-羧酸的制備
將甲基5-(2-氯苯基)異噁唑-4-羧酸酯(2.4g,10.1mmol)加入到乙酸和濃鹽酸(30mL，體積比＝1:1)中，110℃反應(yīng)16小時，加水(50mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，有機相合并，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮得目標化合物(2g,產(chǎn)率90％)。
5)5-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基異噁唑-4-甲酰胺的制備
將5-(2-氯苯基)異噁唑-4-羧酸(0.5g,2.24mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴下加入草酰氯(26.4mg,3.36mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.05mL)，加完后繼續(xù)反應(yīng)1小時，真空濃縮。粗品溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下將其中滴加4-氯-N-甲基苯胺(317.2mg,2.24mmol)和三乙胺(678.7mg,6.72mmol)的二氯甲烷溶液，加完后升至25℃反應(yīng)16小時，真空濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)純化得目標化合物(300mg,產(chǎn)率38.7％)。
分子式:C17H12Cl2N2O2 分子量:347.2 LC-MS(m/z):347.1(M+)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.09(s,1H),7.45-7.39(m,2H),7.3-7.26(m,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),3.37(s,3H).
實施例3 5-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N,3-二甲基異噻唑-4-甲酰胺的制備
1)4,5-二溴-3-甲基異噻唑的制備
將溴化銅(9.7g,43.43mmol)溶于乙腈(40mL)中，0℃下滴加亞硝酸叔丁酯(4.5g,43.64mmol)，加完后0℃反應(yīng)15分鐘，分批加入3-甲基異噻唑-5-胺鹽酸鹽(3g,19.92mmol)，加完后升至室溫反應(yīng)繼續(xù)反應(yīng)4小時。加入鹽酸(1mol/L,30mL)淬滅反應(yīng)，所得溶液用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，有機相合并，用水洗(4×30mL)，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:20)純化得到白色固體狀目標化合物(3.2g,產(chǎn)率63％)。
2)4-溴-5-(2-氯苯基)-3-甲基異噻唑的制備
將4,5-二溴-3-甲基異噻唑(3g,11.68mmol)溶于1,4-二氧六環(huán)(40mL)中，加入2-氯苯硼酸(1.84g,11.77mmol)、四(三苯基膦)鈀(818mg,0.71mmol)和碳酸鈉(3.13g,29.25mmol)水溶液(5mL)，氮氣保護下80℃反應(yīng)3小時。冷卻至室溫，加入乙酸乙酯稀釋(50mL)，水洗(30mL×3)，無水硫酸鈉干燥，真空濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20-1:10)純化得白色固體狀目標化合物(2g,產(chǎn)率59％)。
3)5-(2-氯苯基)-3-甲基異噻唑-4-羧酸的制備
將4-溴-5-(2-氯苯基)-3-甲基異噻唑(1.8g,6.24mmol)溶于四氫呋喃(30mL)中，降溫至-78℃，滴加正丁基鋰(2.5mol/L,2.63mL,6.57mmol)，滴加完畢后，-78℃反應(yīng)40分鐘，向反應(yīng)液中通入二氧化碳氣體5分鐘。加水(20mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，水相收集，用3mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值至3-4，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有機相合并，用水洗(20mL×3)，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液真空濃縮得白色固體狀目標化合物(1.1g,產(chǎn)率70％)。
4)5-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N,3-甲基異噻唑-4-甲酰胺的制備
將5-(2-氯苯基)-3-甲基異噻唑-4-羧酸(700mg,2.76mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴下加入草酰氯(598mg,4.71mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.15mL)，0℃下反應(yīng)30分鐘，向其中滴加4-氯苯胺(1.4g,10.97mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，加完后升至室溫繼續(xù)反應(yīng)2小時。加入二氯甲烷(50mL)稀釋，用水洗(50mL×3)，無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20-1:10)純化得白色固體狀目標化合物(320mg,產(chǎn)率32％)。
5)5-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N,3-二甲基異噻唑-4-甲酰胺的制備
將5-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N,3-甲基異噻唑-4-甲酰胺(300mg,0.83mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，冰浴下加入氫化鈉(質(zhì)量分數(shù)65％,46mg,1.25mmol)，0℃下反應(yīng)30分鐘。向其中滴加碘甲烷(235mg,1.66mmol)，加完后升至室溫繼續(xù)反應(yīng)1小時。0℃下加入水(10mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有機相合并，用水洗(30mL×4)，無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20-1:10)純化得目標化合物(190mg,產(chǎn)率61％)。
分子式:C18H14Cl2N2OS 分子量:377.3 LC-MS(m/z):377(M+)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.44-7.28(m,3H),7.13-6.92(m,3H),6.27-6.25(m,2H),3.31(s,3H),2.65(s,3H).
實施例4 5-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基噁唑-4-甲酰胺的制備
1)4-氯-N-甲基苯胺的制備
將4-氯苯胺(1.27g,10mmol)、碘甲烷(1.42g,10mmol)、碳酸鉀(1.38g,10mmol)溶于乙腈(25mL)中，加熱至50℃反應(yīng)2小時。加入水(100mL)，用二氯甲烷(200mL)萃取，有機相用水洗滌三次，干燥，旋干，經(jīng)硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)分離純化得產(chǎn)物(0.78g,產(chǎn)率55％)。
2)2–氯苯甲酰氯的制備
將2–氯苯甲酸(4.7g,30mmol)加入二氯亞砜(15mL)中，加熱到80℃反應(yīng)6小時。減壓蒸餾除去溶劑，加入少量干燥的二氯甲烷，再次減壓蒸餾除去溶劑得到粗產(chǎn)物(5.25g)。
3)乙基5-(2-氯苯基)噁唑-4-羧酸酯的制備
將2–氯苯甲酰氯(5.25g,30mmol粗品)溶于四氫呋喃(50mL)中，加入三乙胺(3.03g,30mmol)，再緩慢滴加異氰基乙酸乙酯(3.39g,30mmol)，室溫攪拌2小時，減壓蒸餾除去溶劑，經(jīng)硅膠柱層析柱色譜分離(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)分離純化得產(chǎn)物(0.82g,兩步合計產(chǎn)率10.8％)。
4)5-(2-氯苯基)噁唑-4-羧酸的制備：
將乙基5-(2-氯苯基)噁唑-4-羧酸酯(0.82g,3.25mmol)加入甲醇(15mL)，加入氫氧化鋰(156mg,6.5mmol)，室溫攪拌2小時，用硫酸氫鉀調(diào)節(jié)pH值至中性，所得懸浮液抽濾，有機相旋干，經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷甲醇＝20:1)分離純化得產(chǎn)物(556mg,產(chǎn)率76％)。
5)5-(2-氯苯基)噁唑-4-甲酰氯的制備
將5-(2-氯苯基)噁唑-4-羧酸(556mg,2.48mmol)溶于四氫呋喃(15mL)中，加入二氯亞砜(355mg,2.98mmol)，室溫攪拌反應(yīng)2小時，減壓蒸餾除去溶劑，加入少量干燥的二氯甲烷，再次減壓蒸餾除去溶劑得到粗產(chǎn)物(600mg)。
6)5-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基噁唑-4-甲酰胺的制備
冰浴下，將5-(2-氯苯基)噁唑-4-甲酰氯(242mg,1.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，用二氯甲烷(5mL)溶解三乙胺(101mg,1.0mmol)和4-氯-N-甲基苯胺(142mg,1.0mmol)并緩慢加入到反應(yīng)體系中，升至室溫反應(yīng)2小時。加入水(50mL)，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，旋干，經(jīng)硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)分離純化得產(chǎn)物(102mg,產(chǎn)率29.3％)。
分子式：C17H12Cl2N2O2 分子量：347.2 LC-MS(m/z)：347.0(M+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.26(s,1H),7.44-7.50(m,2H),7.42-7.44(m,1H),7.06-7.17(m,3H),6.68-6.75(m,2H),3.37(s,3H).
實施例5 1-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制備
1)1-(2-氯苯基)-1H-吡咯的制備
將2-氯苯胺(15g,117.58mmol)溶于醋酸(100mL)，加入2,5-二甲氧基四氫呋喃(18.7g,141.5mmol)，加熱至100℃反應(yīng)2小時。冷卻至室溫，真空濃縮，加入乙酸乙酯(200mL)，用飽和碳酸氫鈉溶液洗(100mL×3)，飽和食鹽水洗(100mL×3)，無水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:20)純化得目標化合物(19g,產(chǎn)率90.9％)。
2)2-溴-1-(2-氯苯基)-1H-吡咯的制備
將1-(2-氯苯基)-1H-吡咯(5g,28.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，0℃下分批加入N-溴代丁二酰亞胺(5.5g,30.9mmol)，0℃下反應(yīng)1小時。加水(50mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有機相合并，用水洗(50mL×4)，無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:20)純化得目標化合物(6g,產(chǎn)率83％)。
3)1-(2-氯苯基)-1H-吡咯-2-羧酸的制備
將2-溴-1-(2-氯苯基)-1H-吡咯(3g,11.69mmol)加入到四氫呋喃(50mL)中溶解，降溫至-78℃，滴加正丁基鋰(2.5mol/L,5.17mL,12.92mmol)，滴加完畢后，-78℃反應(yīng)1 小時。向反應(yīng)液中通入二氧化碳氣體5分鐘，加水(20mL)淬滅，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，水相收集，用1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值至2-3，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有機相合并，真空濃縮得白色固體狀目標化合物(1.6g,產(chǎn)率61.5％)。
4)1-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的制備
將1-(2-氯苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(1g,4.51mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，冰浴下加入草酰氯(975mg,7.68mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.15mL)，0℃下反應(yīng)30分鐘，向其中滴加4-氯苯胺(2.28g,17.87mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，加完后升至室溫繼續(xù)反應(yīng)2小時。加入水(20mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有機相合并，用水洗(20mL×3)，無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚＝1:50-1:10)純化得白色固體狀目標化合物(800mg,產(chǎn)率54％)。
5)1-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺的制備
將5-(2-氯苯基)-N-(4-氯苯基)-3-甲基異噻唑-4-甲酰胺(600mg,1.81mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，冰浴下分批加入氫化鈉(質(zhì)量分數(shù)65％,100mg,2.73mmol)，0℃下反應(yīng)30分鐘，向其中滴加碘甲烷(517mg,3.64mmol)，加完后升至室溫繼續(xù)反應(yīng)1小時。加入水(20mL)淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，有機相合并，用水洗(20mL×3)，無水硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20-1:10)純化得目標化合物(310mg,產(chǎn)率50％)。
分子式:C18H14Cl2N2O 分子量:345.2 LC-MS(m/z):345(M+)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.51-7.48(m,1H),7.37-7.28(m,5H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.71(s,1H),6.10(d,J＝3.3Hz,1H),5.85(d,J＝3.0Hz,1H),3.32(s,3H).
實施例6 4-氯-N-(5-(2-氯苯基)-3-甲基異噁唑-4-基)-N-甲基苯甲酰胺的制備
1)甲基(E)-3-(甲基氨基)丁-2-烯酸酯的制備
在的三口瓶中，將甲基3-氧代丁酸酯(50g,0.43mol)溶于甲醇(100mL)中，冰浴冷卻至10℃以下，慢慢滴加甲胺水溶液(35％,76.35g)。滴完后室溫反應(yīng)過夜。次日GC-MS監(jiān)控反應(yīng)完全，加入乙酸乙酯(500mL)稀釋，飽和食鹽水(200mL×3)洗滌，分液，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮得白色固體，固體用石油醚(200mL×2)洗滌，得到標題化合物(51g,產(chǎn)率92％)。
2)甲基(Z)-2-(2-氯苯甲?；?-3-(甲基氨基)丁-2-烯酸酯的制備
在三口瓶中，將甲基(E)-3-(甲基氨基)丁-2-烯酸酯(50g,0.388mol)溶于四氫呋喃中，加入吡啶(33.7g,0.426mol)，氮氣保護，冰浴冷卻至0℃，保持溫度低于5℃以下，滴加2-氯苯甲酰氯(67.4g,0.388mol)，滴完后溫度保持0℃反應(yīng)30分鐘，然后升溫至50℃反應(yīng)3小時，再室溫反應(yīng)過夜。次日加入乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水(200mL×3)洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，硅膠柱純化(乙酸乙酯:石油醚＝1:10-1:3)得淺黃色的固體狀標題化合物(51g,產(chǎn)率49.3％)。
3)甲基5-(2-氯苯基)-3-甲基異噁唑-4-羧酸酯的制備
在三口瓶中，將甲基(Z)-2-(2-氯苯甲?；?-3-(甲基氨基)丁-2-烯酸酯(51g,0.191mol) 溶于乙酸(300mL)中，氮氣保護下加入鹽酸羥胺(13.2g,0.191mol)，加熱至回流反應(yīng)6小時。反應(yīng)完成，濃縮反應(yīng)液得到棕色固體(20g)，將所得粗品經(jīng)硅膠柱純化(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)得到黃色的油狀標題化合物(8g,產(chǎn)率16.68％)。
4)5-(2-氯苯基)-3-甲基異噁唑-4-羧酸的制備
在三口瓶中，將甲基5-(2-氯苯基)-3-甲基異噁唑-4-羧酸酯(8g,0.032mol)溶于甲醇/水(88mL,V/V＝10/1)的混合溶劑中，加入氫氧化鋰(2.3g,0.096mol)，升溫至回流，約2小時之后，旋去大部分甲醇后加入水(20mL)稀釋，用鹽酸(4N)調(diào)pH值＝2-3，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，分液得有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱純化(乙酸乙酯:石油醚＝1:10-1:3)得淺黃色的固體狀標題化合物(6.2g,產(chǎn)率82％)。。
5)叔丁基(5-(2-氯苯基)-3-甲基異噁唑-4-基)氨基甲酸酯的制備
在三口瓶中將5-(2-氯苯基)-3-甲基異噁唑-4-羧酸(6.2g,0.026mol)溶于四氫呋喃中，加入叔丁醇(62mL)、DPPA(10.8g,0.039mol)，室溫下，滴加三乙胺(3.17g,0.0314mol)，滴完后升溫至回流4小時。旋蒸除去大部分叔丁醇，加入乙酸乙酯(200mL)稀釋，飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱純化(乙酸乙酯:石油醚＝1:20)得淺黃色油狀標題化合物(1.5g,產(chǎn)率18.6％)。
6)5-(2-氯苯基)-3-甲基異噁唑-4-胺的制備
在三口瓶中，加入叔丁基(5-(2-氯苯基)-3-甲基異噁唑-4-基)氨基甲酸酯(1.5g,0.0049 mol)和1,4-二氧六環(huán)的鹽酸氣(4N,100mL)中，室溫攪拌5小時，濃縮反應(yīng)液，剩余物溶于水(50mL)中，用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值＝8，加入乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱純化(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)得到黃色固體狀標題化合物(600mg,產(chǎn)率59％)。
7)4-氯-N-(5-(2-氯苯基)-3-甲基異噁唑-4-基)苯甲酰胺的制備
在三口瓶中，氮氣保護下，加入5-(2-氯苯基)-3-甲基異噁唑-4-胺(600mg,2.88mol)和二氯甲烷(20mL)中，用冰鹽浴冷至0℃，加入二異丙基乙胺(1.1g)，然后滴加對氯苯甲酰氯(602mg,3.46mmol)，滴完后室溫攪拌2小時，反應(yīng)完畢后加入二氯甲烷(20mL)，飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠柱純化(乙酸乙酯:石油醚＝1:20)得到白色固體狀標題化合物(420mg,產(chǎn)率42％)。
8)4-氯-N-(5-(2-氯苯基)-3-甲基異噁唑-4-基)-N-甲基苯甲酰胺的制備
在三口瓶中，氮氣保護下，將4-氯-N-(5-(2-氯苯基)-3-甲基異噁唑-4-基)苯甲酰胺(420mg,1.21mol)溶于N,N-二甲基亞砜(10mL)中，用冰鹽浴冷至0℃，加入氰化鈉(97mg)，攪拌30分鐘之后，滴加碘甲烷(3.45g,2.42mmol)，滴完后室溫攪拌2小時，反應(yīng)完畢后冷至0℃加入冰水淬滅反應(yīng)，加入乙酸乙酯(50mL)稀釋，飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，將殘余物經(jīng)硅膠柱純化(乙酸乙酯:石油醚＝1:20)得到淺黃色固體狀標題化合物(212mg,產(chǎn)率48.5％)。
分子式：C18H14Cl2N2O2 分子量：361.22 LC-MS:(m/z)：361(M)+
1H-NMR(300MHz,CDCl3,)δ:7.35-7.44(m,2H),7.19-7.24(m,1H),7.05-7.14(m,2H), 6.84-6.86(m,3H),3.43(s,3H),2.41(s,3H)。