本發(fā)明涉及一種喹唑啉類(lèi)化合物、其中間體、制備方法、藥物組合物和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

小分子JAK抑制劑的開(kāi)發(fā)，目前主要集中在自身免疫系統(tǒng)疾病與造血系統(tǒng)惡性腫瘤兩大疾病領(lǐng)域：自身免疫性疾病包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus)、銀屑病(Psoriatic/Psoriasis)等多種疾病，阿達(dá)木單抗2013一年的銷(xiāo)售額為106.59億美元顯示著這一疾病領(lǐng)域的巨大市場(chǎng)前景。當(dāng)前此類(lèi)疾病的主要治療藥物是傳統(tǒng)的DMARD藥物、治療性抗體，以及小分子靶向藥物，這其中的小分子靶向性藥物主要是JAK抑制劑。曾有分析人士指出，JAK抑制劑將成為2022年前RA藥物市場(chǎng)增長(zhǎng)的主要驅(qū)動(dòng)力。因此，開(kāi)發(fā)出對(duì)蛋白激酶JAK有良好地抑制效果的化合物成為藥物化學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種與現(xiàn)有技術(shù)完全不同的喹唑啉類(lèi)化合物、其中間體、制備方法、藥物組合物和應(yīng)用。本發(fā)明的喹唑啉類(lèi)化合物對(duì)蛋白激酶JAK有良好地抑制效果，可以用于制備預(yù)防、治療或輔助治療與JAK的表達(dá)或活性有關(guān)的多種疾病，尤其是腫瘤疾病和免疫疾病的藥物。

本發(fā)明提供了一種通式I所示的喹唑啉類(lèi)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或藥物前體；

R¹、R²和R³獨(dú)立地為氫、取代的C₅-C₁₀的芳基、取代或未取代的C₂-C₆的雜芳基或者C₂-C₆的雜環(huán)烷基；其中，R¹、R²和R³不同時(shí)為氫；

R⁴和R⁵獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C₁-C₄的烷基、取代或未取代的C₅-C₁₀的芳基、取代的C₂-C₆的雜芳基或者R⁰為取代的C₁-C₄的烷基或者C₃-C₆的環(huán)烷基；當(dāng)R⁰為取代的C₁-C₄的烷基時(shí)，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代；所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))C₁-C₄的烷基(所述的C₁-C₄的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基)所取代；當(dāng)R⁴和R⁵同時(shí)為氫時(shí)，R¹不為氫；

R¹、R²或R³中，所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代是指被下列取代基(R^m)中的一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-3個(gè))所取代：羥基、鹵素、取代或未取代的C₁-C₄的烷基、取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基、取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基、硝基、其中R⁶為C₁-C₄的烷基、C₃-C₆的環(huán)烷基或者R^a1和R^a2獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C₁-C₄的烷基或C₅-C₁₀的芳基；R⁷和R⁸獨(dú)立地為氫、C₁-C₄的烷基、R^a3為C₁-C₄的烷基或者C₃-C₆的環(huán)烷基；R^a4為取代或未取代的C₁-C₄的烷基、C₃-C₆的環(huán)烷基或者C₂-C₆的雜芳基；R⁹為取代或未取代的C₁-C₄的烷基；

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基為取代的苯基()，所述的取代為單取代時(shí)，所述的取代基位于苯環(huán)的間位或?qū)ξ?，其中，?dāng)所述的取代基位于苯環(huán)的間位時(shí)，所述的取代基為取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基、取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基、

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基為取代的苯基()，所述的取代為雙取代或三取代時(shí)，所述的取代基位于苯環(huán)的間位和對(duì)位，或者鄰位和對(duì)位；所述的取代基優(yōu)選鹵素和取代或未取代的C₁-C₄的烷基、鹵素和取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基，或者取代或未取代的C₁-C₄的烷基和未取代的C₁-C₄的烷氧基；

R¹、R²或R³中，所述的取代的C₂-C₆的雜芳基中所述的取代是指被下列取代基(Rⁿ)中的一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))所取代：C₁-C₄的烷氧基、取代或未取代的C₁-C₄的烷基、取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基、R¹⁰為C₁-C₄的烷基；R¹¹為R^a5和R^a6獨(dú)立地為C₁-C₄的烷基；

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷基所取代時(shí)，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代；所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))C₁-C₄的烷基所取代；

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基所取代時(shí)，所述的取代的C₁-C₄的烷氧基中所述的取代是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))所取代：鹵素(例如氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟)、氰基、取代或未取代的C₂-C₆的雜芳基、取代或未取代的C₅-C₁₀的芳基或者C₂-C₆的雜環(huán)烷基；所述的取代的C₂-C₆的雜芳基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))氰基所取代；所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))C₂-C₆的雜芳基所取代；

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代時(shí)，所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))C₁-C₄的烷基所取代；

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被所取代，R⁶為R^a1和R^a2獨(dú)立地為取代或未取代的C₁-C₄的烷基時(shí)，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))氰基所取代；

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被所取代，R⁷和R⁸獨(dú)立地為R^a4為取代或未取代的C₁-C₄的烷基時(shí)，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))所取代：氰基或者C₂-C₆的雜環(huán)烷基；

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被所取代，R⁹為取代或未取代的C₁-C₄的烷基時(shí)；所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))氰基所取代；

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₂-C₆的雜芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷基所取代時(shí)，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))所取代：氰基、C₃-C₆的環(huán)烷基、取代或未取代的C₂-C₆的雜芳基或者取代或未取代的C₅-C₁₀的芳基；所述的取代的C₂-C₆的雜芳基或所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))鹵素(例如氟、氯、溴或碘，優(yōu)選溴或氯)所取代；

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₂-C₆的雜芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代時(shí)，所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))所取代：取代的C₁-C₄的烷基、或者R¹²為C₁-C₄的烷基或C₃-C₆的環(huán)烷基；R¹³為C₁-C₄的烷基；所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))所取代：氰基或

R⁴或R⁵中，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))取代或未取代的C₂-C₆的雜芳基所取代，所述的取代的C₂-C₆的雜芳基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))氰基所取代；

R⁴或R⁵中，所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代(R^p)是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))所取代：鹵素(例如氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氯)、硝基、取代或未取代的C₁-C₄的烷基、取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基、取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基、取代或未取代的C₅-C₁₀的芳基、或者R¹⁴為C₁-C₄的烷氧基或者R^a7和R^a8獨(dú)立地為氫或者取代或未取代的C₁-C₄的烷基；當(dāng)R^a7和R^a8獨(dú)立地為取代的C₁-C₄的烷基時(shí)，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代；R¹⁵為C₁-C₄的烷基、或者取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基；R^a9和R^a10獨(dú)立地為氫或者取代或未取代的C₁-C₄的烷基；當(dāng)R^a9和R^a10獨(dú)立地為取代的C₁-C₄的烷基時(shí)，所述的取代的C₁-C₄的烷基中的所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代；當(dāng)R¹⁵為取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基時(shí)，所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))C₁-C₄的烷基所取代；

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷基所取代時(shí)，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))所取代：鹵素、取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基或者R¹⁶和R¹⁷獨(dú)立地為C₁-C₄的烷基；所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))所取代：C₁-C₄的烷基或者R^a11為C₁-C₄的烷基；

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基所取代時(shí)，所述的取代的C₁-C₄的烷氧基中所述的取代是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))所取代：C₂-C₆的雜環(huán)烷基、C₁-C₄的烷氧基、或者R¹⁸為C₁-C₄的烷基或者C₂-C₆的雜環(huán)烷基；R¹⁹和R²⁰獨(dú)立地為C₁-C₄的烷基；

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代時(shí)，所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代是指被下列取代基(R^t)中的一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))所取代：羥基、取代或未取代的C₁-C₄的烷基、C₂-C₆的雜環(huán)烷基、或者R²¹為取代或未取代的C₁-C₄的烷基或者R^a11和R^a12獨(dú)立地為C₁-C₄的烷基；當(dāng)R²¹為取代的C₁-C₄的烷基時(shí)，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))氰基所取代；R²²為C₁-C₄的烷基；

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代，所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷基所取代時(shí)，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))所取代：羥基、氰基、鹵素、C₃-C₆的環(huán)烷基或者取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基；所述的取代的C₁-C₄的烷氧基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))C₅-C₁₀的芳基所取代；

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₅-C₁₀的芳基所取代時(shí)，所述的取代或未取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))C₁-C₄的烷氧基所取代；

R⁴或R⁵中，所述的取代的C₂-C₆的雜芳基中所述的取代是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))所取代：取代或?yàn)槲慈〈腃₂-C₆的雜環(huán)烷基；所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))C₁-C₄的烷基所取代；

上述各取代中，當(dāng)取代基為多個(gè)時(shí)，所述的取代基相同或不同。

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷基所取代，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代，所述的取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代為被C₁-C₄的烷基所取代時(shí)，所述的C₁-C₄的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷基所取代，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代時(shí)，所述的取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地是指雜原子選自O(shè)、N和S，雜原子數(shù)為1～4個(gè)(優(yōu)選1～2個(gè))的取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基。所述的取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地為取代或未取代的嗎啉基()或者取代或未取代的哌嗪基()。所述的取代的哌嗪基較佳地為

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基所取代，所述的取代的C₁-C₄的烷氧基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜芳基所取代時(shí)，所述的取代或未取代的C₂-C₆的雜芳基較佳地是指雜原子選自O(shè)、N和S，雜原子數(shù)為1～4個(gè)(優(yōu)選1～2個(gè))的取代或未取代的C₂-C₆的雜芳基。所述的取代或未取代的C₂-C₆的雜芳基較佳地為取代或未取代的吡啶基()。所述的取代的吡啶基較佳地為

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基所取代，所述的取代的C₁-C₄的烷氧基中所述的取代為被取代或未取代的C₅-C₁₀的芳基所取代，所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被C₂-C₆的雜芳基所取代時(shí)，所述的C₂-C₆的雜芳基較佳地是指雜原子選自O(shè)、N和S，雜原子數(shù)為1～4個(gè)(優(yōu)選1～2個(gè))的C₂-C₆的雜芳基。所述的C₂-C₆的雜芳基較佳地為吡唑基()。

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基所取代，所述的取代的C₁-C₄的烷氧基中所述的取代為被取代或未取代的C₅-C₁₀的芳基所取代時(shí)，所述的取代或未取代的C₅-C₁₀的芳基較佳地為取代或未取代的苯基。所述的取代的苯基較佳地為

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基所取代，所述的取代的C₁-C₄的烷氧基中所述的取代為被C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代時(shí)，所述的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地是指雜原子選自O(shè)、N和S，雜原子數(shù)為1～4個(gè)(優(yōu)選1～2個(gè))的C₂-C₆的雜環(huán)烷基。所述的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地為四氫吡咯基()。

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代，所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代為被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))C₁-C₄的烷基所取代時(shí)，所述的C₁-C₄的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被鹵素所取代時(shí)，所述的鹵素較佳地為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟。

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷基所取代時(shí)，所述的取代或未取代的C₁-C₄的烷基較佳地為取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的異丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的異丁基或者取代或未取代的叔丁基。所述的取代的C₁-C₄的烷基較佳地為

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基所取代時(shí)，所述的取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基較佳地為取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的乙氧基、取代或未取代的正丙氧基、取代或未取代的異丙氧基、取代或未取代的正丁氧基、取代或未取代的異丁氧基或者取代或未取代的叔丁氧基。所述的取代的C₁-C₄的烷氧基較佳地為或者

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代時(shí)，所述的取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地是指雜原子選自O(shè)、N和S，雜原子數(shù)為1～4個(gè)(優(yōu)選1～2個(gè))的取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基。所述的取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地為取代或未取代的嗎啉基()或取代或未取代的哌嗪基()。所述的取代的哌嗪基較佳地為

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被所取代，所述的R⁶為C₁-C₄的烷基時(shí)，所述的C₁-C₄的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或者叔丁基。

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被所取代，所述的R⁶為C₃-C₆的環(huán)烷基時(shí)，所述的C₃-C₆的環(huán)烷基較佳地為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被所取代，所述的R⁶為R^a1和R^a2獨(dú)立地為取代或未取代的C₁-C₄的烷基時(shí)，所述的取代或未取代的C₁-C₄的烷基較佳地為取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的異丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的異丁基或者取代或未取代的叔丁基。

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被所取代，所述的R⁶為R^a1和R^a2獨(dú)立地為C₅-C₁₀的芳基時(shí)，所述的C₅-C₁₀的芳基較佳地為苯基或萘基。

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被所取代時(shí)，所述的較佳地為

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被所取代，所述的R⁷和R⁸獨(dú)立地為C₁-C₄的烷基時(shí)，所述的C₁-C₄的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或者叔丁基。

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被所取代，所述的R⁷和R⁸獨(dú)立地為R^a3為C₁-C₄的烷基時(shí)，所述的C₁-C₄的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或者叔丁基。

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被所取代，所述的R⁷和R⁸獨(dú)立地為R^a3為C₃-C₆的環(huán)烷基時(shí)，所述的C₃-C₆的環(huán)烷基較佳地為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被所取代，所述的R⁷和R⁸獨(dú)立地為R^a4為取代或未取代的C₁-C₄的烷基，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代為被C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代時(shí)，所述的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地是指雜原子選自O(shè)、N和S，雜原子數(shù)為1～4個(gè)(優(yōu)選1～2個(gè))的C₂-C₆的雜芳基。所述的C₂-C₆的雜芳基較佳地嗎啉基(例如)。

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被所取代，所述的R⁷和R⁸獨(dú)立地為R^a4為取代或未取代的C₁-C₄的烷基時(shí)，所述的取代或未取代的C₁-C₄的烷基較佳地為取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的異丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的異丁基或者取代或未取代的叔丁基。

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被所取代，所述的R⁷和R⁸獨(dú)立地為R^a4為C₃-C₆的環(huán)烷基時(shí)，所述的C₃-C₆的環(huán)烷基較佳地為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被所取代，所述的R⁷和R⁸獨(dú)立地為R^a4為C₂-C₆的雜芳基時(shí)，所述的C₂-C₆的雜芳基是指雜原子選自O(shè)、N和S，雜原子數(shù)為1～4個(gè)(優(yōu)選1～2個(gè))的C₂-C₆的雜芳基。所述的C₂-C₆的雜芳基較佳地為噻吩基(例如)。

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被所取代時(shí)，所述的較佳地為

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被所取代，所述的R⁹為取代或未取代的C₁-C₄的烷基時(shí)，所述的取代或未取代的C₁-C₄的烷基較佳地為取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的異丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的異丁基或者取代或未取代的叔丁基。所述的較佳地為

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₂-C₆的雜芳基中所述的取代為被C₁-C₄的烷氧基所取代時(shí)，所述的C₁-C₄的烷氧基優(yōu)選甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基。

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₂-C₆的雜芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷基所取代，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代為被C₃-C₆的環(huán)烷基所取代時(shí)，所述的C₃-C₆的環(huán)烷基較佳地為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₂-C₆的雜芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷基所取代，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜芳基所取代時(shí)，所述的取代或未取代C₂-C₆的雜芳基較佳地是指雜原子選自O(shè)、N和S，雜原子數(shù)為1～4個(gè)(優(yōu)選1～2個(gè))的取代或未取代C₂-C₆的雜芳基。所述的取代或未取代的C₂-C₆的雜芳基較佳地為取代或未取代的吡啶基。所述的取代的吡啶基較佳地為

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₂-C₆的雜芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷基所取代，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代為被取代或未取代的C₅-C₁₀的芳基所取代時(shí)，所述的取代或未取代的C₅-C₁₀的芳基較佳地為取代或未取代的苯基。所述的取代的苯基較佳地為

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₂-C₆的雜芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷基所取代時(shí)，所述的取代或未取代的C₁-C₄的烷基較佳地為取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的異丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的異丁基或者取代或未取代的叔丁基。所述的取代的C₁-C₄的烷基較佳地為

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₂-C₆的雜芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代，所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代為被取代的C₁-C₄的烷基所取代時(shí)，所述的取代的C₁-C₄的烷基較佳地為取代的甲基、取代的乙基、取代的正丙基、取代的異丙基、取代的正丁基、取代的異丁基或者取代的叔丁基。所述的取代的C₁-C₄的烷基較佳地為

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₂-C₆的雜芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代，所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代為被所取代，所述的R¹²為C₁-C₄的烷基時(shí)，所述的C₁-C₄的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或者叔丁基。

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₂-C₆的雜芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代，所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代為被所取代，所述的R¹²為C₃-C₆的環(huán)烷基時(shí)，所述的C₃-C₆的環(huán)烷基較佳地為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₂-C₆的雜芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代，所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代為被所取代時(shí)，所述的較佳地為或者

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₂-C₆的雜芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代，所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代為被所取代，所述的R¹³為C₁-C₄的烷基時(shí)，所述的C₁-C₄的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或者叔丁基。所述的較佳地為

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₂-C₆的雜芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代時(shí)，所述的取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地為雜原子選自O(shè)、N或S，雜原子數(shù)為1-4個(gè)的取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基。所述的取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地為取代或未取代的嗎啉基(例如)、取代或未取代的哌啶基()或取代或未取代的氮雜環(huán)丁基()。所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地為

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₂-C₆的雜芳基中所述的取代為被所取代，R¹⁰為C₁-C₄的烷基時(shí)，所述的C₁-C₄的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或者叔丁基。所述的較佳地為

R¹、R²或R³中，當(dāng)所述的取代的C₂-C₆的雜芳基中所述的取代為被所取代，R¹¹為R^a5或R^a6獨(dú)立地為C₁-C₄的烷基時(shí)，所述的C₁-C₄的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或者叔丁基。所述的較佳地為

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜芳基所取代時(shí)，所述的取代或未取代的C₂-C₆的雜芳基較佳地是指雜原子選自O(shè)、N和S，雜原子數(shù)為1～4個(gè)(優(yōu)選1～2個(gè))的取代或未取代的C₂-C₆的雜芳基。所述的取代或未取代的C₂-C₆的雜芳基較佳地為取代或未取代的吡啶基()。所述的取代的吡啶基較佳地為所述的取代的C₁-C₄的烷基較佳地為

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷基所取代，所述的取代或未取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代時(shí)，所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基為被C₁-C₄的烷基所述取代時(shí)，所述的C₁-C₄的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或者叔丁基。

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷基所取代，所述的取代或未取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代為被所取代；R^a11為C₁-C₄的烷基時(shí)，R^a11中，所述的C₁-C₄的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或者叔丁基。

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷基所取代，所述的取代或未取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代時(shí)，所述的取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地是指雜原子選自O(shè)、N和S，雜原子數(shù)為1～4個(gè)(優(yōu)選1～2個(gè))的取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基。所述的取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地為取代或未取代的嗎啉基()或者取代或未取代的哌嗪基()。

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷基所取代，所述的取代或未取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代為被所取代，R¹⁶和R¹⁷獨(dú)立地為C₁-C₄的烷基時(shí)，R¹⁶或R¹⁷中，所述的C₁-C₄的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或者叔丁基。

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷基所取代時(shí)，所述的取代或未取代的C₁-C₄的烷基較佳地為取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的異丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的異丁基或者取代或未取代的叔丁基。

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷基所取代時(shí)，所述的取代的C₁-C₄的烷基較佳地為或者

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基所取代，所述的取代的C₁-C₄的烷氧基中所述的取代為被C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代時(shí)，所述的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地是指雜原子選自O(shè)、N和S，雜原子數(shù)為1～4個(gè)(優(yōu)選1～2個(gè))的C₂-C₆的雜環(huán)烷基。所述的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地為四氫吡咯基()或嗎啉基()。

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基所取代，所述的取代的C₁-C₄的烷氧基中所述的取代為被C₁-C₄的烷氧基所取代時(shí)，所述的C₁-C₄的烷氧基較佳地為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或者叔丁氧基。

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基所取代，所述的取代的C₁-C₄的烷氧基中所述的取代為被所取代，所述的R¹⁸為C₁-C₄的烷基時(shí)，R¹⁸中，所述的C₁-C₄的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或者叔丁基。

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基所取代，所述的取代的C₁-C₄的烷氧基中所述的取代為被所取代，所述的R¹⁸為C₂-C₆的雜環(huán)烷基時(shí)，R¹⁸中，所述的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地是指雜原子選自O(shè)、N和S，雜原子數(shù)為1～4個(gè)(優(yōu)選1～2個(gè))的C₂-C₆的雜環(huán)烷基。所述的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地為四氫吡咯基()。

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基所取代，所述的取代的C₁-C₄的烷氧基中所述的取代為被所取代，所述的R¹⁹和R²⁰獨(dú)立地為C₁-C₄的烷基時(shí)，R¹⁹和R²⁰中，所述的C₁-C₄的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或者叔丁基。

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基所取代時(shí)，所述的取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基較佳地為取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的乙氧基、取代或未取代的正丙氧基、取代或未取代的異丙氧基、取代或未取代的正丁氧基、取代或未取代的異丁氧基或者取代或未取代的叔丁氧基。

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基所取代時(shí)，所述的取代的C₁-C₄的烷氧基較佳地為

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代，所述的取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷基所取代，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代為被C₃-C₆的環(huán)烷基所取代時(shí)，所述的C₃-C₆的環(huán)烷基較佳地為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代，所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷基所取代，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基所取代，所述的取代的C₁-C₄的烷氧基中所述的取代為C₅-C₁₀的芳基時(shí)，所述的C₅-C₁₀的芳基較佳地為苯基。所述的取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基較佳地為取代或未取代的甲氧基、取代或未取代的乙氧基、取代或未取代的正丙氧基、取代或未取代的異丙氧基、取代或未取代的正丁氧基、取代或未取代的異丁氧基或者取代或未取代的叔丁氧基。

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代，所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代為被取代或未取代的C₁-C₄的烷基所取代時(shí)，所述的取代或未取代的C₁-C₄的烷基較佳地為取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的異丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的異丁基或者取代或未取代的叔丁基。

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代，所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代為被所取代，R²¹為取代或未取代的C₁-C₄的烷基時(shí)，所述的取代或未取代的C₁-C₄的烷基較佳地為取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的異丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的異丁基或者取代或未取代的叔丁基。

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代，所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代為被所取代，R²¹為R^a11或R^a12獨(dú)立地為C₁-C₄的烷基時(shí)，所述的C₁-C₄的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代，所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代為被所取代，R²²為C₁-C₄的烷基時(shí)，所述的C₁-C₄的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代時(shí)，所述的取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地是指雜原子選自O(shè)、N和S，雜原子數(shù)為1～4個(gè)(優(yōu)選1～2個(gè))的取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基。所述的取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地為取代或未取代的四氫吡咯基()、取代或未取代的哌啶基()、取代或未取代的嗎啉基()或者取代或未取代的哌嗪基()。所述的取代的哌嗪基中，取代基較佳地位于哌嗪基的N原子上，例如其中，R^t表示取代基，R^t較佳地為1-2個(gè)，當(dāng)為兩個(gè)時(shí)，形成季銨鹽。所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地為

或者

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₅-C₁₀的芳基所取代，所述的取代或未取代的C₅-C₁₀中所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被C₁-C₄的烷氧基所取代時(shí)，所述的C₁-C₄的烷氧基較佳地為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或者叔丁氧基。

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被取代或未取代的C₅-C₁₀的芳基所取代時(shí)，所述的取代或未取代的C₅-C₁₀的芳基較佳地為取代或未取代的苯基。

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被所取代，所述的R¹⁴為C₁-C₄的烷氧基時(shí)，所述的C₁-C₄的烷氧基較佳地為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或者叔丁氧基。

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被所取代，所述的R¹⁴為R^a7或R^a8獨(dú)立地為取代或未取代的C₁-C₄的烷基，所述的取代的C₁-C₄的烷基為被C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代時(shí)，所述的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地是指雜原子選自O(shè)、N和S，雜原子數(shù)為1～4個(gè)(優(yōu)選1～2個(gè))的C₂-C₆的雜環(huán)烷基。所述的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地為四氫吡咯基()。R^a7或R^a8中，所述的取代或未取代的C₁-C₄的烷基較佳地為取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的異丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的異丁基或者取代或未取代的叔丁基。

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被所取代時(shí)，所述的較佳地為或者

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被所取代，R¹⁵為C₁-C₄的烷基時(shí)，所述的C₁-C₄的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或者叔丁基。

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被所取代，R¹⁵為R^a9或R^a10獨(dú)立地為取代或未取代的C₁-C₄的烷基，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代為被C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代時(shí)，所述的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地是指雜原子選自O(shè)、N和S，雜原子數(shù)為1～4個(gè)(優(yōu)選1～2個(gè))的C₂-C₆的雜環(huán)烷基。所述的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地為四氫吡咯基()或者嗎啉基()。所述的取代或未取代的C₁-C₄的烷基較佳地為取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的異丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的異丁基或者取代或未取代的叔丁基。

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被所取代，R¹⁵為取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基，所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基為被C₁-C₄的烷基所取代時(shí)，所述的C₁-C₄的烷基較佳地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。所述的取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地是指雜原子選自O(shè)、N和S，雜原子數(shù)為1～4個(gè)(優(yōu)選1～2個(gè))的C₂-C₆的雜環(huán)烷基。所述的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地為哌嗪基()。

R⁴或R⁵中，當(dāng)所述的取代C₅-C₁₀的芳基中所述的取代為被所取代時(shí)，所述的較佳地為

R¹、R²或R³中，所述的取代的C₅-C₁₀的芳基較佳地為取代的苯基。()()所述的取代的苯基較佳地為

或者

R¹、R²或R³中，所述的取代或未取代的C₂-C₆的雜芳基較佳地是指雜原子選自O(shè)、N和S，雜原子數(shù)為1～4個(gè)(優(yōu)選1～2個(gè))的取代或未取代的C₂-C₆的雜芳基。所述的取代或未取代的C₂-C₆的雜芳基較佳地為取代或未取代的吡啶基(例如)或者取代或未取代的吡唑基(例如)。當(dāng)所述的取代的C₂-C₆的雜芳基為取代的吡唑基時(shí)，所述的取代的吡啶基為Rⁿ表示取代基；當(dāng)所述的取代的C₂-C₆的雜芳基為取代的吡啶基時(shí)，所述的吡啶基為Rⁿ表示取代基。所述的取代的吡啶基較佳地為或者所述的取代的吡唑基較佳地為

或者

R¹、R²或R³中，所述的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地是指雜原子選自O(shè)、N和S，雜原子數(shù)為1～4個(gè)(優(yōu)選1～2個(gè))的C₂-C₆的雜環(huán)烷基。所述的C₂-C₆的雜環(huán)烷基較佳地為嗎啉基()。

R⁴或R⁵中，所述的取代或未取代的C₁-C₄的烷基較佳地為取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的正丙基、取代或未取代的異丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的異丁基或者取代或未取代的叔丁基。所述的取代的C₁-C₄的烷基較佳地為

R⁴或R⁵中，所述的取代或未取代的C₅-C₁₀的芳基較佳地為取代或未取代的苯基。所述的取代的苯基較佳地為

或者

R⁴或R⁵中，所述的取代的C₂-C₆的雜芳基較佳地是指雜原子選自O(shè)、N和S，雜原子數(shù)為1～4個(gè)(優(yōu)選1～2個(gè))的取代的C₂-C₆的雜芳基。所述的取代的C₂-C₆的雜芳基較佳地為取代的吡啶基(R^m表示取代基)或取代的嘧啶基(R^m表示取代基)。所述的取代的吡啶基較佳地為所述的取代的嘧啶基較佳地為

當(dāng)R⁴或R⁵為時(shí)，R⁰為取代的C₁-C₄的烷基時(shí)，所述的取代的C₁-C₄的烷基較佳地為取代的甲基、取代的乙基、取代的正丙基、取代的異丙基、取代的正丁基、取代的異丁基或者取代的叔丁基。所述的取代的C₁-C₄的烷基較佳地為

當(dāng)R⁴或R⁵為時(shí)，R⁰為C₃-C₆的環(huán)烷基時(shí)，所述的C₃-C₆的環(huán)烷基較佳地為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

所述的較佳地為或者

在本發(fā)明一較佳實(shí)施例中，通式I所示的喹唑啉類(lèi)化合物中，R¹和R²為氫；R³為取代的C₅-C₁₀的芳基或者取代或未取代的C₂-C₆的雜芳基。

在本發(fā)明一較佳實(shí)施例中，通式I所示的喹唑啉類(lèi)化合物較佳地為通式I-a、通式I-b、通式I-c、通式I-d、通式I-e、通式I-f、通式I-g、通式I-h、通式I-i、通式I-k所示的化合物；

通式I-a化合物中，

R^p1、R^p2和R^p3獨(dú)立地為氫、取代的C₁-C₄的烷基、取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基或者R¹⁵為C₁-C₄的烷基或者R^a9和R^a10獨(dú)立地為氫或者C₁-C₄的烷基；R^p1、R^p2和R^p3不同時(shí)為氫；

R^m1為C₁-C₄的烷氧基、取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基、或者其中R⁶為C₁-C₄的烷基或者R^a1和R^a2獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C₁-C₄的烷基或C₅-C₁₀的芳基；R⁹為取代或未取代的C₁-C₄的烷基；

通式I-b化合物中，

R^m2、R^m3和R^m4獨(dú)立地為氫、羥基、取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基、C₂-C₆的雜環(huán)烷基、硝基、其中R⁶為C₁-C₄的烷基、C₃-C₆的環(huán)烷基或者R^a1和R^a2獨(dú)立地為氫或者取代或未取代的C₁-C₄的烷基；R⁷和R⁸獨(dú)立地為氫、C₁-C₄的烷基、R^a3為C₁-C₄的烷基或者C₃-C₆的環(huán)烷基；R^a4為取代或未取代的C₁-C₄的烷基或者C₃-C₆的環(huán)烷基；R⁹為取代或未取代的C₁-C₄的烷基；

R⁵為氫或取代的C₁-C₄的烷基；R⁵中，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))取代或未取代的C₂-C₆的雜芳基所取代，所述的取代的C₂-C₆的雜芳基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))氰基所取代；

R^p4為氫或鹵素；

R^t1為取代或未取代的C₁-C₄的烷基或者R²¹為取代或未取代的C₁-C₄的烷基或者R^a11和R^a12獨(dú)立地為C₁-C₄的烷基；當(dāng)R²¹為取代的C₁-C₄的烷基時(shí)，所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))氰基所取代；R^m2、R^m3和R^m4不同時(shí)為氫；

通式I-c化合物中，

R^t3為C₁-C₄的烷基；

R^t2為取代的C₁-C₄的烷基或O，R^t2中，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代為被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))鹵素所取代；

R^m5為C₁-C₄的烷基；

通式I-d化合物中，

R^m6為取代的C₁-C₄的烷基、取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基、C₂-C₆的雜環(huán)烷基、硝基、其中R⁶為C₁-C₄的烷基、C₃-C₆的環(huán)烷基或者R^a1和R^a2獨(dú)立地為氫或者取代或未取代的C₁-C₄的烷基；R⁷和R⁸獨(dú)立地為氫或R^a4為取代或未取代的C₁-C₄的烷基；R⁹為取代或未取代的C₁-C₄的烷基；

R^p5為氫、硝基或者取代的C₁-C₄的烷基；

R^t4為取代或未取代的C₁-C₄的烷基或者R²¹為取代或未取代的C₁-C₄的烷基；當(dāng)R²¹為取代的C₁-C₄的烷基時(shí)，所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))氰基所取代；

通式化合物I-e中，R^m7為其中，R⁶為R⁹為取代的C₁-C₄的烷基。

通式化合物I-f中，R^m8為C₁-C₄的烷氧基；

通式化合物I-g或I-h化合物中，

Rⁿ¹和Rⁿ²獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C₁-C₄的烷基、取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基或者R¹⁰為C₁-C₄的烷基；

R^t5和R^t6獨(dú)立地為取代或未取代的C₁-C₄的烷基或者R²¹為C₁-C₄的烷基；

化合物I-i中，R^t7為C₁-C₄的烷基；Rⁿ³為C₁-C₄的烷氧基；

化合物I-j中，R^m9為C₁-C₄的烷氧基；

化合物I-k中，R^t8和R^t9獨(dú)立地為氫、羥基或者C₂-C₆的雜環(huán)烷基；R^m10為C₁-C₄的烷氧基；

上述各通式化合物中，

R^p1、R^p2、R^p3或R^p5中，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))所取代：取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基或者R¹⁶和R¹⁷獨(dú)立地為C₁-C₄的烷基；所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))所取代：C₁-C₄的烷基或者R^a11為C₁-C₄的烷基；

R^p1、R^p2和R^p3中，所述的取代的C₁-C₄的烷氧基中所述的取代是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))所取代：C₂-C₆的雜環(huán)烷基、C₁-C₄的烷氧基、或者R¹⁸為C₂-C₆的雜環(huán)烷基；R¹⁹和R²⁰獨(dú)立地為C₁-C₄的烷基；

R^m1、R^m2、R^m3或R^m4中，所述的取代的C₁-C₄的烷氧基中所述的取代是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))所取代：鹵素(例如氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟)、氰基、取代或未取代的C₂-C₆的雜芳基、取代或未取代的C₅-C₁₀的芳基或者C₂-C₆的雜環(huán)烷基；所述的取代的C₂-C₆的雜芳基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))氰基所取代；所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))C₂-C₆的雜芳基所取代；

R^m1、R^m2、R^m3、R^m4或R^m6中，所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))C₁-C₄的烷基所取代；

R^a1或R^a2中，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))氰基所取代；

R^a4中，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))所取代：氰基或者C₂-C₆的雜環(huán)烷基；

R⁹中；所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))氰基所取代；

R^t1、R^t4、R^t5或R^t6中，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))所取代：羥基、氰基、鹵素、C₃-C₆的環(huán)烷基或者取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基；所述的取代的C₁-C₄的烷氧基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))C₅-C₁₀的芳基所取代；

Rⁿ¹或Rⁿ²中，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))所取代：氰基、C₃-C₆的環(huán)烷基、取代或未取代的C₂-C₆的雜芳基或者取代或未取代的C₅-C₁₀的芳基；所述的取代的C₂-C₆的雜芳基或所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))鹵素(例如氟、氯、溴或碘，優(yōu)選溴或氯)所取代；

Rⁿ¹或Rⁿ²中，所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))所取代：取代的C₁-C₄的烷基、或者R¹²為C₁-C₄的烷基或C₃-C₆的環(huán)烷基；R¹³為C₁-C₄的烷基；所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代是指被下列取代基中的一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))所取代：氰基或

上述各通式化合物中，如未作特別說(shuō)明，R^m1～R^m10中各基團(tuán)的定義均同R¹、R²或R³中所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中取代基的定義；Rⁿ¹～Rⁿ³中各基團(tuán)的定義均同R¹、R²或R³中所述的取代的C₂-C₆的芳基中取代基的定義；R^p1～R^p5中各基團(tuán)的定義均同R⁴或R⁵中所述的取代的C₅-C₁₀的芳基中取代基的定義；R^t1～R^t9中各基團(tuán)的定義均同R⁴或R⁵中所述的取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基取代的C₅-C₁₀的芳基中取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中取代基的定義。

較佳地，通式I-a化合物中，

當(dāng)R^p1、R^p2和R^p3為C₁-C₄的烷氧基時(shí)，R^m1為C₁-C₄的烷氧基或R⁶為C₁-C₄的烷基；

當(dāng)R^p2和R^p3為氫，R^p1為R¹⁵為C₁-C₄的烷基時(shí)；R^m1為C₁-C₄的烷基；

當(dāng)R^p1和R^p3為氫，R^p2為R¹⁵為時(shí)；R^m1為取代的C₁-C₄的烷氧基或者取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基；其中，R⁶為C₁-C₄的烷基；

當(dāng)R^p2和R^p3為氫，R^p1為取代的C₁-C₄的烷基，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代為被取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代，所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代被C₁-C₄的烷基所取代時(shí)；R^m1為R⁶為

當(dāng)R^p1和R^p3為氫，R^p2為取代的C₁-C₄的烷基，所述的取代的C₁-C₄的烷基中的取代基為取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基，所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代被C₁-C₄的烷基所取代時(shí)；R^m1為C₁-C₄的烷氧基；

當(dāng)R^p2和R^p3為氫，R^p1為取代的C₁-C₄的烷基，所述的取代的C₁-C₄的烷基中的取代基為取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基，所述的取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基中所述的取代被所取代時(shí)，R^m1為或者其中R⁶為

當(dāng)R^p2和R^p3為氫，R^p1為取代的C₁-C₄的烷基，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代為被C₂-C₆的雜環(huán)烷基所取代時(shí)；R^m1為或者其中R⁶為R⁹為取代的C₁-C₄的烷基；

當(dāng)R^p1和R^p3為氫，R^p2為取代的C₁-C₄的烷氧基時(shí)，R^m1為C₁-C₄的烷氧基、或者取代或未取代的C₂-C₆的雜環(huán)烷基，其中R⁶為C₁-C₄的烷基；

當(dāng)R^p2和R^p3為氫，R^p1為取代的C₁-C₄的烷氧基時(shí)，R^m1為C₁-C₄的烷氧基。

較佳地，通式I-b化合物中，

當(dāng)R⁵為氫，R^p4為氫，R^t1為取代或未取代的C₁-C₄的烷基；R^m3和R^m4為氫時(shí)，R^m2為取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基、硝基、或者其中R⁶為C₁-C₄的烷基或者R⁷和R⁸獨(dú)立地為氫、C₁-C₄的烷基、R^a3為C₁-C₄的烷基或者C₃-C₆的環(huán)烷基；R^a4為取代或未取代的C₁-C₄的烷基或者C₃-C₆的環(huán)烷基；R⁹為取代或未取代的C₁-C₄的烷基；

當(dāng)R⁵為氫，R^p4為氫，R^t1為取代或未取代的C₁-C₄的烷基；R^m3和R^m4為一個(gè)為氫，另一個(gè)為C₁-C₄的烷基或者鹵素時(shí)，所述的鹵素為氟；R^m2為C₁-C₄的烷氧基或者取代的C₁-C₄的烷基；

當(dāng)R⁵為氫，R^p4為鹵素，R^t1為取代或未取代的C₁-C₄的烷基；R^m3和R^m4為氫時(shí)，R^m2為C₁-C₄的烷氧基；

當(dāng)R⁵為取代的C₁-C₄的烷基，R^p4為氫，R^t1為C₁-C₄的烷基；R^m3和R^m4為氫時(shí)，R^m2為羥基；

當(dāng)R⁵為氫，R^p4為氫，R^t1為取代或未取代的C₁-C₄的烷基；R^m2和R^m4為氫時(shí)，R^m3為C₁-C₄的烷氧基或者C₂-C₆的雜環(huán)烷基；

當(dāng)R⁵為氫，R^p4為氫，R^t1為R²¹為C₁-C₄的烷基，R^m3和R^m4為氫時(shí)，R^m2為其中R⁶為C₁-C₄的烷基或者R^a1和R^a2獨(dú)立地為氫或者取代或未取代的C₁-C₄的烷基；R⁷和R⁸獨(dú)立地為氫、C₁-C₄的烷基、R^a3為C₁-C₄的烷基；R^a4為取代或未取代的C₁-C₄的烷基，R^a4中，所述的取代的C₁-C₄的烷基中所述的取代是指被一個(gè)或多個(gè)(例如1-6個(gè)，優(yōu)選1-2個(gè))氰基所取代；R⁹為取代的C₁-C₄的烷基；

當(dāng)R⁵為氫，R^p4為氫，R^t1為R²¹為取代的C₁-C₄的烷基或者R^m3和R^m4為氫時(shí)，R^m2為C₁-C₄的烷氧基。

較佳地，通式I-d化合物中，

當(dāng)R^p5為氫，R^t4為取代或未取代的C₁-C₄的烷基；R^m6為取代或未取代的C₁-C₄的烷氧基、其中R⁶為C₁-C₄的烷基；R⁷和R⁸獨(dú)立地為氫或R^a4為取代或未取代的C₁-C₄的烷基；R⁹為取代或未取代的C₁-C₄的烷基；

當(dāng)R^p5為硝基或者取代的C₁-C₄的烷基，R^t4為取代或未取代的C₁-C₄的烷基；R^m6為C₁-C₄的烷氧基；

當(dāng)R^p5為氫，R^t4為R²¹為取代或未取代的C₁-C₄的烷基時(shí)，R^m6為取代C₁-C₄的烷基、C₁-C₄的烷氧基、C₂-C₆的雜環(huán)烷基、R⁷和R⁸獨(dú)立地為氫或R^a4為取代或未取代的C₁-C₄的烷基；R⁹為取代的C₁-C₄的烷基。

較佳地，所述的通式I所示的化合物為如下任一化合物：

5-(4-甲氧基苯基)-N-(環(huán)丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(化合物1)；

5-(4-甲磺?；交?-N-(環(huán)丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(化合物2)；

5-(4-嗎啡啉基苯基)-N-(環(huán)丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(化合物3)；

5-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物4)；

5-(4-(甲磺?；?苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物5)；

5-(4-嗎啡啉基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物6)；

5-(4-甲磺?；交?-喹唑啉-2-胺(化合物7)；

5-(4-甲氧基苯基)-喹唑啉-2-胺(化合物8)；

7-(4-(甲氧基)苯基)-N-(環(huán)丙甲?；?喹唑啉-2-胺(化合物9)；

7-(4-嗎啡啉基苯基)-N-(環(huán)丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(化合物10)；

7-(4-甲磺酰基苯基)-N-(環(huán)丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(化合物11)；

7-(4-甲氧基苯基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物12)；

7-(4-甲磺酰基苯基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物14)；

7-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物15)；

7-(4-嗎啡啉基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物16)；

7-(4-(甲磺?；?苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物17)；

7-嗎啡啉-N-(3-(4-甲基哌嗪)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物18)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物19)；

8-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(3,4,5,-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物20)；

8-(4-(芐氧基)苯基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物21)；

8-(4-嗎啡啉苯基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物22)；

8-(4-三氟甲基苯氧基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物23)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物24)；

N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-(4-(甲磺?；?苯基)喹唑啉-2-胺(化合物25)；

8-(3-氟-4-(嗎啉甲基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物27)；

N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-(6-嗎啉吡啶-3-基)-喹唑啉-2-胺(化合物28)；

N-甲基-4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(化合物29)；

N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-(4-(三氟甲氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物30)；

8-(4-(芐氧基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物31)；

8-(3-嗎啡啉苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪))喹唑啉-2-胺(化合物32)；

8-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N-(3-(甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物33)；

8-(3-氟-4-甲氧苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物34)；

8-(2-氟-4-甲氧苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物35)；

8-(4-甲氧基-3,5-二甲基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物36)；

8-(3-氯-4-甲氧苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物37)；

8-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物38)；

8-(4-(二乙基氨基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物39)；

8-(3-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物40)；

N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-(3-(甲磺?；?苯基)喹唑啉-2-胺(化合物41)；

N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-(4-硝基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物42)；

8-(4-氨基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物43)；

8-(4-(甲氨基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物44)；

8-(4-正丙基苯胺基)-N-(3-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物45)；

8-(4-戊酰基苯胺基)-N-(3-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物46)；

8-(4-N-(乙?；鶈岱冗?苯胺基)-N-(3-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物47)；

8-(4-嗎啡啉苯基)-N-(3-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物48)；

8-(4-(二甲基氨基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物49)；

N-(叔丁基)-4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(化合物50)；

N-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)苯基)環(huán)丙基甲酰胺(化合物51)；

N-(2-氰乙基)-4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(化合物52)；

8-(4-乙氧苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物53)；

8-(4-(2-氰基乙酰胺基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物54)；

8-(4-異丙氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物55)；

N-異丁基-4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(化合物56)；

N-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)苯基)甲基磺酰胺(化合物57)；

N,N-二甲基-4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(化合物58)；

8-(4-N-(乙?；?苯胺基)-N-(3-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物59)；

8-(4-(環(huán)丙基磺酰胺基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物60)；

8-(4-N-(氰基甲基)苯甲酰胺基)-N-(3-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物61)；

8-(4-異丁氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物62)；

N-甲基-3-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)苯甲酰胺(化合物63)；

8-(4-(6-氰基甲基吡啶-3-基)苯氧基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物64)；

8-(4-((4-(1H-吡唑-1-基)芐基)氧代)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物65)；

2-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯基)胺基)喹唑啉-8-基)苯氧基)乙腈(化合物66)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物67)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-苯基喹唑啉-2-胺(化合物68)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(甲氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物69)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(N,N-二乙基甲酰胺)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物70)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-甲磺?；交?喹唑啉-2-胺(化合物71)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-氯苯基)喹唑啉-2-胺(化合物72)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(N-甲基磺酰胺)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物73)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-嗎啡啉基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物74)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)磺?；?苯基)喹唑啉-2-胺(化合物75)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物76)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(甲氧羰基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物77)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物78)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(2-(吡咯烷基)乙氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物79)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物80)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(嗎啡啉-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物81)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(6-嗎啡啉基吡啶-3-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物82)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-((吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺)喹唑啉-2-胺(化合物83)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-吡咯烷基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物84)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(甲氧基甲氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物85)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物86)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-((吡咯烷-1-基)乙?；?苯氧基)喹唑啉-2-胺(化合物87)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物88)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-((吡咯烷-1-基)乙基)苯磺酰胺)喹唑啉-2-胺(化合物89)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物90)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-((吡咯烷基)乙氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物91)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-((嗎啡啉-1-基)乙氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物92)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-((吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物93)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-((嗎啡啉-1-基)乙基)苯磺酰胺基)喹唑啉-2-胺(化合物94)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(N-甲基磺酰胺)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物95)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(2-((芐氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物96)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(2-((甲氧基)甲基)吡咯烷基-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物97)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-((3-羥基吡咯烷)-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物98)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-((3-羥基哌啶)-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物99)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)喹唑啉-2-胺(化合物100)；

8-(4-甲磺?；?-N-(4-(N-甲基磺酰胺)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物101)；

8-(4-甲磺酰基)-N-(4-((2-吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物102)；

8-(4-甲磺酰基苯基)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物103)；

8-(4-(N-甲基磺酰胺基)苯基)-N-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物104)；

8-(4-(N-叔丁胺基磺酰胺)苯基)-N-(3-(4-乙?；哙?苯基)喹唑啉-2-胺(化合物105)；

8-(4-(N-乙基磺酰胺)苯基)-N-(3-(4-乙?；哙?苯基)喹唑啉-2-胺(化合物106)；

8-(4-(N-氰甲基磺酰胺)苯基)-N-(3-(4-乙?；哙?苯基)喹唑啉-2-胺(化合物107)；

8-(4-N-(氰基乙基)苯甲磺?；?-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物108)；

2-氰基-N-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)苯基)乙酰胺(化合物109)；

8-(4-N-(叔丁基)苯甲酰胺基)-N-(3-(1-乙?；哙?4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物110)；

8-(4-(N-(2-嗎啡啉基乙酰胺))苯基)-N-(3-(4-乙酰氨基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物111)；

8-(4-N-(氰基乙基)苯甲酰胺基)-N-(3-(1-乙?；哙?4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物112)；

8-(4-氨基苯)-N-(3-(1-乙?；哙?4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物113)；

8-(4-N-乙酰胺基苯)-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物114)；

8-(4-正丙基苯胺基)-N-(3-(1-乙?；哙?4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物115)；

8-(4-戊?；桨坊?-N-(3-(1-乙?；哙?4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物116)；

8-(4-N-環(huán)丙基甲?；桨坊?-N-(3-(1-乙?；哙?4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物117)；

8-(4-N-甲基苯胺磺?；?-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物118)；

8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物119)；

2-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-基)乙腈(化合物120)；

4-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-基)丁腈(化合物121)；

8-(1-(3-N環(huán)丁基磺酰胺基環(huán)丙基氰丙基)吡唑基)-N-(3-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物122)；

3-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(化合物123)；

N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-(1-(吡啶-3-甲基)-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-胺(化合物124)；

N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-胺(化合物125)；

-(1-(環(huán)丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物126)；

N,N-二甲基-4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-甲酰胺(化合物127)；

2-(1-(環(huán)丙基磺酰胺)-3-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙酰胺(化合物128)；

2-(1-(乙基磺?；?-3-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-基)氮雜環(huán)丁烷-3-基)乙酰胺(化合物129)；

3-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-基)異戊腈(化合物130)；

8-(4-(N-叔丁胺基磺酰胺)苯基)-N-(3-(4-乙基哌嗪)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物131)；

8-(4-(N-甲基磺酰胺)苯基)-N-(3-(4-乙基哌嗪)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物132)；

8-(4-N-(氰基乙基)苯甲酰胺基)-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物133)；

8-(4-N-(乙基)苯甲磺?；?-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物134)；

8-(4-N，N-二甲基苯磺?；?-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物135)；

8-(4-N-(叔丁基)苯甲酰胺基)-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物136)；

8-(4-N-(氰基甲基)苯甲酰胺基)-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物137)；

8-(2-氟-4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-乙基哌嗪)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物138)；

8-(4-(N-甲基磺酰胺)苯基)-N-(3-嗎啡啉苯基)喹唑啉-2-胺(化合物139)；

8-(4-(N-叔丁基磺酰胺)苯基)-N-(3-嗎啡啉苯基)喹唑啉-2-胺(化合物140)；

8-(4-(N-氰乙基磺酰胺)苯基)-N-(3-嗎啡啉苯基)喹唑啉-2-胺(化合物141)；

8-(4-N-(氰基甲基)苯甲酰胺基)-N-(3-(嗎啡啉-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物142)；

8-(4-N-(乙基)苯磺酰基)-N-(3-(嗎啡啉-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物143)；

8-(4-(N-甲基磺酰胺)苯基)-N-(3-(嗎啡啉甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物144)；

8-(4-(N-乙基磺酰胺)苯基)-N-(3-(嗎啡啉甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物145)；

8-(4-(N-氰甲基磺酰胺)苯基)-N-(3-(嗎啡啉甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物146)；

8-(4-(N-氰乙基磺酰胺)苯基)-N-(3-(嗎啡啉甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物147)；

8-(4-N-(氰基乙基)苯磺?；?-N-(3-(1-嗎啡啉甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物148)；

8-(4-(N-叔丁基酰胺)苯基)-N-(3-(嗎啡啉甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物149)；

8-(4-(N-叔丁基磺酰胺)苯基)-N-(3-(嗎啡啉甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物150)；

8-(4-(N-(2-嗎啡啉基乙酰胺))苯基)-N-(4-(乙基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物151)；

8-(4-(N-氰乙基酰胺)苯基)-N-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物153)；

8-(4-(N-氰乙基酰胺)苯基)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物154)；

8-(4-(N-氰乙基酰胺)苯基)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物155)；

8-(4-N-(乙酰基)苯胺基)-N-(4-(1-乙?；哙?4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物156)；

8-(4-N-(2-甲?；绶?苯胺基)-N-(4-(1-氰乙?；哙?4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物157)；

8-(4-嗎啡啉苯基)-N-(4-(1-乙?；哙?4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物158)；

8-(4-((N-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物159)；

8-(4-(2-嗎啡啉乙?；?苯胺基)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物160)；

8-(4-(2-氰基乙?；?苯胺基)-N-(4-(4-(2-氰基乙?；?哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物161)；

8-(4-(N-(2-嗎啡啉基乙酰胺))苯基)-N-(4-(4-(2-氰基乙?；?哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物162)；

8-(4-嗎啡啉苯基)-N-(4-(1-氰乙?；哙?4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物163)；

8-(4-N-(乙?；?苯胺基)-N-(4-(1-氰乙酰基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物164)；

8-(4-(嗎啡啉甲基)苯基)-N-(4-(1-氰基乙?；哙?4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物165)；

8-(4-(N-乙基磺酰胺)苯基)-N-(3-((4-乙?；哙?1-基)甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物166)；

8-(4-N-(氰基甲基)苯甲酰胺基)-N-(4-(1-乙基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物167)；

8-(4-N-(叔丁基)苯磺?；?-N-(3-(1-乙酰基哌嗪-4-甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物168)；

8-(4-N-(氰基乙基)苯磺?；?-N-(3-(1-乙?；哙?4-甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物169)；

8-(4-N-(氰基甲基)苯甲酰胺基)-N-(3-(1-乙?；哙?4-甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物170)；

8-(4-N-(氰基乙基)苯甲酰胺基)-N-(3-(1-乙?；哙?4-甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物171)；

8-(4-N-(叔丁基)苯甲酰胺基)-N-(3-(1-乙?；哙?4-甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物172)；

8-(4-N-(乙基)苯磺?；?-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物173)；

8-(4-N-(氰基甲基)苯甲酰胺基)-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物174)；

8-(4-N-(甲基)苯磺酰基)-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物175)；

8-(4-N-(氰基乙基)苯甲酰胺基)-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物176)；

8-(4-N-(叔丁基)苯甲酰胺基)-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-甲基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物177)；

8-(4-N-(乙?；鶈岱冗?苯胺基)-N-(4-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物178)；

8-(4-(氰甲基)苯氧基)-N-(4-(甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物179)；

8-(4-N-(2-甲?；绶?苯胺基)-N-(3-(1-乙?；哙?4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物180)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物181)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-甲磺?；哙?1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物182)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物183)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-異丁酰胺基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物184)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-氰丙?；哙?1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物185)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-(N,N-二甲基甲酰胺基)哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物186)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物187)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-氰甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物188)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-哌嗪-1-乙醇基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物189)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-異丁基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物190)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-(環(huán)丙甲基)哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物191)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物192)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-氰乙基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物193)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物194)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(氰乙?；哙?苯基)喹唑啉-2-胺(化合物195)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(乙基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物196)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(4-(環(huán)丙基甲基)哌嗪)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物197)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(異丁基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物198)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物199)；

8-(4-甲磺?；交?-N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物200)；

8-(4-(N-甲基磺酰胺基)苯基)-N-(4-((2-吡咯烷基)乙氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物201)；

8-(4-(N-甲基磺酰胺基)苯基)-N-(4-(N-甲基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物202)；

N-甲基-4-(2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氨基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(化合物203)；

8-(4-((2-吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N-(4-(N-甲基磺酰胺)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物204)；

8-(4-((2-吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N-(4-((2-吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物205)；

8-(4-((2-吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)-N-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物206)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(N-甲基哌嗪-1-基)-4-甲磺?；交?喹唑啉-2-胺(化合物207)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(N-甲基哌嗪-1-基)-4-(N-甲基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物208)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-((N.N-二甲氨基)甲基)-4-(N-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物209)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(甲基哌嗪-1-基)-4-氟苯基)喹唑啉-2-胺(化合物210)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-硝基-4-(甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物211)；

8-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(N-甲基磺酰胺)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物212)；

8-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(2-吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物213)；

8-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-N-(4-((2-吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物214)；

8-(4-(4-甲基哌嗪)苯基)-N-(4-(N-甲基磺酰胺)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物215)；

8-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物216)；

3-環(huán)戊基-3-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(化合物217)；

三丁基4-(氰基甲基)-4-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-叔丁氧羰基(化合物218)；

3-環(huán)丙基-3-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(化合物219)；

N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-8-(1-(甲磺酸)-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-2-胺(化合物220)；

3-(5-溴吡啶-3-基)-3-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(化合物221)；

3-(3-氯苯基)-3-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(化合物222)；

8-(1-(1-環(huán)丙基氰乙基)吡唑基)-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物223)；

8-(1-(1-環(huán)戊基氰乙基)吡唑基)-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物224)；

8-(1-(1-甲基氰乙基)吡唑基)-N-(3-(1-乙基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物225)；

8-(1-(1-環(huán)戊基氰乙基)吡唑基)-N-(4-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物226)；

8-(1-(1-甲基氰丙基)吡唑基)-N-(4-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物227)；

8-(1-(3-氯苯基氰丙基)吡唑基)-N-(3-(1-乙?；哙?4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物228)；

8-(1-(1-環(huán)丙基氰丙基)吡唑基)-N-(3-(1-乙?；哙?4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物229)；

8-(1-(1-環(huán)戊基氰丙基)吡唑基)-N-(3-(1-乙?；哙?4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物230)；

8-(1-(1-甲基氰丙基)吡唑基)-N-(3-(1-乙?；哙?4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物231)；

8-(1-(3-N環(huán)丁基磺酰胺基環(huán)丙基氰丙基)吡唑基)-N-(3-(1-乙?；哙?4-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物232)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(環(huán)丙甲酰胺基)喹唑啉-2-胺(化合物233)；

8-(4-(芐氧基)苯基)-N-(環(huán)丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(化合物234)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-甲基-4-乙基-哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物235)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-甲基-4-氧基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物236)；

8-(4-(甲氧基)苯基)-N-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺))喹唑啉-2-胺(化合物237)；

8-(4-N-(甲基)苯磺?；?-N-(1-乙酰基嗎啡啉)喹唑啉-2-胺(化合物238)；

8-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物239)；

8-(4-羥基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N-(6-氰基甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺(化合物240)；

N-甲基-4-(2-((3-甲磺?；?苯基)氰基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(化合物7a)；

N-乙基-4-(2-((3-甲磺?；?苯基)氰基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(化合物7b)；

N-異丙基-4-(2-((3-甲磺酰基)苯基)氰基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(化合物7c)；

N-叔丁基-4-(2-((3-甲磺?；?苯基)氰基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(化合物7d)；

N-異丁基-4-(2-((3-甲磺?；?苯基)氰基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(化合物7e)；

N-苯基-4-(2-((3-甲磺?；?苯基)氰基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(化合物7f)。

本發(fā)明還提供了所述的通式I所示的喹唑啉類(lèi)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、代謝前體或藥物前體的制備方法，其可以用商業(yè)上可獲得的原料，通過(guò)已知的方法合成得到，較佳地包括下列方法：

方法一：氣體保護(hù)下，溶劑中，堿的存在下，在鈀催化劑的催化下，將如式II所示的化合物與如式III所示的化合物進(jìn)行如下所示的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，制得通式I所示的喹唑啉類(lèi)化合物；所述的溶劑為有機(jī)溶劑或者有機(jī)溶劑與水的混合溶劑；

方法一中，化合物II中，X¹、X²和X³獨(dú)立地為鹵素(例如氯、溴或碘，優(yōu)選氯)，R⁴或R⁵的定義均同前所述；化合物III中，R^s1為R¹、R²或R³，其中，R¹、R²和R³的定義均同前所述；R^sa1為通式I化合物中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵的定義均同前所述；

方法二：氣體保護(hù)下，有機(jī)溶劑中，堿和配體的存在下，在鈀催化劑的催化下，將如式II-a所示的化合物與如式III-a所示的化合物進(jìn)行如下所示的取代反應(yīng)，制得通式I所示的喹唑啉類(lèi)化合物；

方法二中，化合物II-a中，R¹、R²和R³的定義均同前所述；化合物III-a中，X⁴為鹵素(例如氯、溴或碘)，R^s2為R⁴或R⁵，其中，R⁴和R⁵為取代或未取代的C₁-C₄的烷基、取代或未取代的C₅-C₁₀的芳基或者取代的C₂-C₆的雜芳基；通式I化合物中，R¹、R²、R³的定義均同前所述，R⁴和R⁵獨(dú)立地為氫、取代或未取代的C₁-C₄的烷基、取代或未取代的C₅-C₁₀的芳基或者取代的C₂-C₆的雜芳基；

方法三：有機(jī)溶劑中，將如式II-a所示的化合物與如式III-b所示的化合物進(jìn)行如下所示的酰鹵化反應(yīng)，制得通式I所示的喹唑啉類(lèi)化合物；

方法三中，化合物II-a中，R¹、R²和R³的定義均同前所述；化合物III-b中，X⁵為鹵素(例如氟、氯、溴或碘)，R⁰的定義如前所述；通式I化合物中，R¹、R²和R³的定義均同前所述，R⁴和R⁵獨(dú)立地為氫或者其中，R⁰的定義如前所述。

上述三種方法中涉及的化學(xué)反應(yīng)所采用的條件和步驟均可參照本領(lǐng)域常規(guī)的此類(lèi)反應(yīng)的條件和步驟進(jìn)行，并且上述方法所得的通式I所示的喹唑啉類(lèi)化合物還可以進(jìn)一步通過(guò)對(duì)外周位置進(jìn)行修飾而獲得本發(fā)明的其它目標(biāo)化合物。

方法一中，所述的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中，所述的氣體保護(hù)中所述的氣體較佳地為不與如式I、II或III所示的化合物反應(yīng)的氣體，一般為氮?dú)?、氦氣和氬氣中的一種或多種。所述的有機(jī)溶劑可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常規(guī)的溶劑，只要不與如式I、II或III所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，即可；較佳地為酰胺類(lèi)溶劑。所述的有機(jī)溶劑與水的混合溶劑中，所述的有機(jī)溶劑與水的比例可不作具體限定，只要不影響反應(yīng)的進(jìn)行，即可；所述的有機(jī)溶劑與水的體積比較佳地為20:1-1:1，更佳地為19:1-9:1。所述的酰胺類(lèi)溶劑較佳地為N,N-二甲基甲酰胺和/或N-甲基吡咯烷酮。所述的鈀催化劑可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常規(guī)的鈀催化劑，較佳地為Pd(PPh₃)₄和/或Pd(Pcy₃)₂Cl₂。所述的堿可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常規(guī)的堿，較佳地為碳酸鉀、碳酸銫和氟化銫中的一種或多種。所述的堿在使用時(shí)，還可配置成堿水溶液的形式使用，所述的堿水溶液的摩爾濃度可不作具體限定，其目的是為了方便操作，對(duì)反應(yīng)沒(méi)有實(shí)質(zhì)性影響。所述的堿水溶液的摩爾濃度較佳地為1M。所述的如式II所示的化合物與如式III所示的化合物的用量可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常規(guī)的用量，較佳地所述的如式II所示的化合物與如式III所示的化合物的摩爾比為1:1～1:1.5。所述的堿的用量可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常規(guī)的用量，較佳地所述的如式II所示的化合物與所述的堿的摩爾比為1:2～1:8。所述的鈀催化劑的用量可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常規(guī)的用量，較佳地所述的如式II所示的化合物與所述的鈀催化劑的摩爾比較佳地為1:0.01-1:0.1，更佳地為1:0.05～1:0.1。所述的溶劑的用量可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常規(guī)的用量，只要不影響反應(yīng)的進(jìn)行，即可，所述的溶劑與如式II所示的化合物的體積質(zhì)量比較佳地為10mg/L～50mL/g。所述的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的反應(yīng)溫度可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常規(guī)的溫度，較佳地為90-150℃，更佳地為100-110℃。所述的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)程可按照本領(lǐng)域常規(guī)測(cè)試方法(如TLC、GC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)控，一般以如式II所示的化合物消失時(shí)作為反應(yīng)的終點(diǎn)，所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳地為6～50小時(shí)。

方法二中，所述的取代反應(yīng)中，所述的氣體保護(hù)中所述的氣體較佳地為不與如式I、II或III所示的化合物反應(yīng)的氣體，一般為氮?dú)狻⒑饣驓鍤?。所述的有機(jī)溶劑可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常規(guī)的溶劑，只要不與如式I、II-a或III-a所示的化合物進(jìn)行反應(yīng)，即可；較佳地為醚類(lèi)溶劑。所述的醚類(lèi)溶劑較佳地為二氧六環(huán)。所述的鈀催化劑可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常規(guī)的鈀催化劑，較佳地為Pd(dba)₂(三(二亞芐基丙酮)二鈀)。所述的配體可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常規(guī)的配體，較佳地為4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)。所述的堿可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常規(guī)的堿，較佳地為碳酸鉀和/或碳酸銫。所述的如式II-a所示的化合物與如式III-a所示的化合物的用量可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常規(guī)的用量，較佳地所述的如式II-a所示的化合物與如式III-a所示的化合物的摩爾比為1:1～1:0.5。所述的堿的用量可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常規(guī)的用量，較佳地所述的如式II所示的化合物與所述的堿的摩爾比為1:1～1:2。所述的鈀催化劑的用量可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常規(guī)的用量，較佳地所述的如式II-a所示的化合物與所述的鈀催化劑的摩爾比較佳地為1:0.01～1:0.5。所述的有機(jī)溶劑的用量可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常規(guī)的用量，只要不影響反應(yīng)的進(jìn)行，即可，所述的有機(jī)溶劑與如式II所示的化合物的體積質(zhì)量比較佳地為10mg/L～50mL/g。所述的取代反應(yīng)的反應(yīng)溫度可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常規(guī)的溫度，較佳地為80-120℃。所述的取代反應(yīng)的進(jìn)程可按照本領(lǐng)域常規(guī)測(cè)試方法(如TLC、GC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)控，一般以如式II-a所示的化合物消失時(shí)作為反應(yīng)的終點(diǎn)，所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳地為6～20小時(shí)。

方法三中，所述的酰鹵化反應(yīng)的方法和條件可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常規(guī)的方法和條件，較佳地包括下列步驟：將如式II-a所示的化合物與有機(jī)溶劑混合后，在-5-0℃下加入如式III-b所示的化合物，進(jìn)行所述的酰鹵化反應(yīng)。所述的有機(jī)溶劑可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常規(guī)的溶劑，較佳地為含氮芳烴類(lèi)溶劑。所述的含氮芳烴類(lèi)溶劑較佳地為吡啶。所述的如式II-a所示的化合物與如式III-b所示的化合物的用量可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常規(guī)的用量，較佳地所述的如式II-a所示的化合物與如式III-b所示的化合物的摩爾比為1:1～1:1.2。所述的有機(jī)溶劑的用量可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常規(guī)的用量，只要不影響反應(yīng)的進(jìn)行，即可，所述的有機(jī)溶劑與如式II所示的化合物的體積質(zhì)量比較佳地為1mg/L～10mL/g。所述的酰鹵化反應(yīng)的反應(yīng)溫度可為本領(lǐng)域此類(lèi)反應(yīng)常規(guī)的溫度，較佳地為10-30℃。所述的酰鹵化反應(yīng)的進(jìn)程可按照本領(lǐng)域常規(guī)測(cè)試方法(如TLC、GC、HPLC或NMR)進(jìn)行監(jiān)控，一般以如式II-a所示的化合物消失時(shí)作為反應(yīng)的終點(diǎn)，所述的反應(yīng)的時(shí)間較佳地為1～2.5小時(shí)。

本發(fā)明還提供了一種如式II或者II-a所示的通式I所示的喹唑啉類(lèi)化合物的中間體化合物：

化合物II中，X¹、X²和X³獨(dú)立地為鹵素(例如氯、溴或碘，優(yōu)選氯)；R⁴和R⁵的定義均同前所述；化合物II-a中，R¹、R²和R³的定義均同前所述。

本發(fā)明還提供了通式I所示的喹唑啉類(lèi)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、代謝前體和藥物前體中的一種或多種，在制備用于預(yù)防和/或治療(輔助治療)與JAK的表達(dá)或活性有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。所述的與JAK的表達(dá)或活性有關(guān)的疾病一般包括自身免疫系統(tǒng)疾病和/或造血系統(tǒng)惡性腫瘤疾病。其中，所述的自身免疫系統(tǒng)疾病包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus)、銀屑病(Psoriatic/Psoriasis)等多種疾病。

本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其含有治療有效量的通式I所示的喹唑啉類(lèi)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、代謝前體和藥物前體中的一種或多種，及其藥學(xué)上可接受的一種或多種載體和/或稀釋劑。所述藥物組合物中，所述載體和所述的稀釋劑可為本領(lǐng)域藥物組合物中常規(guī)的載體和稀釋劑。

本發(fā)明中所述藥物組合物可以是適用于口服的形式，也可以是無(wú)菌注射水溶液形式，可按照本領(lǐng)域任何已知制備藥用組合物的方法制備口服或注射組合物。

在此使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指在給予受試者時(shí)足以有效治療本文所述的疾病或病癥的化合物的量。雖然構(gòu)成“治療有效量”的化合物的量將根據(jù)化合物、病癥及其嚴(yán)重度、以及欲治療受試者的年齡而變化，但可由本領(lǐng)域技術(shù)人員以常規(guī)方式確定。

如本文中所用，當(dāng)提到具體鹽、藥物組合物、組合物、輔料等“藥學(xué)上可接受的”時(shí)，是指該鹽、藥物組合物、組合物、輔料等一般無(wú)毒、安全，并且適合于受試者使用，優(yōu)選哺乳動(dòng)物受試者，更優(yōu)選為人受試者。

在此使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無(wú)機(jī)鹽。示例性鹽包括但不限于：硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1-1-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“溶劑化物”是指本發(fā)明化合物的一種晶體形式，它還包含一種或多種融入晶體結(jié)構(gòu)中的溶劑分子。溶劑化物可包括化學(xué)計(jì)量量或非化學(xué)計(jì)量的溶劑，并且溶劑中的溶劑分子可能以有序或非有序排列的形式存在。含有非化學(xué)計(jì)量溶劑分子的溶劑化物可能是溶劑化物至少丟失一個(gè)(但并非全部)溶劑分子得到的。在一個(gè)特定實(shí)施例中，一種溶劑化物是一種水合物，意味著化合物的結(jié)晶形式進(jìn)一步包括水分子，以水分子作為溶劑。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“藥物前體”是指本發(fā)明化合物經(jīng)過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的在體外無(wú)活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的轉(zhuǎn)化釋放出活性化合物而發(fā)揮藥效的化合物。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“受試者”是指根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，即將或已經(jīng)接受了該化合物或藥物組合物給藥的任何動(dòng)物，哺乳動(dòng)物為優(yōu)，人類(lèi)最優(yōu)。如本文所用術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”包括任何哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人類(lèi)為最優(yōu)。

在一個(gè)實(shí)施例中，“治療”或“正在治療”是指疾病或病癥或其至少一個(gè)可辨別癥狀的改善、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)。在另一個(gè)實(shí)施例中，“治療”或“正在治療”是指正在治療的疾病或病癥的至少一個(gè)可測(cè)量身體參數(shù)的改善、預(yù)防或逆轉(zhuǎn)，可能并未在哺乳動(dòng)物中識(shí)別所述疾病或病癥。然而在另一個(gè)實(shí)施例中，“治療”或“正在治療”是指減慢疾病或病癥的進(jìn)展，或者是身體上的，例如可辨別癥狀的穩(wěn)定，或生理學(xué)上的，例如，身體參數(shù)的穩(wěn)定，或兩者兼而有之。在另一個(gè)實(shí)施例中，“治療”或“正在治療”是指延遲疾病或病癥的發(fā)作。

在某些實(shí)施例中，本發(fā)明的化合物作為預(yù)防措施給藥。如本文所用，“預(yù)防”或“正在預(yù)防”是指降低獲得給定疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)。在實(shí)施例的優(yōu)選模式中，將指定化合物作為預(yù)防措施給予受試者，例如有癌癥或自身免疫性疾病家族病史或傾向的受試者。

在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。

本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：

本發(fā)明提供了一種與現(xiàn)有技術(shù)完全不同的喹唑啉類(lèi)化合物、其制備方法、藥物組合物和應(yīng)用。本發(fā)明的喹唑啉類(lèi)化合物對(duì)蛋白激酶JAK有良好地抑制效果，可以用于制備預(yù)防、治療或輔助治療與JAK的表達(dá)或活性有關(guān)的多種疾病，尤其是腫瘤疾病和免疫疾病的藥物。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)實(shí)施例的方式進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說(shuō)明書(shū)選擇。

實(shí)施例1：5-(4-甲氧基苯基)-N-(環(huán)丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(化合物1)

步驟1制備5-氯喹唑啉-2-胺(化合物1-2)

將原料2-氯-6-氟苯甲醛(3.02g,19.1mmol)溶于10mL DMAC中，加入碳酸胍(4eq)，升溫至140℃攪拌反應(yīng)3小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)無(wú)原料剩余，停止加熱，冷卻至室溫，加入100mL水，于0℃下冷卻過(guò)夜。抽濾后，粗品用二氯甲烷重結(jié)晶，得目標(biāo)產(chǎn)物，黃色固體，熔點(diǎn):202-204℃。

步驟2制備5-氯-N-(環(huán)丙甲酰基)喹唑啉-2-胺(化合物1-3)

取圓底燒瓶，依次加入5-氯喹唑啉-2-胺(5.388g,30mmol)和30mL吡啶，冰浴冷卻至0℃，在磁力攪拌下緩慢滴加環(huán)丙甲酰氯(1.2eq)。滴畢，撤去冰浴，升至室溫反應(yīng)2.5小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)無(wú)原料剩余，減壓濃縮。殘余物加水50mL，用二氯甲烷萃取3次(50mLx3)。合并有機(jī)相，再用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析，得目標(biāo)產(chǎn)物，棕色固體，熔點(diǎn)209-211℃。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.23(s,1H),9.64(d,J＝0.9Hz,1H),7.91(m,1H),7.76(m,1H),7.71(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),2.23(m,1H),0.89–0.83(m,4H).ESI-MS:m/z 248[M+H]⁺。

步驟3制備5-(4-甲氧基苯基)-N-(環(huán)丙甲?；?喹唑啉-2-胺(化合物1)

向圓底燒瓶依次加入5-氯-N-(環(huán)丙甲?；?喹唑啉-2-胺(124mg,0.5mmol)，DMF(5mL)，4-甲氧基苯基硼酸(115mg，0.75mmol)，Pd(PPh₃)₄(29mg,0.05mmol)，碳酸鉀(277mg,2mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于100℃加熱反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)完畢，待反應(yīng)液降至室溫后，減壓蒸除溶劑。向殘余物中加水20mL，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮得粗品。經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)物80mg，收率50％，白色固體，熔點(diǎn)198-200℃。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.07(s,1H),9.24(d,J＝0.9Hz,1H),7.96(m,1H),7.80–7.73(m,1H),7.56–7.50(m,2H),7.49(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),7.20–7.08(m,2H),3.86(s,3H),2.23(m,1H),0.97–0.69(m,4H).ESI-MS:m/z 320[M+H]⁺。

實(shí)施例2和實(shí)施例3

按照實(shí)施例1的相同方法，中間體(1-3)與不同的硼酸或硼酸酯進(jìn)行反應(yīng)，制備實(shí)施例2和實(shí)施例3的化合物，具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

表1化合物2和化合物3的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表

實(shí)施例4：5-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物4)

步驟1制備5-氯-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(4-1)

向圓底燒瓶依次加入5-氯喹唑啉-2-胺(90mg，0.5mmol)，二氧六環(huán)(2mL)，1-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪(128mg，0.5mmol)，Pd₂(dba)₃(5mg,0.0165mmol)，Xantphos(5mg，0.0165mmol)，碳酸銫(228mg,0.7mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下115℃加熱反應(yīng)15小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，降至室溫，減壓蒸除溶劑后，加水20mL，乙酸乙酯(3×15mL)萃取，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(DCM/EtOAc＝30:1至20:1,v/v)得產(chǎn)物，黃色固體，熔點(diǎn)133-135℃。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.95(s,1H),9.44(d,J＝0.6Hz,1H),7.77(dd,J＝8.7,7.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.60(dt,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.47(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.42–7.36(m,1H),7.16(t,J＝8.1Hz,1H),6.62(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),3.23–3.07(m,4H),2.57–2.42(m,7H),2.24(s,3H).ESI-MS:m/z 354[M+H]⁺。

步驟2制備5-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物4)

取10毫升圓底燒瓶，將5-氯-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(106mg，0.3mmol)溶于干燥DMF(3mL)中，然后依次加入(4-甲氧基苯基)硼酸(56mg，0.36mmol)，Pd(PPh₃)₄(18mg,0.015mmol)，無(wú)水碳酸鉀(168mg,1.2mmol)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下100℃加熱反應(yīng)36小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，停止加熱。待反應(yīng)液降至室溫后，加水20mL，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并有機(jī)層，再用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(DCM:MeOH＝50:1至10:1,v/v)得產(chǎn)物，黃色固體，熔點(diǎn)112-114℃。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.75(s,1H),9.07(s,1H),7.89–7.78(m,1H),7.75(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),7.41(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝6.9Hz,1H),7.14(m,3H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.16(s,4H),2.50–2.42(m,4H),2.24(s,3H).ESI-MS:m/z 411[M+H]⁺。

實(shí)施例5和實(shí)施例6

按照實(shí)施例4的相同方法，中間體(4-1)與不同的硼酸或硼酸酯，制備實(shí)施例5和實(shí)施例6的化合物，具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表2。

表2化合物5和化合物6的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表

實(shí)施例7 5-(4-甲磺?；交?-喹唑啉-2-胺(化合物7)

向10毫升圓底燒瓶中依次加入5-氯喹唑啉-2-胺(90mg，0.5mmol)，DMF(2mL)，(4-甲磺?；交?硼酸(120mg，0.5mmol)，Pd(PPh₃)₄(29mg,0.05mmol)和1M碳酸鉀水溶液(1mL,1mmol)。然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至100℃反應(yīng)6小時(shí)。停止反應(yīng)，降至室溫，加水20mL，乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并有機(jī)相再用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(DCM/EtOAc＝3:1至1:1,v/v)得產(chǎn)物，黃色固體，熔點(diǎn)297-299℃。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.88(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.79–7.74(m,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),6.99(s,2H),3.32(s,4H).ESI-MS:m/z 300[M+H]⁺。

實(shí)施例8 5-(4-甲氧基苯基)-喹唑啉-2-胺(化合物8)

按照實(shí)施例7的相同方法，中間體(1-2)與對(duì)甲氧基苯硼酸反應(yīng)制備化合物8。黃色固體，熔點(diǎn)271-273℃。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.91(d,J＝0.6Hz,1H),7.71(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.48–7.43(m,2H),7.41(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),7.14–7.06(m,3H),6.89(s,2H),3.84(s,3H).ESI-MS:m/z 252[M+H]⁺。

實(shí)施例9 7-(4-(甲氧基)苯基)-N-(環(huán)丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(化合物9)

步驟1制備7-氯喹唑啉-2-胺(9-2)

將原料4-氯-6-氟苯甲醛(3.02g,19.1mmol)溶于10mL DMAC中，加入4倍量碳酸胍(4eq)，在140℃反應(yīng)3小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)無(wú)原料剩余，停止加熱，冷卻至室溫，加入100mL水，0℃冷卻過(guò)夜后抽濾。固體用二氯甲烷重結(jié)晶，得產(chǎn)物(9-2)，黃色固體。熔點(diǎn):202-204℃。

步驟2制備7-氯-N-(環(huán)丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(9-3)

取圓底燒瓶，依次加入7-氯喹唑啉-2-胺(1.796g,10mmol)和吡啶(10mL)，于0℃下滴加1.2倍當(dāng)量環(huán)丙甲酰氯。滴畢，升至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)2.5小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)無(wú)原料剩余。減壓蒸除溶劑后，加水30mL，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并有機(jī)相再經(jīng)飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮。粗品經(jīng)硅膠柱層析得產(chǎn)物(9-3)。黃色固體，熔點(diǎn)209-211℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.29(s,1H),8.99(s,1H),7.91(d,J＝1.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),2.70(s,1H),1.36–1.12(m,2H),1.12–0.87(m,2H).ESI-MS:m/z 248[M+H]⁺。

步驟3制備7-(4-(甲氧基)苯基)-N-(環(huán)丙甲?；?喹唑啉-2-胺(化合物9)

向圓底燒瓶中依次加入7-氯-N-(環(huán)丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(124mg,0.5mmol)，DMF(5mL)，(4-甲氧基苯基)硼酸(115mg，0.75mmol)，Pd(PPh₃)₄(29mg,0.05mmol),無(wú)水碳酸鉀(277mg,2mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下100℃加熱攪拌反應(yīng)24小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)原料無(wú)剩余，停止加熱。待反應(yīng)液降至室溫后，加水20mL，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-2：1v/v)得目標(biāo)產(chǎn)物，黃色固體，熔點(diǎn)227-228℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),9.46(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.96–7.88(m,2H),7.84(d,J＝9.0Hz,2H),7.10(d,J＝9.0Hz,2H),3.84(s,3H),2.39–2.20(m,1H),0.90–0.73(m,4H).ESI-MS:m/z 320[M+H]⁺。

實(shí)施例10和實(shí)施例11

按照實(shí)施例9的相同方法，中間體(9-3)與不同的硼酸或硼酸酯，制備實(shí)施例10和實(shí)施例11的化合物，具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表3。

表3化合物10和化合物11的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表

實(shí)施例12：7-(4-甲氧基苯基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物12)

步驟1制備7-氯-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(12-1)

向圓底燒瓶中依次加入7-氯喹唑啉-2-胺(1.2g,6.6mmol)，二氧六環(huán)(50mL)，5-溴-1,2,3-三甲氧基苯(1.45g，5.8mmol)，Pd₂(dba)₃(200mg,0.2mmol),碳酸銫(3.0g,9.2mmol)和Xantphos(120mg,0.2mmol)。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至80℃反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)完畢，減壓蒸除溶劑。向殘余物中加水200mL，用二氯甲烷(3×60mL)萃取。合并有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥后濃縮得粗品，經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1至2:1,v/v)得產(chǎn)物(12-1)，黃色固體，熔點(diǎn)203-204℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.04(d,J＝0.7Hz,1H),7.75–7.59(m,2H),7.33(s,1H),7.30(d,J＝1.8Hz,1H),7.28(d,J＝1.8Hz,0H),7.15(s,2H),3.93(s,7H),3.85(s,3H).ESI-MS:m/z 346[M+H]⁺。

步驟2制備7-(4-甲氧基苯基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物12)

向圓底燒瓶中依次加入7-氯-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(173mg,0.5mmol)，DMF(5mL)，(4-甲氧基苯基)硼酸(115mg，0.75mmol)，Pd(PPh₃)₄(29mg,0.05mmol)，無(wú)水碳酸鉀(277mg,2mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至100℃反應(yīng)24小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)原料無(wú)剩余，冷卻至室溫。加水20mL，用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)，合并有機(jī)相再經(jīng)飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮。粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-2：1v/v)得產(chǎn)物，黃色固體，熔點(diǎn)171-173℃；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.73(s,1H),9.27(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,4H),7.68(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.49(s,2H),7.10(d,J＝9.0Hz,2H),3.83(d,J＝1.6Hz,9H),3.65(s,3H).ESI-MS:m/z 418[M+H]⁺。

實(shí)施例14～實(shí)施例18

按照實(shí)施例12的相同方法，中間體(9-2)先與不同的鹵代物進(jìn)行取代反應(yīng)，然后與不同的硼酸或硼酸酯，制備實(shí)施例14～實(shí)施例18的化合物，具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表4。

表4化合物14～18的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表

實(shí)施例19：8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物19)

步驟1制備8-氯喹唑啉-2-胺(19-2)

將原料3-氯-2-氟苯甲醛(3.02g,19.1mmol)溶于DMAC(10mL)中，加入4倍量碳酸胍(4eq)，在140℃反應(yīng)3小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)無(wú)原料剩余，停止加熱，冷卻至室溫，加入100mL水，0℃冷卻過(guò)夜。抽濾，所得固體用二氯甲烷重結(jié)晶，得產(chǎn)物(19-2)，黃色固體,熔點(diǎn)202-204℃。

步驟2制備8-氯-N-(3,4,5-三甲氧基)喹唑啉-2-胺(19-3)

向圓底燒瓶中依次加入8-氯喹唑啉-2-胺(1.8g，10.02mmol)，二氧六環(huán)(75mL)，5-溴-1,2,3-三甲氧基苯(2.175g，8.8mmol)，Pd₂(dba)₃(300mg,0.33mmol)，碳酸銫(4.5g,13.8mmol)和Xantphos(180mg,0.31mmol)。然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至80℃反應(yīng)6小時(shí)。停止反應(yīng)，降至室溫，減壓蒸除溶劑。向殘余物中加水20mL，用二氯甲烷萃取3次(3×60mL)，合并有機(jī)相，再經(jīng)飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥后濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝4:1-2:1,v/v)，得產(chǎn)物，黃色固體，熔點(diǎn)182-183℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.07(s,1H),7.87(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.67(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.45(s,1H),7.38(s,2H),7.27(m,2H),3.97(s,6H),3.85(s,3H).ESI-MS:m/z 346[M+H]⁺。

步驟3制備8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-2-胺(化合物19)

向圓底燒瓶中依次加入8-氯-N-(3,4,5-三甲氧基)喹唑啉-2-胺(104mg,0.3mmol)，DMF(2mL)，(4-甲氧基苯基)硼酸(56mg，0.36mmol)，Pd(PPh₃)₄(18mg,0.015mmol),碳酸鉀(332mg,2.4mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下100℃加熱反應(yīng)15小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)原料無(wú)剩余，停止反應(yīng)，降至室溫，加水20mL，乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(DCM/MeOH＝50:1-20:1,v/v)得得產(chǎn)物，黃色固體，熔點(diǎn)190-192℃。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.11(s,1H),7.71(ddd,J＝8.4,6.6,1.5Hz,2H),7.67–7.60(m,2H),7.39(dd,J＝8.1,7.2Hz,2H),7.03–6.95(m,4H),3.87(s,3H),3.80(s,3H),3.56(s,6H).ESI-MS:m/z 418[M+H]⁺。

實(shí)施例20～實(shí)施例105

按照實(shí)施例19的相同方法，中間體(19-2)先與不同的鹵代物進(jìn)行取代反應(yīng)，然后與不同的硼酸或硼酸酯進(jìn)行反應(yīng)，制備實(shí)施例20～實(shí)施例180的化合物，具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表5。

表5化合物20～180的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表

實(shí)施例181：8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物181)

步驟1制備8-(4-(甲氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(181-2)

向10毫升圓底燒瓶中依次加入8-氯喹唑啉-2-胺(108mg，0.6mmol)，DMF(3mL)，(4-甲氧基苯基)硼酸(112mg，0.72mmol)，Pd(PPh₃)₄(36mg,0.03mmol)，無(wú)水碳酸鉀(336mg,2.4mmol)。然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下100℃加熱反應(yīng)36小時(shí)。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，降至室溫，加水20mL，用乙酸乙酯萃取三次(3×5mL)，合并有機(jī)相再經(jīng)飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(DCM:MeOH＝50:1-10:1,v/v)得產(chǎn)物，黃色固體，熔點(diǎn)196-198℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.06(s,1H),7.73(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),7.69–7.62(m,3H),7.41–7.29(m,1H),7.08–6.95(m,2H),5.24(s,2H),3.87(s,3H).ESI-MS:m/z 252[M+H]⁺。

步驟2制備8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(181-3)

向圓底燒瓶中依次加入8-(4-(甲氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(101mg，0.4mmol)，二氧六環(huán)(20mL)，1-溴-3-((叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基(74.4mg，0.4mmol)，Pd₂(dba)₃(16mg,0.0175mmol),碳酸銫(182mg,0.56mmol)和Xantphos(11mg,0.0175mmol)。然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下80℃加熱反應(yīng)16.5小時(shí)。停止反應(yīng)，降至室溫，減壓蒸除溶劑，加水20mL，用二氯甲烷萃取三次(3×15mL)。合并有機(jī)相，再經(jīng)飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(DCM/MeOH＝40:1-20:1,v/v)得產(chǎn)物，黃色固體，熔點(diǎn)145.7-147.2℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.11(s,1H),7.77(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),7.73–7.68(m,3H),7.40(t,J＝7.5Hz,2H),7.21(s,1H),7.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.08–6.98(m,2H),6.63(s,1H),3.89(d,J＝2.7Hz,3H),3.50(s,4H),2.94(s,4H),1.60–1.41(m,9H).ESI-MS:m/z512.1[M+H]⁺。

步驟3制備8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(181-4)

將8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(101mg,0.4mmol)加至50％三氟乙酸/二氯甲烷溶液(10mL)中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)10小時(shí)。反應(yīng)完畢，減壓蒸除溶劑。殘余物溶于10mL水，用飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH＝8后，二氯甲烷萃取三次(3×15mL)。合并有機(jī)相再經(jīng)飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，得產(chǎn)物，黃色固體，熔點(diǎn)163.2-165.3℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.10(s,1H),7.78–7.71(m,3H),7.69(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.40–7.32(m,1H),7.28(t,J＝2.1Hz,2H),7.23(s,1H),7.14(t,J＝8.1Hz,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,2H),3.90(s,3H),2.94(s,8H).ESI-MS:m/z412.3.[M+H]⁺。

步驟4制備8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物181)

將8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(50mg,0.12mmol)溶于干燥乙腈(5mL)中，然后依次加入溴乙烷(34uL，0.44mmol)和無(wú)水碳酸鉀(67mg，0.486mmol)。在攪拌下加熱至70℃反應(yīng)24小時(shí)。冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑。殘余物加水20mL，再用二氯甲烷萃取三次(3×15mL)，合并有機(jī)相后，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(DCM：MeOH＝80:1v/v)，得目標(biāo)產(chǎn)物，黃色固體，熔點(diǎn)195-197℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.09(s,1H),7.78–7.71(m,3H),7.68(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.43–7.33(m,1H),7.28(d,J＝5.7Hz,2H),7.24(t,J＝2.1Hz,1H),7.14(t,J＝8.1Hz,1H),7.07–6.97(m,2H),6.58(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.14–2.99(m,4H),2.58-2.50(m,4H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS:m/z 440.2[M+H]⁺。

實(shí)施例182～實(shí)施例215

按照實(shí)施例181的相同方法，起始原料19-2先與不同的硼酸或硼酸酯進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，生成181-2類(lèi)似物，然后用不同的取代基取代喹唑啉上的氨基氫，制備實(shí)施例182～實(shí)施例215的化合物，具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表6。

表6化合物111～147的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表

實(shí)施例216：8-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物216)

步驟1制備8-氯-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(216-1)

向50毫升圓底燒瓶中依次加入8-氯喹唑啉-2-胺(580mg，3.23mmol)，二氧六環(huán)(20mL)，1-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪(824mg，3.23mmol)，Pd₂(dba)₃(89mg,0.097mmol),碳酸銫(1.473g,4.52mmol)和Xantphos(62mg,0.11mmol)。然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至80℃反應(yīng)16.5小時(shí)。停止反應(yīng)，降至室溫，減壓蒸除溶劑。殘余物加水20mL，用二氯甲烷萃取三次(3×60mL)，合并有機(jī)相再經(jīng)飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮。粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(DCM/MeOH＝50:1-30:1,v/v)，得產(chǎn)物。

步驟2制備8-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物216)

向圓底燒瓶中充入氮?dú)?，依次添?-氯-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(106mg,0.3mmol)，DMF(2mL)，1-叔丁氧羰基-4-聯(lián)硼酸頻那醇酯-1H-吡唑(56mg，0.36mmol)，Pd(Pcy₃)₂Cl₂(18mg,0.015mmol),碳酸鉀(332mg,2.4mmol)，抽真空，充入氮?dú)?，反?fù)三次排凈空氣，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下100℃加熱反應(yīng)23小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)原料無(wú)剩余，停止反應(yīng)，降至室溫，減壓蒸除溶劑，殘余物加水20ml，乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并有機(jī)相再經(jīng)飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮。粗品經(jīng)硅膠柱層析(DCM:MeOH＝40:1-20：1v/v)得產(chǎn)物。黃色固體(20％),mp:233-235℃；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.98(s,1H),9.64(s,1H),9.29(s,1H),8.06(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),7.75(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.55–7.28(m,3H),7.15(t,J＝8.4Hz,1H),6.61(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),3.14–2.99(m,4H),2.45–2.35(m,4H),2.18(d,J＝16.5Hz,3H)。

實(shí)施例217：3-環(huán)戊基-3-(4-(2-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(化合物217)

向圓底燒瓶中加入8-(1H-吡唑-4-基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(81mg，0.21mmol)，DMF(5mL)，3-環(huán)戊基丙烯腈(76mg，0.63mmol)，DBU(0.03ml,0.21mmol)加熱至80℃反應(yīng)48小時(shí)。停止反應(yīng)，降至室溫，減壓蒸除溶劑。殘余物加水20mL，用乙酸乙酯萃取三次(3×60mL)，合并有機(jī)相再經(jīng)飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析純化(DCM/MeOH＝70:1-50:1,v/v)，得產(chǎn)物。黃色固體,mp:76-78℃；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.09(s,1H),8.63(s,1H),8.09(s,1H),7.96(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.60(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.42–7.35(m,2H),7.34–7.28(m,2H),7.03(t,J＝2.1Hz,1H),6.77–6.71(m,1H),4.16(ddd,J＝10.2,7.8,4.8Hz,1H),3.30–3.23(m,4H),3.10(dd,J＝16.8,7.8Hz,1H),2.93(dd,J＝16.8,4.8Hz,1H),2.70–2.57(m,4H),2.50(dd,J＝17.1,7.5Hz,1H),2.39(s,3H),1.92(dt,J＝15.6,6.0Hz,1H),1.57(dddd,J＝27.0,19.5,10.2,4.8Hz,4H),1.35–1.05(m,4H)。

實(shí)施例218～實(shí)施例232

按照實(shí)施例216及實(shí)施例217類(lèi)似合成方法，中間體19-2喹唑啉上的氨基氫被各種溴代苯取代，然后與1-叔丁氧羰基-4-聯(lián)硼酸頻那醇酯-1H-吡唑發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)制備出化合物216類(lèi)似物，最后吡唑環(huán)氨基氫被取代，制備實(shí)施例218～實(shí)施例232的化合物，具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)見(jiàn)表7。

表7化合物218～232的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表

實(shí)施例233：8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(環(huán)丙甲酰胺基)喹唑啉-2-胺(化合物233)

步驟1制備8氯-N-(環(huán)丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(233-1)

取圓底燒瓶，依次加入8-氯喹唑啉-2-胺(1.796g,10mmol)和吡啶(10mL)，于0℃下滴加1.2倍當(dāng)量環(huán)丙甲酰氯。滴畢，升至室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)2.5小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)無(wú)原料剩余。減壓蒸除溶劑后，加水30mL，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并有機(jī)相再經(jīng)飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮。再經(jīng)EtOAc重結(jié)晶，得黃色固體(熔點(diǎn)235-237℃)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.56(s,1H),8.11(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),8.07(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),2.51–2.38(m,1H),0.89(dd,J＝7.2,3.6Hz,4H).ESI-MS:m/z 248[M+H]⁺

步驟2制備8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(環(huán)丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(化合物233)

向圓底燒瓶中依次加入8-氯-N-(環(huán)丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(124mg,0.5mmol)，DMF(5mL)，(4-甲氧基苯基)硼酸(115mg，0.75mmol)，Pd(PPh₃)₄(29mg,0.05mmol),無(wú)水碳酸鉀(277mg,2mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下100℃加熱攪拌反應(yīng)24小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)原料無(wú)剩余，停止加熱。待反應(yīng)液降至室溫后，加水20mL，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，合并有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝50:1-30:1,v/v)得目標(biāo)產(chǎn)物，白色固體，(熔點(diǎn)221.6-224.3℃)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.36(s,1H),8.77(s,1H),7.86(dd,J＝10.5,7.8Hz,2H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),3.87(s,3H),3.05(s,1H),1.16(dt,J＝7.8,3.6Hz,2H),0.82(td,J＝6.9,3.6Hz,2H).ESI-MS:m/z 320[M+H]⁺

實(shí)施例234：8-(4-(芐氧基)苯基)-N-(環(huán)丙甲酰胺)喹唑啉-2-胺(化合物234)

按照實(shí)施例233的類(lèi)似方法，中間體233-1與4-(芐氧基)苯硼酸反應(yīng)制備化合物234。黃色固體(熔點(diǎn)174-176℃)；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.34(s,1H),8.59(s,1H),7.93–7.77(m,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.50–7.45(m,2H),7.45–7.38(m,2H),7.38–7.33(m,1H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),5.14(s,2H),2.99(d,J＝21.6Hz,1H),1.17–1.06(m,2H),0.83–0.71(m,2H).ESI-MS:m/z 396[M+H]⁺。

實(shí)施例235：1-甲基-4-(3-((8-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)氨基)苯基)-1-乙基哌嗪溴化銨(化合物235)

向圓底燒瓶中依次加入8-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(85mg,0.2mmol)，溴乙烷(17uL,0.22mmol)，乙腈(2mL)回流反應(yīng)5.5h，然后補(bǔ)加溴乙烷(17uL,0.22mmol)，繼續(xù)回流反應(yīng)12.5h，反應(yīng)完畢，減壓蒸除溶劑，經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇＝40:1至1:1v/v)得產(chǎn)物。黃色固體(熔點(diǎn)195-197℃)；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.74(s,1H),9.34(s,1H),7.89(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.79(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),7.74–7.67(m,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.48–7.40(m,1H),7.37(s,1H),7.15–7.03(m,3H),6.63(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.48(dd,J＝15.6,6.3Hz,6H),3.24(s,3H),3.06(s,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).ESI-MS:m/z 535[M+H]⁺。

實(shí)施例236：8-(4-(甲氧基)苯基)-N-(3-(4-甲基-4-氧基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物236)

向圓底燒瓶中依次加入8-(4-甲氧基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(93mg,0.218mmol)，m-CPBA(56mg,0.321mmol×85％)，二氯乙烷(5mL)，室溫下過(guò)夜反應(yīng)，反應(yīng)完畢，加入飽和硫代硫酸鈉溶液和碳酸鈉溶液洗滌，殘余物加水20mL，用二氯甲烷萃取3次(20mLx3)。合并有機(jī)相，再用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇/氨水)＝100:10:5,v/v)得產(chǎn)物，黃色固體(熔點(diǎn)207-209℃)；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.84(s,1H),9.32(s,1H),7.94–7.83(m,1H),7.83–7.74(m,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(dd,J＝15.6,8.1Hz,2H),7.04(dd,J＝10.8,8.4Hz,3H),6.58(d,J＝9.9Hz,1H),3.86(s,3H),3.45–3.24(m,4H),3.17(d,J＝10.2Hz,2H),3.10(s,3H),2.92(d,J＝9.0Hz,2H).ESI-MS:m/z 442[M+H]⁺。

實(shí)施例237:8-(4-(甲氧基)苯基)-N-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺))喹唑啉-2-胺(化合物237)

向10毫升圓底燒瓶中充入氮?dú)?，依次添?-(4-(甲氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(100mg,0.4mmol)，DCM(2mL)，2-氯乙酰氯(65mg,0.44mmol)，三乙胺(49mg，0.48mmol)室溫反應(yīng)3小時(shí)。加入氮甲基哌嗪(120mg，1.2mmol)，室溫反應(yīng)3小時(shí)，停止反應(yīng)，減壓蒸干，加水20ml，二氯甲烷(3×5mL)萃取，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，合并有機(jī)相，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(DCM/MeOH＝100:1-50:1,v/v)，得目標(biāo)產(chǎn)物，黃色固體，熔點(diǎn)190-192℃；¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.84(s,1H),9.32(s,1H),7.94–7.83(m,1H),7.83–7.74(m,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.41(dd,J＝15.6,8.1Hz,2H),7.04(dd,J＝10.8,8.4Hz,3H),6.58(d,J＝9.9Hz,1H),3.86(s,3H),3.45–3.24(m,4H),3.17(d,J＝10.2Hz,2H),3.10(s,3H),2.92(d,J＝9.0Hz,2H).ESI-MS:m/z 442[M+H]⁺。

實(shí)施例238：8-(4-N-(甲基)苯磺?；?-N-(1-乙?；鶈岱冗?喹唑啉-2-胺(化合物238)

向10毫升圓底燒瓶中充入氬氣，依次添加8-(4-N-(甲基)苯磺?；?喹唑啉-2-胺(94mg,0.3mmol)，二氯甲烷(2mL)，三乙胺(36mg,0.36mmol)冰水浴下加入氯乙酰氯(38mg,0.33mmol)攪拌3小時(shí)，在室溫下加入嗎啡啉(78mg,0.9mmol),反應(yīng)3小時(shí)。停止反應(yīng)，降至室溫，減壓蒸干，加水10ml，二氯甲烷(3×5mL)萃取，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，合并有機(jī)相，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(DCM/MeOH＝100:1-30:1,V/V)得目標(biāo)產(chǎn)物，黃色固體，熔點(diǎn)237-240℃；¹H NMR(300MHz,cdcl₃)δ9.84(s,1H),9.38(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H),8.05–7.99(m,3H),7.95(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.70–7.61(m,1H),4.40(q,J＝5.4Hz,1H),3.85–3.76(m,4H),3.26(s,2H),2.76(d,J＝5.4Hz,3H),2.69–2.57(m,4H).ESI-MS:m/z 443[M+H]⁺

實(shí)施例239：8-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(化合物239)

步驟1：制備8-(4-甲氧基苯基)-N-(3-溴苯基)喹唑啉-2-胺(239-1)

向圓底燒瓶中依次加入8-(4-(甲氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(126mg，0.5mmol)，二氧六環(huán)(2mL)，1-溴-3-碘苯(156mg，0.55mmol)，Pd₂(dba)₃(23mg,0.025mmol),叔丁醇鈉(68mg,0.7mmol)和Xantphos(29mg,0.05mmol)。然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下90℃加熱反應(yīng)16小時(shí)。停止反應(yīng)，降至室溫，減壓蒸除溶劑，加水20mL，用二氯甲烷萃取三次(3×15mL)。合并有機(jī)相，再經(jīng)飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，得粗品235mg，黃色固體，8-(4-甲氧基苯基)-N-(3-溴苯基)喹唑啉-2-胺。

步驟2：制備8-(4-甲氧基苯基)-N甲基-(3-溴苯基)喹唑啉-2-胺。(239-2)

向圓底燒瓶中依次加入8-(4-甲氧基苯基)-N-(3-溴苯基)喹唑啉-2-胺(235mg，0.579mmol)，DMF(2ml)，氫化鈉(25mg,1.05mmol)，零度下滴加碘甲烷(99mg,0.695mmol)然后室溫反應(yīng)5小時(shí)。停止反應(yīng)，降至室溫，減壓蒸除溶劑，加水20mL，用乙酸乙酯萃取三次(3×15mL)。合并有機(jī)相，再經(jīng)飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，得粗品225mg，黃色固體，8-(4-甲氧基苯基)-N甲基-(3-溴苯基)喹唑啉-2-胺。

步驟3：制備8-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺(239)

向圓底燒瓶中依次加入8-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-(3-溴苯基)喹唑啉-2-胺(225mg，0.54mmol)，二氧六環(huán)(2mL)，N-甲基哌嗪(65mg，0.648mmol)，Pd₂(dba)₃(15mg,0.0162mmol),叔丁醇鈉(78mg,0.81mmol)和BINAP(21mg,0.0324mmol)。然后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下110℃加熱反應(yīng)16小時(shí)。停止反應(yīng)，降至室溫，減壓蒸除溶劑，加水20mL，用二氯甲烷萃取三次(3×15mL)。合并有機(jī)相，再經(jīng)飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(DCM/MeOH＝50:1-40:1,V/V)得目標(biāo)產(chǎn)物，黃色固體，熔點(diǎn)142-146℃，黃色固體，8-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-胺。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.01(s,1H),7.84–7.72(m,3H),7.62(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.29(t,J＝7.8Hz,2H),7.02–6.93(m,2H),6.88(t,J＝2.1Hz,1H),6.82(dd,J＝8.1,2.2Hz,2H),3.88(s,3H),3.56(s,3H),3.28–3.17(m,4H),2.65–2.51(m,4H),2.36(s,3H).ESI-MS:m/z 440[M+H]⁺。

實(shí)施例240：8-(4-羥基苯基)-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-N-(6-氰基甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-胺(化合物240)

向10毫升圓底燒瓶中充入氮?dú)猓来渭尤牖衔?40-1(58mg,0.13mmol)，DMF:H₂O混合溶劑(95：5，v/v，2mL)，4-硼酸頻那醇酯基苯酚(22mg,0.156mmol),Pd(PCy₃)₄Cl₂(5mg,0.0065mmol),CsF(40mg,0.26mmol)，抽真空，充入氮?dú)?，反?fù)三次排凈空氣，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下100度加熱反應(yīng)47小時(shí)。停止反應(yīng)，降至室溫，減壓蒸干，加水20ml，二氯甲烷萃取(3×10mL)，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，合并有機(jī)相，濃縮，粗品經(jīng)(DCM/MeOH＝50:1-30:1,v/v)，經(jīng)PE/EtOAc重結(jié)晶,得到黃色固體(熔點(diǎn)110-112℃)¹H NMR(300MHz,c₆d₆)δ9.04(s,1H),8.52(s,1H),7.70(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),7.65(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.59(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.47(d,J＝8.1Hz,1H),7.38–7.28(m,4H),6.82(t,J＝7.8Hz,4H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),5.23(s,2H),3.22–3.11(m,4H),2.72–2.59(m,4H),2.41(s,3H).ESI-MS:m/z 528[M+H]⁺.

實(shí)施例241：化合物7a-7f的合成

一般反應(yīng)條件：(a)碳酸胍(Guanidine carbonate),DMAC,140℃；(b)Pd₂(dba)₃,4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos),Cs₂CO₃,1,4-二氧六環(huán)(Dioxane),115℃；(c)DIPEA,RNH₂,DCM,r.t；(d)Pd(dppf)Cl₂,KOAc,DMSO,90℃；(e)Pd(PCy₃)₂Cl₂,CsF,NMP(10％H₂O),140℃.

實(shí)施例241-1：化合物7b的制備

N-乙基-4-溴苯磺酰胺(5b)的合成：取25mL圓底燒瓶，冰水浴攪拌下依次加入12mLDCM，4-溴苯磺酰氯(1.5g，5.9mmol)，乙胺鹽酸鹽(2.5g，29mmol)，DIPEA 6.6mL；撤去冰水浴，升至室溫反應(yīng)2.5h；TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。加水70mL，用DCM(60mL，40mL)萃取，用40mL水洗滌有機(jī)相兩次，有機(jī)相用15mL飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥后濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析(PE:EA＝6:1-4:1v/v)分離得到目標(biāo)產(chǎn)物，白色固體粗品(1.47g，95％)。

N-乙基-4-硼酸頻哪醇酯基苯磺酰胺(6b)的合成：向圓底燒瓶中依次加入DMSO 40mL，N-乙基-4-溴苯磺酰胺(2.62g，10mmol)，聯(lián)硼酸頻那醇酯(3.04g，12mmol)，KOAc(2.94g，30mmol)，Pd(dppf)Cl₂(234mg，0.032mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于100℃加熱反應(yīng)12h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，終止反應(yīng)，降至室溫，加水300mL，乙酸乙酯(200mL，100mL，100mL)萃取，用水(70mL×3)洗滌有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌(70mL×2)兩次，無(wú)水硫酸鎂干燥濃縮，粗品經(jīng)柱層析(PE:EA＝3:1v/v)得到產(chǎn)品，淡綠色固體(2.17g，70％)。

N-乙基-4-(2-((3-甲磺?；?苯基)氨基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(7b)的合成：向圓底燒瓶中依次加入NMP：H₂O＝9：1(3mL)，6b(211mg，0.68mmol)，3(150mg，0.45mmol)，CsF(137mg，0.9mmol)，Pd(PCy₂)₂Cl₂(33mg，0.045mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于140℃加熱反應(yīng)24h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)未完全，補(bǔ)加6b(105mg，0.34mmol)，CsF(68mg，0.45mmol)，Pd(PCy₂)₂Cl₂(16mg，0.045mmol)，繼續(xù)反應(yīng)12h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)仍有少量原料剩余，但產(chǎn)物點(diǎn)明顯，終止反應(yīng)，降至室溫，過(guò)濾，濾液加水30mL，DCM(30mL，20mL)萃取，用水(20mL×3)洗滌有機(jī)相，用飽和食鹽水(10mL)洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥濃縮，粗品經(jīng)柱層析(PE:EA＝3：1-DCM：MeOH＝-190：1)，得到淡黃色油狀物，用少量甲醇洗滌，抽濾得產(chǎn)物，白色粉末27mg，產(chǎn)率12.5％，熔點(diǎn)：241-242℃。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.30(s,1H),9.46(s,1H),8.50(d,J＝9.0Hz,1H),8.05(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.00(t,J＝1.8Hz,1H),7.98–7.89(m,5H),7.69(t,J＝5.7Hz,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.51–7.44(m,J＝8.1Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),3.14(s,3H),2.97–2.80(m,2H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI):m/z 483.4[M+H]⁺.

實(shí)施例241-2：化合物7f的制備

N-苯基-4-溴苯磺酰胺(5f)的合成：取25mL圓底燒瓶，冰水浴冷卻至0℃，在磁力攪拌下依次加入苯胺(0.6mL，7.6mmol)，DIPEA(2mL，11.7mmol)，并將4-溴苯磺酰氯(1.5g，5.9mmol)溶于15mL DCM中，緩慢滴入反應(yīng)體系中，滴畢，撤去冰浴，升至室溫反應(yīng)2h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，加50mL水，用DCM(50mL，30mL)萃取，用水(25mL×3)洗滌有機(jī)相，用飽和食鹽水(20mL)洗滌有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥后濃縮，粗品經(jīng)硅膠柱層析得到產(chǎn)品，淡黃色固體(678mg，37.6％)。

N-苯基-4-硼酸頻哪醇酯基苯磺酰胺(6f)的合成：向圓底燒瓶中依次加入DMSO 10mL，N-苯基-4-溴苯磺酰胺(775mg，2.5mmol)，聯(lián)硼酸頻那醇酯(763mg，3mmol)，KOAc(0.735g，6mmol)，Pd(dppf)Cl₂(59mg，0.0064mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于100℃加熱反應(yīng)12h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，終止反應(yīng)，降至室溫，加水75mL，乙酸乙酯(50mL，25mL)萃取，有機(jī)相用水(25mL×3)洗滌，用飽和食鹽水(20mL)洗滌有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥濃縮，粗品經(jīng)柱層析(PE:EA＝3:1v/v)得到產(chǎn)品，淡綠色固體(826mg，92％)。

N-苯基-4-(2-((3-甲磺?；?苯基)氨基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(7f)的合成：向圓底燒瓶中依次加入NMP：H₂O＝9：1(2mL)，6f(162mg，0.45mmolH2O)，3(100mg，0.3mmol)，CsF(91mg，0.6mmol)，Pd(PCy₂)₂Cl₂(22mg，0.03mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于140℃加熱反應(yīng)45h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)未完全，但產(chǎn)物點(diǎn)明顯，終止反應(yīng)，降至室溫，過(guò)濾，濾液加水20mL，DCM(20mL×2)萃取，用飽和食鹽水(10mL)洗滌有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥濃縮，粗品經(jīng)柱層析(PE:EA＝3：1-DCM：MeOH＝-190：1)，,得到黃色油狀物，用少量甲醇洗滌，抽濾得到產(chǎn)物，淡黃色固體粉末18mg,產(chǎn)率11.3％，熔點(diǎn)：247-248℃。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ10.52(s,1H),10.29(s,1H),9.43(s,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.99–7.88(m,6H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.32–7.19(m,4H),7.11–7.00(m,2H),3.15(s,3H).MS(ESI):m/z 531.3[M+H]⁺,m/z 553.2[M+Na]⁺.

實(shí)施例241-3：化合物7d的制備

N-叔丁基-4-(2-((3-甲磺酰基)苯基)氨基)喹唑啉-8-基)苯磺酰胺(7d)的合成：向圓底燒瓶中依次加入NMP：H₂O＝9：1(3mL)，6d(230mg，0.68mmol)，3(150mg，0.45mmol)，CsF(137mg，0.9mmol)，Pd(PCy₂)₂Cl₂(33mg，0.045mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下于140℃加熱反應(yīng)24h，TLC監(jiān)測(cè)未反應(yīng)完全，補(bǔ)加初始加料量一半的6d，CsF與Pd(PCy₂)₂Cl₂，繼續(xù)反應(yīng)14h，TLC監(jiān)測(cè)有微量原料剩余，終止反應(yīng)降至室溫，過(guò)濾，濾液加水30mL，DCM(20mL×2)萃取，用飽和食鹽水(10mL)洗滌有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥濃縮，粗品經(jīng)柱層析(PE:EA＝3：1-DCM：MeOH＝-190：1),得到黃色油狀物，用少量MeOH洗滌，抽濾得到產(chǎn)物，淡黃色固體粉末50mg,產(chǎn)率22％，熔點(diǎn)：265-266℃。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.31(s,1H),9.45(s,1H),8.59(d,J＝8.1Hz,1H),8.08–8.01(m,1H),8.01–7.86(m,6H),7.67(s,1H),7.55(t,J＝7.5Hz,1H),7.50–7.44(m,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),3.15(s,3H),1.18(s,9H).MS(ESI)：m/z 533.2[M+H]⁺.

參照實(shí)施例241-1和實(shí)施例241-2相同的方法，中間體6b或6f替換為6a、6c或6e，制得化合物7a、7c和7e。

效果實(shí)施例1本發(fā)明化合物對(duì)JAK1激酶的抑制作用

受試化合物對(duì)激酶的抑制活性用半抑制濃度IC₅₀值來(lái)表示。采用均相時(shí)間分辨熒光HTRF(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence)技術(shù)，測(cè)定化合物對(duì)JAK1激酶的抑制作用。JAK1購(gòu)自Invitrogen(貨號(hào)：PV4774)，ATP購(gòu)自Sigma-Aldrich(貨號(hào)：A7699)，HTRF kinEASE-TK kit(貨號(hào)為：62TK0PEC)及相關(guān)組分，購(gòu)自Cisbio Bioassays；其他常規(guī)化學(xué)藥品購(gòu)自國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

試驗(yàn)方法按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，大致流程如下：化合物采用DMSO配制成10mM溶液后，之后采用1×反應(yīng)緩沖液及DMSO將樣品配成5×化合物。本實(shí)驗(yàn)中，采用3倍梯度稀釋的方法，將化合物稀共釋成10個(gè)濃度。之后轉(zhuǎn)移2ul的5×化合物至384孔板中，用1×反應(yīng)緩沖液將激酶、底物(TK Substrate-biotin)、ATP分別配制成2.5×的酶/底物混合液和2.5×ATP溶液，向384孔板中加入4ul的2.5×的酶/底物混合液，室溫孵育5分鐘；之后加入4ul的2.5×ATP溶液，室溫反應(yīng)30分鐘。反應(yīng)體系中JAK1激酶終濃度為：0.5ng/ul，ATP濃度為6uM。酶反應(yīng)進(jìn)行時(shí)，用HTRF Detection buffer配制2×的TK Antibody-Eu(K)與Sa-XL665的混合液，酶反應(yīng)進(jìn)行30分鐘后，向微孔板中加入上述兩種液體各5ul，室溫反應(yīng)1小時(shí)。于2000rpm條件下離心2分鐘，之后于EnVision^TM上，選用337nM波長(zhǎng)的激光作為激發(fā)光，測(cè)定RFU_665nM以及RFU_620nM，并以RFU_665nM/RFU_620nM×10000作為最終數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。采用Graphpad Prism 5.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Log(inhibitor)vs.response-Variable slope(four parameters)曲線(xiàn)擬合，計(jì)算相應(yīng)的IC₅₀(half maximal inhibitory concentration)。