本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種吲唑的制備方法及其在藥物合成中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

由于其良好的生物活性，吲唑類化合物日益引起藥物研究者的重視。很多具有生物活性的吲唑衍生物相繼被合成，并應(yīng)用于臨床，如：KP1019已經(jīng)順利通過了結(jié)直腸癌的一期臨床試驗(yàn)；lonidamine是一種窄譜抗腫瘤藥，臨床用于各種腫瘤，尤其是肺癌，前列腺癌和腦瘤的治療；AF-2785是一種處在試驗(yàn)階段的男性口服避孕藥；根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，YC-1具有很好的抗癌活性，YD-3表現(xiàn)出了很好的抗血管生成活性；granisetron臨床上用于細(xì)胞毒性藥物化療和放射治療引起的惡心嘔吐以及預(yù)防治療手術(shù)后的惡性嘔吐；2012年1月27日FDA批準(zhǔn)axitinib上市，用于其它系統(tǒng)治療無效的晚期腎癌。Bindarit于2010年6月進(jìn)入Ⅲ期臨床研究，是由意大利Angelini制藥公司研制的一種選擇性抑制慢性炎癥反應(yīng)的藥物，作為新型單核細(xì)胞趨化蛋白MCP-1抑制劑，可以調(diào)節(jié)MCP-1基因的表達(dá)，抑制和減少M(fèi)CP-1的合成從而減輕腎臟局部慢性炎癥的反應(yīng)。

關(guān)于吲唑的合成方法近年來有大量文獻(xiàn)報(bào)道。如式一所示，2004年和2007年，Inamoto和Sakamoto等人首先報(bào)道了Pd催化的鄰溴芳香型對甲苯磺酰腙在堿和配體的共同作用下，通過分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)制備吲唑的方法(Tetrahedron 2007,63,2695.Chem.Lett.2004,33,1026)。同時(shí)他們指出Z-式結(jié)構(gòu)的苯磺酰腙在反應(yīng)中得到了很好的結(jié)果，而E-式結(jié)構(gòu)的苯磺酰腙在相同的條件下卻沒有得到相應(yīng)的產(chǎn)物(路線A)。為了提高原料的使用率，2010年Tois等人報(bào)道了一種由鄰溴苯乙酮及其衍生物選擇性制備Z-式結(jié)構(gòu)的苯磺酰腙的方法，并且在CuI，DMEDA和Na₂CO₃的條件下實(shí)現(xiàn)了其環(huán)化反應(yīng)(Tetrahedron Lett.2010,51,3613)。2013年，Bolm等人利用相同的原料，在沒有使用金屬催化劑的堿性條件下實(shí)現(xiàn)了其環(huán)化反應(yīng)制備吲唑(Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,7509)(路線B)。

綜上所述，我們可以看出，目前已經(jīng)報(bào)道的由鄰溴芳香型苯磺酰腙通過分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)制備吲唑主要存在以下缺陷。1)反應(yīng)必須在堿性條件下進(jìn)行。但是堿性條件下對甲苯磺酰腙容易通過Bamford–Stevens反應(yīng)生成重氮化合物，同時(shí)堿的使用必然不利于底物官能團(tuán)的容忍度。2)目前的反應(yīng)條件下，Z-式結(jié)構(gòu)的苯磺酰腙在反應(yīng)中得到了很好的結(jié)果，而E-式結(jié)構(gòu)的苯磺酰腙在相同的條件下卻沒有得到相應(yīng)的產(chǎn)物。與此相矛盾的是，通常情況下當(dāng)用芳香型醛或者酮和對甲苯磺酰肼反應(yīng)制備腙時(shí)，E-式結(jié)構(gòu)的苯磺酰腙為主要產(chǎn)物。雖然Tois等人報(bào)道了一種由鄰溴苯乙酮及其衍生物選擇性制備Z-式結(jié)構(gòu)的苯磺酰腙的方法，但其底物適用范圍僅僅局限于鄰溴苯乙酮及其衍生物。2013年，Bolm等人曾嘗試通過光照的方法使E-式結(jié)構(gòu)的苯磺酰腙通過異構(gòu)化轉(zhuǎn)變?yōu)閆-式結(jié)構(gòu)的苯磺酰腙，但是并沒有取得好的效果(路線C)。3)反應(yīng)中底物的適用范圍較窄，目前由醛制備的苯磺酰腙參與的分子內(nèi)環(huán)化制備吲唑的反應(yīng)并未見報(bào)道。

本發(fā)明在沒有使用堿的條件下，通過加熱首次實(shí)現(xiàn)了E-式苯磺酰腙和Z-式苯磺酰腙的異構(gòu)化，在Cu₂O的作用下實(shí)現(xiàn)了其環(huán)化反應(yīng)制備吲唑，反應(yīng)產(chǎn)率高、底物適用范圍廣、易于操作(式二)。同時(shí)利用該反應(yīng)為關(guān)鍵步驟完成了幾個(gè)吲唑藥物和一些重要醫(yī)藥中間體的合成。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是公開一種吲唑的制備方法，其反應(yīng)通式如式三所示。

本發(fā)明所用的腙由相對應(yīng)的醛或酮和對甲苯磺酰肼或甲磺酰肼在甲醇溶劑中經(jīng)縮合反應(yīng)制得。其中R¹可為：氫原子、C_1-6的烷基、苯基、取代苯基、芐基、羥甲基、呋喃基、取代或未取代雙鍵；R²可為：氫原子、氟原子、溴原子、碘原子、甲氧基、羥基、硝基、胡椒基；R³可為：甲磺?；妆交酋；?；X可為：Cl、Br、I，優(yōu)選為Br。

第一步反應(yīng)所用銅鹽可為：CuO、Cu₂O、Cu(OH)₂、Cu₂(OH)₂CO₃，優(yōu)選為Cu₂O。所用溶劑可為：i-AmOH、t-AmOH、EtOH、MeOH、甲苯、二氧六環(huán)，優(yōu)選為i-AmOH。所用溫度為回流。

第二步反應(yīng)所用條件為TBAF和THF或者M(jìn)g和甲醇。

本發(fā)明的另一目的在于公開1H-吲唑-3-羧酸、lonidamine、化合物8、化合物9、化合物10、axitinib、YD-3、YC-1及其類似物的合成方法。

1H-吲唑-3-羧酸是重要的醫(yī)藥合成中間體，可用來制備granisetron、lonidamine等藥物。本發(fā)明以化合物4為起始原料經(jīng)成腙、環(huán)化生成吲唑5、最后經(jīng)脫對甲苯磺?；脱趸闪?H-吲唑-3-羧酸，反應(yīng)式如式四所示。

化合物6和2,4-二氯氯芐反應(yīng)可得化合物7，化合物7經(jīng)CrO₃氧化可完成lonidamine的合成?；衔?經(jīng)PCC氧化可完成化合物8的合成，反應(yīng)式如式五所示。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道化合物8可用來制備AF-2785(Synthetic Commun.2013，43,2236-2241)和各種lonidamine的類似物(US20070043057A1)。

化合物6和溴芐反應(yīng)可得化合物9，化合物9經(jīng)PCC氧化可完成化合物10的合成，反應(yīng)式如式六所示。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，化合物9可用來制備Bindarit(WO2011015501A1)。化合物10可用來制備各種1-芐 基-3-羥甲基吲唑的衍生物(WO2009109654A2)。

本發(fā)明以鄰溴苯甲醛為起始原料，經(jīng)親核加成、氧化制備了化合物12，化合物12經(jīng)硝酸鈰銨氧化和乙酯化反應(yīng)可得化合物13，化合物13經(jīng)成腙、環(huán)化生成吲唑14，最后經(jīng)脫對甲苯磺?；推S基化反應(yīng)完成了YD-3的合成，反應(yīng)式如式七所示。

本發(fā)明以1,3-二溴苯和乙酰氯為起始原料經(jīng)Friedel-Crafts反應(yīng)制備化合物16a，化合物16a和吡啶-2-甲醛發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)生成化合物17a，化合物17a經(jīng)成腙、環(huán)化生成吲唑18a，吲唑18a脫去對甲苯磺?；没衔?9a，化合物19a和20通過偶聯(lián)反應(yīng)可完成axitinib的合成，反應(yīng)式如式八所示。

本發(fā)明以1,3-二碘苯和乙酰氯為起始原料經(jīng)Friedel-Crafts反應(yīng)制備化合物16b，化合物16b和吡啶-2-甲醛發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)生成化合物17b，化合物17b經(jīng)成腙、環(huán)化生成吲唑18b，吲唑18b脫去對甲苯磺酰基得化合物19b，化合物19b和20通過偶聯(lián)反應(yīng)可完成axitinib的合成，反應(yīng)式如式九所示。

本發(fā)明以鄰溴苯甲醛為起始原料，經(jīng)親核加成、氧化制備了化合物22，化合物22經(jīng)成腙、環(huán)化生成吲唑23，吲唑23脫去對甲苯磺酰基、芐基化反應(yīng)得化合物25，化合物25經(jīng)Vilsmeier-Haack甲?；磻?yīng) 和還原完成了YC-1的合成，反應(yīng)式如式十所示。

1H-吲唑24經(jīng)芐基化反應(yīng)可得化合物27，化合物27經(jīng)Vilsmeier-Haack甲酰化反應(yīng)和還原完成了化合物29的合成，反應(yīng)式如式十一所示。

反應(yīng)中所用的芐基化試劑X可為Cl或Br，R可為單取代、二取代或三取代的F、Cl、Br、I。

具體實(shí)施方式

以下為本發(fā)明的實(shí)施例，但本發(fā)明的內(nèi)容并不局限于此。

實(shí)施例一、吲唑化合物2的制備：

氬氣保護(hù)下，將對甲苯磺酰腙1(0.2mmol)溶于i-AmOH(2mL)中，加Cu₂O(0.1mmol)，升溫回流反應(yīng)至對甲苯磺酰腙1完全消失(1-10小時(shí))，產(chǎn)物乙酸乙酯(200mL)萃取，有機(jī)相用食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得吲唑化合物2。

譜圖數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝2.35(s,3H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.30-7.34(m,1H),7.53-7.58(m,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),8.18-8.23(m,2H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝21.6,113.1,121.3,124.1,125.8,127.5,129.2,129.8,134.6,140.3,141.2,145.3ppm；HRMS(ESI):Calcd for C₁₄H₁₃N₂O₂S[M+H]⁺:273.0692,found:273.0695.

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ＝2.34(s,3H),3.83(s,3H),7.02(d,J＝2.4 Hz,1H),7.17-7.23(m,3H),7.83(d,J＝8.0 Hz,2H),8.07-8.09(m,2H)ppm；¹³C NMR(100 MHz,CDCl₃)δ＝21.6,55.7,101.3,114.1,120.2,126.8,127.4,129.8,134.5,135.7,141.1,145.2,156.9 ppm；HRMS(ESI):Calcd for C₁₅H₁₅N₂O₃S[M+H]⁺:303.0798,found:303.0795.

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ＝2.36(s,3H),6.07(s,2H),6.91(s,1H),7.24(d,J＝8.4 Hz,2H),7.62(s,1H),7.83(d,J＝8.4 Hz,2H),7.97(d,J＝0.8 Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100 MHz,CDCl₃)δ＝21.6,93.7,98.1,102.2,120.4,127.5,129.8,134.5,137.1,140.9,145.3,146.3,150.7 ppm；HRMS(ESI):Calcd for C₁₅H₁₃N₂O₄S[M+H]⁺:317.0591,found:317.0594.

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ＝2.35(s,3H),4.06(s,3H),5.81(s,1H),7.08(s,1H),7.23(d,J＝8.0 Hz,2H),7.65(s,1H),7.82(d,J＝8.0 Hz,2H),8.0(s,1H)ppm；¹³C NMR(100 MHz,CDCl₃)δ＝21.6,56.5,94.6,103.5,119.5,127.4,129.7,134.5,135.7,141.3,144.2,145.2,149.5 ppm；HRMS(ESI):Calcd for C₁₅H₁₅N₂O₄S[M+H]⁺:319.0747,found:319.0751.

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ＝2.37(s,3H),7.07-7.12(m,1H),7.26-7.28(m,2H),7.62-7.66(m,1H),7.87-7.92(m,3H),8.14(d,J＝0.8 Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100 MHz,CDCl₃)δ＝21.6,99.9,100.2,113.6,113.8,122.3,122.6,122.7,127.6,129.9,134.4,140.8,140.88,140.93,145.7,162.2,164.7 ppm；HRMS(ESI):Calcd for C₁₄H₁₂FN₂O₂S[M+H]⁺:291.0598,found:291.0602.

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ＝2.37(s,3H),7.24-7.26(m,2H),7.29-7.34(m,2H),7.86(d,J＝8.4 Hz,2H),8.15(s,1H),8.16-8.20(m,1H)ppm；¹³C NMR(100 MHz,CDCl₃)δ＝21.6,105.9,106.1,114.5,114.6,118.1,118.4,126.4,126.5,127.6,128.7,129.7,129.9,134.4,137.0,140.7,140.8,145.6,158.4,160.8 ppm；HRMS(ESI):Calcd for C₁₄H₁₂FN₂O₂S[M+H]⁺:291.0598,found:291.0596.

HRMS(ESI):Calcd for C₁₄H₁₂N₃O₄S[M+H]⁺:318.0543,found:318.0541.

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ＝2.34(s,3H),2.52(s,3H),7.21(d,J＝8.4 Hz,2H),7.26-7.33(m,1H),7.51-7.59(m,2H),7.83(d,J＝8.0 Hz,2H),8.16(d,J＝8.4 Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100 MHz,CDCl₃)δ＝12.2,21.5,113.3,120.5,123.8,126.1,127.4,129.1,129.7,134.7,141.1,145.0,150.7 ppm.

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ＝2.33(s,3H),7.21-7.25(m,2H),7.35-7.37(m,1H),7.38-7.52(m,3H),7.55-7.60(m,1H),7.89-7.93(m,5H),8.27(d,J＝8.8 Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100 MHz,CDCl₃)δ＝21.6,113.6,121.6,124.3,124.4,127.6,128.3,128.8,129.0,,129.5,129.8,131.4,134.7,141.9,145.2,151.7 ppm.

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ＝2.31(s,3H),2.41(s,3H),7.19(d,J＝8.0 Hz,2H),7.28-7.36(m,3H),7.53-7.58(m,1H),7.80(d,J＝8.0 Hz,2H),7.88-7.91(m,3H),8.25(d,J＝8.4 Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝21.4,21.5,113.5,121.7,124.3,124.4,127.5,128.1,128.5,128.9,129.5,129.7,134.6,139.6,141.8,145.1,151.7 ppm；HRMS(ESI):Calcd for C₂₁H₁₉N₂O₂S[M+H]⁺:363.1162,found:363.1167.

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ＝2.35(s,3H),4.27(s,2H),7.12-7.22(m,8H),7.36(d,J＝8.4 Hz,1H),7.45-7.49(m,1H),7.82(d,J＝8.4 Hz,2H),8.15(d,J＝8.4 Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100 MHz,CDCl₃)δ＝21.6,33.7,113.5,121.0,124.0,125.5,126.7,127.4,128.5,128.6,129.0,129.6,134.5,137.0,141.7,145.0,153.1ppm；HRMS(ESI):Calcd for C₂₁H₁₉N₂O₂S[M+H]⁺:363.1162,found:363.1159.

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ＝2.31(s,3H),4.97(s,2H),7.38(d,2H),7.47(dd,1H),7.68(dd,1H),7.81(d,2H),7.92(d,1H),8.12(d,1H)ppm.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝3.25(s,3H),7.37-7.41(m,1H),7.55-7.59(m,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),8.30(d,J＝0.8Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝40.9,113.0,121.4,124.3,125.5,129.4,140.2,141.2ppm.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝2.62(s,3H),3.19(s,3H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝12.3,40.5,113.2,120.6,124.0,125.8,129.3,141.0,150.7ppm.

實(shí)施例二、1H-吲唑3的制備：

路線一：氬氣保護(hù)下，將化合物2(0.2mmol)溶于2mL甲醇中，加入鎂粉，室溫反應(yīng)3小時(shí)，減壓蒸除甲醇，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和氯化銨溶液和食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物3。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.16-7.20(m,1H),7.36-7.42(m,1H),7.52(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(s,1H),10.0(brs,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝109.8,120.9,121.0,123.1,126.9,134.7,140.0ppm.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝3.86(s,3H),7.09-7.11(m,2H),7.40(d,J＝9.6Hz,1H),8.03(brs,1H)ppm.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝6.93-6.98(m,1H),7.16(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),8.10(s,1H),10.35(brs,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝95.4,95.7,111.0,111.3,122.2,122.4,134.8,161.3,163.7ppm.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.15-7.20(m,1H),7.38(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.46(dd,J＝9.2,4.0Hz, 1H),8.10(s,1H),10.12(brs,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝104.7,104.9,110.9,111.0,116.5,116.7,134.5,137.1,156.8,159.1ppm.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝2.63(s,3H),7.14(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),7.35-7.39(m,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝12.0,109.7,120.1,120.2,122.7,126.7,141.1,143.2ppm.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.14-7.23(m,2H),7.29-7.33(m,1H),7.43-7.46(m,1H),7.51-7.55(m,2H),8.00-8.04(m,3H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝110.3,120.9,121.0,121.3,126.7,127.8,128.2,129.0,133.6,141.7,145.6ppm.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝2.44(s,3H),7.18-7.22(m,1H),7.30-7.38(m,4H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝21.3,110.2,120.9,121.16,121.18,126.7,127.5,129.6,130.7,138.0,141.6,145.7ppm.

路線二：室溫下將化合物2(189mg，0.45mmol)溶于4ml THF中，加入TBAF(258mg,0.83mmol)，體系升溫至50℃反應(yīng)12h。二氯甲烷萃取，有機(jī)相用食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物3。

譜圖數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ_＝7.71(d,J＝9.2Hz,1H),8.17(dd,J＝9.2,2.0Hz,1H),8.39(s,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),13.7(brs,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,d₆-DMSO)δ＝110.9,118.8,120.8,122.1,136.8,141.5,141.7ppm.

實(shí)施例三、1H-吲唑-3-羧酸的合成：

氬氣保護(hù)下，將鄰溴苯乙酮(148mg，0.74mmol)溶于甲醇(5mL)中，依次加入KOH(230mg，4.09mmol)，二乙酸碘苯(287mg，0.89mmol)，室溫反應(yīng)5小時(shí)，減壓蒸除甲醇，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水和食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑。粗產(chǎn)物溶于甲醇(5mL)中，加入2M鹽酸(2mL)，室溫反應(yīng)12小時(shí)，減壓蒸除甲醇，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和Na₂CO₃溶液和食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物4(121mg，76％產(chǎn)率)。

室溫下將化合物4(67mg，0.31mmol)和對甲苯磺酰肼(64mg,0.34mmol)溶于2ml甲醇中，室溫反應(yīng)36h。乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑。氬氣保護(hù)下，將所得粗產(chǎn)物溶于2mL i-AmOH中，加入Cu₂O(21mg,0.15mmol)，升溫回流反應(yīng)5小時(shí)，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物5(57mg，60％產(chǎn)率)。

氬氣保護(hù)下，將化合物5(299mg，0.99mmol)溶于10mL甲醇中，加入鎂粉(238mg，9.90mmol)，室溫反應(yīng)1小時(shí)，減壓蒸除甲醇，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和氯化銨溶液和食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物6(137mg，93％產(chǎn)率)。

室溫下，將CrO₃(57mg,0.57mmol)溶于1.5M H₂SO₄(0.5mL)中，滴入化合物6(20mg,0.14mmol)的丙酮(1.5mL)溶液，室溫反應(yīng)24小時(shí)，二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得1H-吲唑-3-羧酸(14mg，64％產(chǎn)率)。

譜圖數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝3.41(brs,1H),4.79(s，2H),7.36-7.45(m，2H),7.53-7.56(m,1H),7.67-7.69(m,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝67.9,119.8,127.5,129.3,33.0,134.3,136.7,201.5ppm.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝2.33(s,3H),2.71(brs,1H),5.00(s,2H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.30-7.34(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.76-7.83(m,3H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝21.6,58.3,113.3,121.1,124.1,124.2,127.4,129.5,129.8,134.4,141.3,145.4,152.6ppm；HRMS(ESI):Calcd for C₁₅H₁₅N₂O₃S[M+H]⁺:303.0798,found:303.0794.

¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ＝4.74(d,J＝5.6Hz,2H),5.16(t,J＝5.6Hz,1H),7.02-7.05(m,1H),7.25-7.29(m,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),12.72(s,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,d₆-DMSO)δ＝56.8,110.0,119.6,120.6,121.4,125.9,141.0,145.6ppm.

¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ＝7.26-7.30(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H),13.02(brs,1H),13.79(brs,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,d₆-DMSO)δ＝111.0,121.2,122.4,122.6,126.5,135.9,141.1,163.8ppm.

實(shí)施例四、lonidamine的合成：

氬氣保護(hù)下，將化合物6(71mg,0.48mmol)溶于2mL DMF中，依次加入碳酸鉀(133mg,0.96mmol,)，2,4-二氯氯芐(80uL,0.58mmol)，室溫反應(yīng)12小時(shí)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物7(110mg,79％產(chǎn)率)。

室溫下，將CrO₃(27mg,0.27mmol)溶于1.5M H₂SO₄(0.5mL)中，滴入化合物7(18mg,0.06mmol)的丙酮(1.5mL)溶液，室溫反應(yīng)24小時(shí)，二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得lonidamine(15mg，80％產(chǎn)率)。

譜圖數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝2.69(s,1H),5.05(s,2H),5.55(s,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.97-7.00(m,1H),7.17-7.21(m,1H),7.28(dd,J＝8.8,8.8Hz,1H),7.36-7.40(m,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝49.3,58.1,109.2,120.7,121.0,122.2,127.2,127.4,129.3,129.4,133.0,134.1,140.8,145.3ppm.

¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ＝5.83(s,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.32-7.39(m,2H),7.47-7.51(m,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),13.16(s,1H)；¹³C NMR(100MHz,d₆-DMSO)δ＝49.7,110.6,121.6,123.0,123.1,127.0,127.8,129.0,131.0,133.18,133.24,133.4,135.8,140.9,163.3ppm

實(shí)施例五、化合物8的合成：

室溫下，將化合物7(30mg,0.10mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入PCC(42mg,0.19mmol)，室溫反應(yīng)0.5小時(shí)，二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物8(17mg，57％產(chǎn)率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝5.76(s,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.36-7.49(m,4H),8.34(d,J＝8.0Hz,1H),10.26(s,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝50.5,109.6,122.2,122.4,124.3,127.7,127.9,129.6,129.8,131.7,133.4,134.9,141.1,143.7,186.8ppm

實(shí)施例六、化合物10的合成：

氬氣保護(hù)下，將化合物6(30mg,0.20mmol)溶于1mL DMF中，依次加入碳酸鉀(56mg,0.40mmol,)，溴芐(35uL,0.30mmol)，室溫反應(yīng)12小時(shí)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物7(34mg,71％產(chǎn)率)。

室溫下，將化合物7(24mg,0.10mmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入PCC(44mg,0.20mmol)，室溫反應(yīng)0.5小時(shí)，二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物8(14mg，60％產(chǎn)率)。

¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ＝4.79(d,J＝5.2Hz,2H),5.29(t,J＝5.2Hz,1H),5.60(s,2H),7.10-7.14(m,1H),7.21-7.32(m,5H),7.34-7.36(m,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,d₆-DMSO)δ＝51.5,56.6,109.7,120.0,120.9,122.2,126.2,127.35,127.41,128.5,137.7,140.3,145.2ppm.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝5.69(s,2H),7.24-7.30(m,2H),7.32-7.40(m,4H),7.41-7.43(m,2H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),10.27(s,1H).

實(shí)施例七、YD-3的合成：

氬氣保護(hù)下，將對溴甲苯(1.6mL，13mmol)溶于30mL THF中，加入鎂粉(311mg，13mmol)，升溫回流反應(yīng)3小時(shí)，體系降到0℃，將鄰溴苯甲醛(1mL,8.63mmol)的THF(5mL)溶液緩慢滴入，低溫反應(yīng)1小時(shí)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和氯化銨溶液和食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物11(2.37g，99％產(chǎn)率)。

將化合物11(146mg,0.53mmol)溶于4mL二氯甲烷中,加入DMP(269mg,0.63mmol),室溫反應(yīng)1小時(shí),乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用Na₂CO₃溶液和食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物12(145mg,99％產(chǎn)率)。

將化合物12(0.50g，1.8mmol)溶于20mL 8mol/L的硝酸中，加入CAN(9.00g,16mmol)，回流反應(yīng)36小時(shí)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水洗，Na₂CO₃溶液和食鹽水洗，無水MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑。粗產(chǎn)物溶于5mL DMF中，依次加入碘乙烷(290uL,3.6mmol)和碳酸鉀(620mg,4.5mmol)室溫反應(yīng)10小時(shí)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物13(259mg,43％產(chǎn)率)。

室溫下將化合物13(60mg，0.18mmol)和對甲苯磺酰肼(37mg,0.20mmol)溶于2ml乙醇中，加40ul濃鹽酸，體系升溫至50℃反應(yīng)12小時(shí)。乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用Na₂CO₃溶液和食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑。氬氣保護(hù)下，將所得粗產(chǎn)物溶于2ml i-AmOH中，加入Cu₂O(13mg,0.09mmol)，升溫回流反應(yīng)10小時(shí)，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物14(60mg，79％產(chǎn)率)。

室溫下將化合物14(38mg,0.09mmol)溶于4mL THF中，加入TBAF(60mg,0.19mmol)，體系升溫至50℃反應(yīng)12h。乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物15(24mg,99％產(chǎn)率)。

氬氣保護(hù)下，將化合物15(37mg,0.14mmol)溶于2mL DMF中，依次加入碳酸鉀(25mg,0.18mmol)，溴芐(30uL,0.25mmol)，室溫反應(yīng)2小時(shí)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得YD-3(39mg,79％產(chǎn)率)。

譜圖數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝2.30(s,3H),2.54(brs,1H),6.08(s,1H),7.08-7.12(m,3H),7.21-7.25(m,2H),7.29-7.32(m,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝21.1,74.5,122.6,127.0,127.6,128.2,128.9,129.1,132.7,137.4,139.2,142.5ppm.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝2.42(s,3H),7.24-7.26(m,2H),7.31-7.35(m,2H),7.38-7.42(m,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝21.7,119.4,127.1,128.8,129.3,130.3,130.9,133.1,133.6,140.9,144.8,195.4ppm.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝1.41(t,J＝7.2Hz,3H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),7.36-7.47(m,3H),7.65-7.67(m,1H),7.86(dd,J＝6.8Hz,1.6Hz,2H),8.13(dd,J＝6.8Hz,1.6Hz,2H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝14.2,61.5,119.5,127.4,129.2,129.7,129.9,131.6,133.3,134.6,139.3,140.1,165.6,195.3ppm；HRMS(ESI):Calcd for C₁₆H₁₄Br₁O₃[M+H]⁺:333.0121,found:333.0125.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝1.42(t,J＝7.2Hz,3H),2.34(s,3H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.40(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),7.58-7.62(m,1H),7.91-7.93(m,3H),8.00(d,J＝8.4,2H),8.17(d,J＝8.4,2H),8.29(d,J＝8.8,2H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝14.3,21.6,61.2,113.6,121.4,124.0,124.6,127.6,128.0,129.2,129.8,130.0,131.2,134.5,135.6,141.8,145.4,150.4,166.1ppm；HRMS(ESI):Calcd for C₂₃H₂₁N₂O₄S₁[M+H]⁺:421.1217,found:421.1223.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝1.43(t,J＝7.2Hz,3H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),7.23-7.27(m,1H),7.40(d,J＝3.6Hz,2H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,2H),8.20(d,J＝8.4,2H)ppm；¹³C NMR(100 MHz,CDCl₃)δ＝14.3,61.1,110.3,120.9,121.9,127.1,127.3,129.8,130.1,137.8,141.7,144.4,166.5ppm.

¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ＝1.34(t,J＝7.2Hz,3H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),5.77(s,2H),7.23-7.33(m,6H),7.44-7.48(m,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,2H),8.16(dd,J＝8.0,6.0Hz,3H)ppm；¹³C NMR(100MHz,d₆-DMSO)δ＝14.2,52.1,60.8,110.6,120.9,121.0,121.9,126.66,126.73,127.4,127.6,128.6,128.8,129.8,137.2,137.7,141.0,141.5,165.5ppm.

實(shí)施例八、axitinib的合成：

氬氣保護(hù)下，將1,3-二溴苯(4.1g，17.5mmol)和AlCl₃(5.6g，42mmol)置于50ml二口瓶中，室溫下，將乙酰氯(2.0ml，28mmol)緩慢滴入，滴加完畢體系緩慢升溫至100℃，有大量HCl氣體放出，高溫反應(yīng)1.5小時(shí)。體系降到室溫，緩慢倒入碎冰和濃鹽酸中。乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水洗，Na₂CO₃溶液和食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物16a(4.5g，93％產(chǎn)率)。

將1.4g KOH溶于15ml水中，冷至室溫。室溫下將吡啶-2-甲醛(1.0ml，10.5mmol)溶于5ml甲醇中，將上述KOH溶液加入其中，室溫下將化合物16a(2.9g，10.4mmol)的甲醇(30ml)溶液緩慢滴入反應(yīng)體系。室溫反應(yīng)1.5小時(shí)，體系有淡黃色固體析出，抽濾，水洗得化合物17a(3.8g，99％產(chǎn)率)。

室溫下將化合物17a(167mg，0.45mmol)和對甲苯磺酰肼(93mg,0.50mmol)溶于2ml甲醇中，加40ul濃鹽酸，體系升溫至50℃反應(yīng)12h。乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用Na₂CO₃溶液和食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑。氬氣保護(hù)下，將所得粗產(chǎn)物溶于2mL i-AmOH中，加入Cu₂O(33mg,0.23mmol)，升溫回流反應(yīng)10小時(shí)，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物18a(189mg，91％產(chǎn)率)。

室溫下將化合物18a(189mg，0.45mmol)溶于4mL THF中，加入TBAF(258mg,0.83mmol)，體系升溫至50℃反應(yīng)12h。二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物19a(124mg，99％產(chǎn)率)。

氬氣保護(hù)下，將化合物19a(30mg，0.10mmol)和化合物20(20mg，0.12mmol)溶于2mL二氧六環(huán)中，加入i-Pr₂NEt(35uL，0.20mmol)、Xantphos(6mg，0.01mmol)和Pd(OAc)₂(2mg，0.01mmol),升溫回流反應(yīng)48小時(shí)，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得Axitinib(21mg，54％產(chǎn)率)。

譜圖數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝2.62-2.63(m,3H),7.37(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.50-7.53(m,1H),7.80(dd,J＝2.8,1.6Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝30.2,119.9,125.4,130.2,130.7,136.3,139.9,200.1ppm.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.28-7.36(m,2H),7.43-7.56(m,4H),7.72-7.82(m,2H),8.67(d,J＝3.6Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝120.4,124.7,124.8,124.9,128.8,130.3,130.6,135.9,136.8,139.5,145.1,150.3,152.6,193.5ppm；HRMS(ESI):Calcd for C₁₄H₁₀Br₂NO[M+H]⁺:367.9103,found:367.9105.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝2.36(s,3H),7.21-7.28(m,3H),7.45-7.50(m,2H),7.62-7.83(m,4H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),8.42(d,J＝1.6Hz,1H),8.63(d,J＝4.4Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝21.6,116.4,121.0,122.0,122.8,123.2,123.4,123.8,127.6,128.0,129.9,134.2,134.5,136.8,142.1,145.7,148.8,149.8,154.2ppm；HRMS(ESI):Calcd for C₂₁H₁₇BrN₃O₂S[M+H]⁺:454.0219,found:454.0221.

¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ＝7.26-7.29(m,1H),7.35(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.54(d,J＝16.4Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.78-7.82(m,2H),7.90(d,J＝16.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.58(d,J＝4.0Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,d₆-DMSO)δ＝113.5,120.0,120.2,122.7,122.9,123.6,124.6,129.8,137.3,142.4,149.8,154.9ppm；HRMS(ESI):Calcd for C₁₄H₁₁Br₁N₃[M+H]⁺:300.0131,found:300.0138.

¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ＝2.78(d,J＝4.4Hz,3H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.25-7.34(m,3H),7.50(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.58(d,J＝16.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.83(m,1H),7.96(d,J＝16.4Hz,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),8.39(q,J＝4.8Hz,1H),8.60(d,J＝4.0Hz,1H),13.36(s,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,d₆-DMSO)δ＝26.5,115.0,120.7,122.1,122.8,123.0,124.0,125.9,126.5,128.2,129.6,130.4,130.7,132.9,136.0,137.2,137.4,142.2,142.4,149.9,155.3,168.2ppm.

實(shí)施例九、axitinib的合成：

氬氣保護(hù)下，將1,3-二碘苯(4.94g，15.0mmol)和AlCl₃(4.85g，36.5mmol)置于50ml二口瓶中，室溫下，將乙酰氯(1.6ml，22.5mmol)緩慢滴入，滴加完畢體系緩慢升溫至100℃，有大量HCl氣體放出，高溫反應(yīng)1.5小時(shí)。體系降到室溫，緩慢倒入碎冰和濃鹽酸中。乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水洗，Na₂CO₃溶液和食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物16b(3.2g，58％產(chǎn)率)。

將218mg KOH溶于5ml水中，冷至室溫。室溫下將吡啶-2-甲醛(0.2ml，2.1mmol)溶于5ml甲醇中，將上述KOH溶液加入其中，室溫下將化合物16b(615mg，1.6mmol)的甲醇(10ml)溶液緩慢滴入反應(yīng)體系。室溫反應(yīng)1.5小時(shí)，體系有淡黃色固體析出，抽濾，水洗得化合物17b(640mg，84％產(chǎn)率)。

室溫下將化合物17b(200mg，0.4mmol)和對甲苯磺酰肼(93mg,0.5mmol)溶于5ml甲醇中，加40ul濃鹽酸，體系升溫至50℃反應(yīng)12h。乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用Na₂CO₃溶液和食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑。氬氣保護(hù)下，將所得粗產(chǎn)物溶于2mL i-AmOH中，加入Cu₂O(33mg,0.23mmol)，升溫回流反應(yīng)10小時(shí)，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物18b(133mg，61％產(chǎn)率)。

室溫下將化合物18b(90mg，0.2mmol)溶于2mL THF中，加入TBAF(114mg,0.4mmol)，體系升溫至50℃反應(yīng)12h。二氯甲烷萃取，有機(jī)相用水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物19b(62mg，99％產(chǎn)率)。

氬氣保護(hù)下，將化合物19b(35mg，0.10mmol)和化合物20(20mg，0.12mmol)溶于2mL二氧六環(huán)中，加入i-Pr₂NEt(35uL，0.20mmol)、Xantphos(6mg，0.01mmol)和Pd(OAc)₂(2mg，0.01mmol), 升溫回流反應(yīng)36小時(shí)，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得Axitinib(25mg，64％產(chǎn)率)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝2.59(s,3H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝29.3,92.0,97.8,129.4,137.2,143.0,148.5,200.7ppm.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝7.17(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.32(m,1H),7.41-7.55(m,3H),7.73-7.79(m,2H),8.31(d,J＝1.6Hz,1H),8.68(d,J＝4.4Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝93.1,97.1,124.7,124.9,128.4,129.7,136.9,137.1,143.5,145.4,147.7,150.3,152.7,194.9ppm.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝2.36(s,3H),7.22-7.28(m,3H),7.73-7.47(m,1H),7.62-7.80(m,5H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),8.64(s,2H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝21.6,95.4,121.0,122.1,122.4,123.9,127.6,127.7,129.9,133.5,134.3,134.5,136.7,142.3,145.7,148.8ppm.

¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ＝7.25-7.29(m,2H),7.49-7.58(m,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.78-7.82(m,1H),7.89-8.03(m,2H),8.59-8.60(m,1H),13.34(s,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,d₆-DMSO)δ＝92.5,119.2,122.5,122.6,123.4,129.4,129.5,130.4,132.6,136.8,142.1,142.6,149.5,154.8ppm.

¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ＝2.78(d,J＝4.4Hz,3H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.25-7.34(m,3H),7.50(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.58(d,J＝16.4Hz,1H),7.61(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz, 1H),7.78-7.83(m,1H),7.96(d,J＝16.4Hz,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),8.39(q,J＝4.8Hz,1H),8.60(d,J＝4.0Hz,1H),13.36(s,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,d₆-DMSO)δ＝26.5,115.0,120.7,122.1,122.8,123.0,124.0,125.9,126.5,128.2,129.6,130.4,130.7,132.9,136.0,137.2,137.4,142.2,142.4,149.9,155.3,168.2ppm.

實(shí)施例十、YC-1的合成：

氬氣保護(hù)下，將正丁基鋰(1.7mL，4.25mmol)緩慢滴入呋喃(0.4ml，5.50mmol)的THF(10mL)溶液中，室溫下反應(yīng)2小時(shí)，體系降到-80℃，將鄰溴苯甲醛(0.4ml，3.45mmol)的THF(10mL)溶液緩慢滴入，滴加完畢低溫下反應(yīng)30min。乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和氯化銨溶液和食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物21(813mg，93％產(chǎn)率)。

氬氣保護(hù)下，將化合物21(3.06g，12.0mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入活性MnO₂(10.0g,114.9mmol)，室溫反應(yīng)10小時(shí)，過濾除去MnO₂，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物22(2.79g，92％產(chǎn)率)。

室溫下將化合物22(125mg，0.50mmol)和對甲苯磺酰肼(103mg,0.55mmol)溶于2ml甲醇中，加40ul濃鹽酸，體系升溫至50℃反應(yīng)12小時(shí)。乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用Na₂CO₃溶液和食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑。氬氣保護(hù)下，將所得粗產(chǎn)物溶于2ml i-AmOH中，加入Cu₂O(36mg,0.25mmol)，升溫回流反應(yīng)10小時(shí)，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物23(156mg，92％產(chǎn)率)。

氬氣保護(hù)下，將化合物23(169mg,0.50mmol)溶于5mL甲醇中，加入鎂粉(120mg,5.0mmol)，室溫反應(yīng)3小時(shí)，減壓蒸除甲醇，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和氯化銨溶液和食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物24(87mg,96％產(chǎn)率)。

氬氣保護(hù)下，將化合物24(50mg,0.27mmol)溶于2mL DMF中，依次加入碳酸鉀(75mg,0.54mmol,)，溴芐(40uL,0.34mmol)，室溫反應(yīng)12小時(shí)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物25(63mg,85％產(chǎn)率)。

氬氣保護(hù)下，將化合物25(56mg,0.20mmol)溶于1.5mL DMF中，加入三氯氧磷(190uL,2mmol)，室溫反應(yīng)1小時(shí)，緩慢加入水(50mL)終止反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和Na₂CO₃和食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物26(51mg,83％產(chǎn)率)。

冰水浴下，將化合物26(28mg,0.10mmol)溶于1.5mL甲醇中，依次加入CeCl₃.7H₂O(7mg,0.02mmol)，NaBH₄(4mg,0.11mmol)，室溫反應(yīng)1小時(shí)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得YC-1(25mg,89％產(chǎn)率)。

譜圖數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ＝2.62(s,1H),6.07(d,J＝3.2 Hz,1H),6.17(s,1H),6.30(dd,J＝3.2,2.0 Hz,1H),7.16-7.20(m,1H),7.35-7.40(m,2H),7.53-7.66(m,1H),7.68(d,J＝1.6 Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100 MHz,CDCl₃)δ＝69.0,108.1,110.3,122.5,127.7,128.3,129.4,132.7,139.8,142.7,154.4 ppm；HRMS(ESI):Calcd for C₁₁H₉BrO₂Na[M+Na]⁺:274.9678,found:274.9683.

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ＝6.58(dd,J＝3.6,1.6 Hz,1H),7.04(d,J＝3.6 Hz,1H),7.34-7.45(m,3H),7.64-7.66(m,1H),7.70(m,1H)ppm；¹³C NMR(100 MHz,CDCl₃)δ＝112.6,119.8,121.7,127.0,129.1,131.5,133.3,139.4,148.0,151.7,182.6 ppm.

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ＝2.32(s,3H),6.57(dd,J＝3.2,2.0 Hz,1H),7.13(d,J＝3.2 Hz,1H),7.21(d,J＝8.0 Hz,2H),7.36-7.40(m,1H),7.55-7.61(m,2H),7.88(d,J＝8.4 Hz,2H),8.12(d,J＝8.0 Hz,1H),8.22(d,J＝8.8 Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100 MHz,CDCl₃)δ＝21.6,110.4,111.7,113.4,122.3,123.4,124.6,127.6,129.3,129.8,134.5,141.4,143.3,143.7,145.3,147.2 ppm；HRMS(ESI):Calcd for C₁₈H₁₅N₂O₃S[M+H]⁺:339.0978,found:339.0802.

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ＝6.58(dd,J＝3.6,2.0 Hz,1H),6.97(d,J＝3.6 Hz,1H),7.21-7.25(m,1H),7.37-7.39(m,1H),7.40-7.47(m,1H),7.60(d,J＝1.2 Hz,1H),8.10(d,J＝8.4 Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝107.3,110.3,111.5,120.1,121.3,121.5,127.2,137.6,141.2,142.3,148.8 ppm.

¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ＝5.62(s,2H),6.55(dd,J＝3.2,1.6 Hz,1H),6.92(dd,J＝3.2,0.4 Hz,1H),7.17-7.35(m,8H),7.57(dd,J＝1.6,0.4 Hz,1H),8.08(d,J＝8.0 Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100 MHz,CDCl₃)δ＝53.1,106.9,109.5,111.4,121.3,121.6,126.7,127.0,127.7,128.7,136.3,136.6,140.4,142.1,148.8 ppm.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝5.66(s,2H),7.11(d,J＝4.0Hz,1H),7.22-7.41(m,9H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),9.74(s,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝53.5,108.9,109.8,121.8,121.9,122.5,127.1,127.2,128.0,128.8,134.9,136.1,140.5,152.0,154.9,177.2ppm.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝4.74(s,2H),5.65(s,2H),6.47(d,J＝3.2Hz,1H),6.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.20-7.37(m,8H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝53.2,57.6,107.9,109.6,109.7,121.3,121.4,121.5,126.9,127.0,127.8,128.7,136.2,136.6,140.5,148.6,153.9ppm.

實(shí)施例十一、YC-1類似物29a的合成：

氬氣保護(hù)下，將化合物24(37mg,0.20mmol)溶于2mLDMF中，依次加入碳酸鉀(56mg,0.40mmol,)，鄰溴溴芐(61mg,0.24mmol)，室溫反應(yīng)12小時(shí)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物27a(58mg,81％產(chǎn)率)。

氬氣保護(hù)下，將化合物27a(39mg,0.11mmol)溶于1.5mL DMF中，加入三氯氧磷(100uL,1.1mmol)，室溫反應(yīng)1小時(shí)，緩慢加入水(50mL)終止反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和Na₂CO₃和食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物28a(41mg,98％產(chǎn)率)。

冰水浴下，將化合物28a(32mg,0.08mmol)溶于1.5mL甲醇中，依次加入CeCl₃.7H₂O(7mg,0.02mmol)，NaBH₄(4mg,0.11mmol)，室溫反應(yīng)1小時(shí)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物29a(25mg,78％產(chǎn)率)。

譜圖數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝5.72(s,2H),6.57(dd,J＝3.6,2.0Hz,1H),6.63-6.66(m,1H),6.94-6.95 (m,1H),7.07-7.11(m,2H),7.22-7.26(m,1H),7.30-7.55(m,2H),7.56-8.11(m,2H),8.13(d,J＝0.8Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝52.7,107.1,109.4,111.4,121.2,121.5,121.7,122.0,127.0,127.8,128.2,129.1,132.6,136.0,136.9,140.8,142.3,148.7ppm；HRMS(ESI):Calcd for C₁₈H₁₄BrN₂O[M+H]⁺:353.0284,found:353.0287.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝5.75(s,2H),6.67(dd,J＝5.2,3.6Hz,1H),7.11-7.16(m,3H),7.31-7.45(m,4H),7.58-7.61(m,1H),8.30(d,J＝8.0Hz,1H),9.75(s,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝53.1,109.0,109.7,121.6,121.9,122.2,122.7,127.5,127.8,128.2,129.4,132.8,135.40,135.43,140.9,152.1,154.7,177.2ppm；HRMS(ESI):Calcd for C₁₉H₁₄BrN₂O₂[M+H]⁺:381.0233,found:381.0240.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝4.74(s,2H),5.73(s,2H),6.47(d,J＝3.2Hz,1H),6.61(dd,J＝3.2Hz,1H),6.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.08-7.12(m,2H),7.22-7.24(m,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.36-7.40(m,1H),7.56-7.60(m,1H),8.09(d,J＝8.0Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝52.8,57.6,108.1,109.5,109.6,121.1,121.59,121.63,122.0,127.1,127.8,128.1,129.1,132.7,135.9,136.7,140.8,148.5,154.0ppm；HRMS(ESI):Calcd for C₁₉H₁₆BrN₂O₂[M+H]⁺:383.0390,found:383.0395.

實(shí)施例十二、YC-1類似物29b的合成：

氬氣保護(hù)下，將化合物24(37mg,0.20mmol)溶于2mL DMF中，依次加入碳酸鉀(56mg,0.40mmol,)，2,4-二氯氯芐(40uL,0.29mmol)，室溫反應(yīng)12小時(shí)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物27b(62mg,90％產(chǎn)率)。

氬氣保護(hù)下，將化合物27b(35mg,0.10mmol)溶于1.5mL DMF中，加入三氯氧磷(100uL,1.1mmol)，室溫反應(yīng)1小時(shí)，緩慢加入水(50mL)終止反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用飽和Na₂CO₃和食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物28b(28mg,74％產(chǎn)率)。

冰水浴下，將化合物28b(19mg,0.05mmol)溶于1.5mL甲醇中，依次加入CeCl₃.7H₂O(5mg,0.01mmol)，NaBH₄(3mg,0.08mmol)，室溫反應(yīng)1小時(shí)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用食鹽水洗，無水MgSO₄干燥，減壓蒸除溶劑，柱層析分離得化合物29b(16mg,84％產(chǎn)率)。

譜圖數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝5.69(s,2H),6.57(dd,J＝3.6,2.0Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(d,J＝3.6Hz,1H),7.05(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.22-7.31(m,2H),7.37-7.41(m,2H),7.59(d,J＝1.6Hz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝49.6,107.2,109.2,111.4,121.2,121.6,121.7,127.2,127.5,129.21,129.23,132.9,133.0,134.0,137.1,140.7,142.3,148.6ppm；HRMS(ESI):Calcd for C₁₈H₁₃Cl₂N₂O[M+H]⁺:343.0399,found:343.0403.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝5.73(s,2H),6.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.08-7.12(m,2H),7.32-7.47(m,5H),8.29(d,J＝8.4Hz,1H),9.75(s,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝50.0,109.1,109.5,121.7,122.0,122.8,127.59,127.64,129.36,129.40,132.5,133.1,134.4,135.6,140.8,152.2,154.6,177.2ppm；HRMS(ESI):Calcd for C₁₉H₁₃Cl₂N₂O₂[M+H]⁺:371.0349,found:371.0354.

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ＝4.75(s,2H),5.71(s,2H),6.48(d,J＝3.6Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝3.2Hz,1H),7.06(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.24-7.32(m,2H),7.38-7.42(m,2H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ＝49.7,57.6,108.2,109.3,109.7,121.2,121.67,121.75,127.3,127.5,129.2,129.3,132.9,133.0,134.1,136.9,140.7,148.4,154.1ppm；HRMS(ESI):Calcd for C₁₉H₁₅Cl₂N₂O₂[M+H]⁺:373.0505,found:373.0510.

以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，盡管參照前述實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，其依然可以對前述各實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對其中部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。