技術(shù)特征：

1.一種吲唑的制備方法，其反應(yīng)通式如式三所示。

本發(fā)明所用的腙由相對(duì)應(yīng)的醛或酮和對(duì)甲苯磺酰肼或甲磺酰肼在甲醇溶劑中經(jīng)縮合反應(yīng)制得。其中R¹可為：氫原子、C_1-6的烷基、苯基、取代苯基、芐基、羥甲基、呋喃基、取代或未取代雙鍵；R²可為：氫原子、氟原子、溴原子、碘原子、甲氧基、羥基、硝基、胡椒基；R³可為：甲磺?；?duì)甲苯磺?；?；X可為：Cl、Br、I，優(yōu)選為Br。

第二步反應(yīng)所用銅鹽可為：CuO、Cu₂O、Cu(OH)₂、Cu₂(OH)₂CO₃，優(yōu)選為Cu₂O。所用溶劑可為：i-AmOH、t-AmOH、EtOH、MeOH、甲苯、二氧六環(huán)，優(yōu)選為i-AmOH。反應(yīng)所用溫度為回流。

第三步反應(yīng)所用條件為T(mén)BAF和THF或者M(jìn)g和甲醇。

2.一種1H-吲唑-3-羧酸的制備方法，反應(yīng)式如式四所示，其特征在于該方法包括以下步驟：

(1)化合物4和對(duì)甲苯磺酰肼在甲醇中反應(yīng)成腙。腙在銅鹽的作用下環(huán)化生成吲唑5，反應(yīng)所用銅鹽可為：CuO、Cu₂O、Cu(OH)₂、Cu₂(OH)₂CO₃，優(yōu)選為Cu₂O，所用溶劑可為：i-AmOH、t-AmOH、EtOH、MeOH、甲苯、二氧六環(huán)，優(yōu)選為i-AmOH，反應(yīng)所用溫度為回流。

(2)吲唑5脫去對(duì)甲苯磺?；没衔?，反應(yīng)所用條件為Mg和甲醇。

(3)化合物6經(jīng)氧化反應(yīng)生成1H-吲唑-3-羧酸，反應(yīng)所用條件為CrO₃和H₂SO₄。

3.一種lonidamine的合成方法，反應(yīng)式如式五所示，其特征在于該方法包括以下步驟：

(1)化合物6經(jīng)芐基化反應(yīng)得化合物7，反應(yīng)所用芐基化試劑為2,4-二氯氯芐，反應(yīng)在K₂CO₃和DMF中進(jìn)行。

(2)化合物7經(jīng)氧化反應(yīng)生成lonidamine，反應(yīng)所用條件為CrO₃和H₂SO₄。

4.一種化合物8的合成方法，反應(yīng)式如式五所示，其特征在于該方法包括以下步驟：

(1)化合物6經(jīng)芐基化反應(yīng)得化合物7，反應(yīng)所用芐基化試劑為2,4-二氯氯芐，反應(yīng)在K₂CO₃和DMF中進(jìn)行。

(2)化合物7經(jīng)氧化反應(yīng)生成化合物8，反應(yīng)所用條件為PCC和CH₂Cl₂。

5.一種化合物9和化合物10的合成方法，反應(yīng)式如式六所示，其特征在于該方法包括以下步驟：

(1)化合物6經(jīng)芐基化反應(yīng)得化合物9，反應(yīng)所用芐基化試劑為溴芐，反應(yīng)在K₂CO₃和DMF中進(jìn)行。

(2)化合物9經(jīng)氧化反應(yīng)生成化合物10，反應(yīng)所用條件為PCC和CH₂Cl₂。

6.一種YD-3的合成方法，反應(yīng)式如式七所示，其特征在于該方法包括以下步驟：

(1)鄰溴苯甲醛和格氏試劑經(jīng)親核加成生成化合物11，該反應(yīng)在-80℃下，THF溶液中進(jìn)行。

(2)化合物11經(jīng)DMP氧化制備了化合物12，該反應(yīng)在室溫下，二氯甲烷溶液中進(jìn)行。

(3)化合物12經(jīng)硝酸鈰銨在硝酸中氧化和乙酯化反應(yīng)可得化合物13，所用乙酯化試劑為碘乙烷。

(4)化合物13和對(duì)甲苯磺酰肼在乙醇中反應(yīng)成腙。腙在銅鹽的作用下環(huán)化生成吲唑14，反應(yīng)所用銅鹽可為：CuO、Cu₂O、Cu(OH)₂、Cu₂(OH)₂CO₃，優(yōu)選為Cu₂O，所用溶劑可為：i-AmOH、t-AmOH、EtOH、MeOH、甲苯、二氧六環(huán)，優(yōu)選為i-AmOH，反應(yīng)所用溫度為回流。

(5)吲唑14脫去對(duì)甲苯磺?；没衔?5，反應(yīng)所用條件為T(mén)BAF和THF。

(6)化合物15經(jīng)芐基化反應(yīng)完成了YD-3的合成，反應(yīng)所用芐基化試劑為氯芐或溴芐，反應(yīng)在K₂CO₃和DMF中進(jìn)行。

7.一種axitinib的合成方法，反應(yīng)式如式八所示，其特征在于該方法包括以下步驟：

(1)1,3-二溴苯和乙酰氯通過(guò)Friedel-Crafts反應(yīng)制備化合物16a，該反應(yīng)所用的條件為AlCl₃。

(2)化合物16a和吡啶-2-甲醛堿性條件下發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)生成化合物17a，該反應(yīng)所用的堿為KOH或NaOH，以水和甲醇為溶劑。

(3)化合物17a和對(duì)甲苯磺酰肼在甲醇中反應(yīng)成腙。腙在銅鹽的作用下環(huán)化生成吲唑18a，反應(yīng)所用銅鹽可為：CuO、Cu₂O、Cu(OH)₂、Cu₂(OH)₂CO₃，優(yōu)選為Cu₂O，所用溶劑可為：i-AmOH、t-AmOH、EtOH、MeOH、甲苯、二氧六環(huán)，優(yōu)選為i-AmOH，反應(yīng)所用溫度為回流。

(4)吲唑18a脫去對(duì)甲苯磺?；没衔?9a，反應(yīng)所用條件為T(mén)BAF和THF。

(5)化合物19a和20通過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)完成了axitinib的合成。該反應(yīng)所用的催化劑可為：Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂，配體為Xantphos，所用溶劑可為：二氧六環(huán)、DMF、DMSO，所用堿可為：Li₂CO₃，Na₂CO₃，K₂CO₃、Cs₂CO₃、i-Pr₂NEt、i-Pr₂NH、NEt₃、NHEt₂，優(yōu)選為Cs₂CO₃或i-Pr₂NEt。

8.一種axitinib的合成方法，反應(yīng)式如式九所示，其特征在于該方法包括以下步驟：

(1)1,3-二碘苯和乙酰氯通過(guò)Friedel-Crafts反應(yīng)制備化合物16b，該反應(yīng)所用的條件為AlCl₃。

(2)化合物16b和吡啶-2-甲醛堿性條件下發(fā)生羥醛縮合反應(yīng)生成化合物17b，該反應(yīng)所用的堿為KOH或NaOH，以水和甲醇為溶劑。

(3)化合物17b和對(duì)甲苯磺酰肼在甲醇中反應(yīng)成腙。腙在銅鹽的作用下環(huán)化生成吲唑18b，反應(yīng)所用銅鹽可為：CuO、Cu₂O、Cu(OH)₂、Cu₂(OH)₂CO₃，優(yōu)選為Cu₂O，所用溶劑可為：i-AmOH、t-AmOH、EtOH、MeOH、甲苯、二氧六環(huán)，優(yōu)選為i-AmOH，反應(yīng)所用溫度為回流。

(4)吲唑18b脫去對(duì)甲苯磺酰基得化合物19b，反應(yīng)所用條件為T(mén)BAF和THF。

(5)化合物19b和20通過(guò)偶聯(lián)反應(yīng)完成了axitinib的合成。該反應(yīng)所用的催化劑可為：Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂，配體為Xantphos，所用溶劑可為：二氧六環(huán)、DMF、DMSO，所用堿可為：Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃、i-Pr₂NEt、i-Pr₂NH、NEt₃、NHEt₂，優(yōu)選為Cs₂CO₃或i-Pr₂NEt。

9.一種YC-1的合成方法，反應(yīng)式如式十所示，其特征在于該方法包括以下步驟：

(1)鄰溴苯甲醛和2-呋喃基鋰經(jīng)親核加成生成化合物21，該反應(yīng)在-80℃下，THF溶液中進(jìn)行。

(2)化合物21經(jīng)活性MnO₂氧化制備了化合物22，該反應(yīng)在室溫下，二氯甲烷溶液中進(jìn)行。

(3)化合物22和對(duì)甲苯磺酰肼在甲醇中反應(yīng)成腙。腙在銅鹽的作用下環(huán)化生成吲唑23，反應(yīng)所用銅鹽可為：CuO、Cu₂O、Cu(OH)₂、Cu₂(OH)₂CO₃，優(yōu)選為Cu₂O，所用溶劑可為：i-AmOH、t-AmOH、EtOH、MeOH、甲苯、二氧六環(huán)，優(yōu)選為i-AmOH，反應(yīng)所用溫度為回流。

(4)吲唑23脫去對(duì)甲苯磺酰基得化合物24，反應(yīng)所用條件為Mg和甲醇。

(5)化合物24經(jīng)芐基化反應(yīng)得化合物25，反應(yīng)所用芐基化試劑為氯芐或溴芐，反應(yīng)所用條件為K₂CO₃和DMF。

(6)化合物25經(jīng)Vilsmeier-Haack甲?；磻?yīng)得化合物26，反應(yīng)所用條件為POCl₃和DMF。

(7)化合物26經(jīng)NaBH₄還原完成了YC-1的合成，該反應(yīng)在甲醇中進(jìn)行。

10.一種YC-1類(lèi)似物的合成方法，反應(yīng)式如式十一所示，其特征在于該方法包括以下步驟：

(1)化合物24經(jīng)芐基化反應(yīng)得化合物27，反應(yīng)所用芐基化試劑為取代的氯芐或溴芐，反應(yīng)所用條件為K₂CO₃和DMF。

(2)化合物27經(jīng)Vilsmeier-Haack甲?；磻?yīng)得化合物28，反應(yīng)所用條件為POCl₃和DMF。

(3)化合物28經(jīng)NaBH₄還原完成了YC-1類(lèi)似物的合成，該反應(yīng)在甲醇中進(jìn)行。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于該方法步驟“(1)”中所用的芐基化試劑X可為Cl或Br，R可為單取代、二取代或三取代的F、Cl、Br、I。