本發(fā)明涉及N-去甲基美普他酚的制備方法，特別涉及制備光學(xué)純(+)-N-去甲基美普他酚或(－)-N-去甲基美普他酚的方法。

背景技術(shù)：

美普他酚(Meptazinol)，分子式C₁₅H₂₃NO，化學(xué)名為3-(3-乙基-1-甲基-1H-六氫氮雜卓-3-基)苯酚，是1986年上市的鎮(zhèn)痛藥物，其鎮(zhèn)痛活性與噴他佐辛、度冷丁及右丙氧酚相當(dāng)，但比嗎啡稍弱，與其他阿片類鎮(zhèn)痛藥相比，其呼吸抑制和成癮性等副作用極低，故不屬“麻藥”管理范疇。已知美普他酚可適用于急慢性疼痛，如創(chuàng)傷、術(shù)后、產(chǎn)科和癌痛等，特別用于分娩鎮(zhèn)痛安全有效，不影響新生兒的健康。上市后臨床療效可靠，于1998年為英國(guó)藥典收載。

臨床上使用的是鹽酸美普他酚的外消旋體，有研究，以光學(xué)純的酒石酸或其衍生物為拆分劑，對(duì)外消旋美普他酚進(jìn)行化學(xué)拆分獲得光學(xué)純美普他酚或其鹽類，經(jīng)毛細(xì)管電泳方法確證e.e.值＞99％，通過單晶X衍射確定了左旋體的絕對(duì)構(gòu)型為(3S)，右旋體的絕對(duì)構(gòu)型為(3R)。經(jīng)小鼠腦乙酰膽堿酯酶抑制活性測(cè)定，獲得的(-)-美普他酚具有乙酰膽堿酯酶抑制作用的藥理活性。

本申請(qǐng)人的中國(guó)專利ZL201110033828.3和ZL201110153195.X公開了系列左旋美普他酚衍生物具有治療早老性癡呆的用途。(-)-N-去甲基美普他酚是合成這些化合物的最重要的中間體?！靶碌募{摩爾級(jí)膽堿酯酶抑制劑雙去甲基美普他酚對(duì)β-淀粉肽聚集具有高效抑制作用”(謝瓊等，J.Med.Chem.2008,51,2027–2036)和中國(guó)專利申請(qǐng)CN101037430A公開了該化合物的制備方法：左旋美普他酚與鹵甲酸酯在惰性溶劑中，堿存在下反應(yīng)制得(-)N,O-二烷氧甲?；?N-去甲美普他酚，再在弱堿性條件下水解反應(yīng)制得中間體(-)-N-烷氧甲?；?N-去甲美普他酚，最后再次通過水解反應(yīng)制得(-)-N-去甲基美普他酚。所述惰性溶劑選自四氫呋喃(THF)、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰 胺(DMF)或者上述溶劑的混合物中；所述鹵甲酸酯選自氯甲酸乙酯、氯甲酸乙烯酯、氯甲酸苯酯或者氯甲酸三氯乙酯；所述堿選自碳酸氫鉀或鈉；所述最后一步水解反應(yīng)可以在硫酸水溶液或水合肼溶液或四氫呋喃水溶液條件下進(jìn)行。其反應(yīng)的總收率一般為40-51％左右。

本技術(shù)領(lǐng)域很希望得到一種新穎的制備方法來制備得到(+)-N-去甲基美普他酚或(-)-N-去甲基美普他酚，其總收率相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)制備方法的總收率有大幅度的提高，操作步驟得以簡(jiǎn)化，從而可大幅度降低光學(xué)純(+)-N-去甲基美普他酚或(-)-N-去甲基美普他酚的制備成本。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供成本低、收率高的光學(xué)純(+)-N-去甲基美普他酚或(-)-N-去甲基美普他酚的制備方法。

本發(fā)明的目的是通過以下構(gòu)思來實(shí)現(xiàn)的：

一種光學(xué)純的下式(I)或(II)化合物的制備方法，

包括(a)在惰性溶劑中，堿存在下，使光學(xué)純單體美普他酚(III)和氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(IV)反應(yīng)，

得到式(V)的氨基甲酸酯類中間體

(b)向步驟(a)所得的式(V)中間體中加入冰乙酸和水混合溶劑和鋅粉，反應(yīng)制得光學(xué)純的式(I)或式(II)化合物。

在一個(gè)實(shí)施方案中，光學(xué)純單體美普他酚(III)和氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(IV)的摩爾比為1:7.5。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述鋅粉是活化的鋅粉，活化方法采用本領(lǐng)域已知的稀鹽酸處理方法(Synthesis 2005,17,2838–2844)，其用量與氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(IV)等當(dāng)量。

在再一個(gè)實(shí)施方案中，所述惰性溶劑選自四氫呋喃(THF)、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或其混合物；所述堿選自碳酸氫鉀或鈉。

在優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟(b)中所述冰乙酸和水混合溶劑中，冰乙酸與水的重量比為2:1～6:1，優(yōu)選的重量比是4:1。

優(yōu)選的是，步驟(a)在加熱至回流下進(jìn)行；步驟(b)在冰浴冷卻下進(jìn)行。

所述反應(yīng)流程如下所示：

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法制備得到的是(-)-N-去甲基美普他酚。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，制備的是(+)-N-去甲基美普他酚。

具體實(shí)施方式

下面用制備實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。

實(shí)施例1

將(-)美普他酚(5.0g，21.4毫摩爾)、無水KHCO₃(37.5g，364.9毫摩爾)和130mL氯仿混合，加熱攪拌使美普他酚完全溶解，繼續(xù)加熱至回流，迅速滴加氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(34.1g，160.5毫摩爾)，繼續(xù)回流反應(yīng)1小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)(DCM:MeOH＝25:1)，待底物反應(yīng)完全，冷卻，過濾，濃縮，得到淺黃色油狀物27.5g(理論值為12.2g)，溶解在20mL水和80mL冰醋酸中，冰浴下分3-4批加入活化的鋅粉(10.5g，160.5毫摩爾)，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后,過濾，濃縮，加入200mL DCM和150mL水，冰浴下用氨水調(diào)pH至9～10。分離有機(jī)層，水層用DCM萃取(200mL×3)，合并DCM層溶液，并用飽和NaCl水溶液洗三次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，得到棕色油狀物10.2g，經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑：DCM:MeOH:NH₃H₂O＝50:1:0.1)，最終得到(-)-N-去甲基美普他酚4.0g(為黃色油狀物)?？偸章蕿?5.3％(以原料(-)-美普他酚計(jì))。MS(ESI):220.1[M+H]⁺。

上述黃色油狀物溶解在無水乙醚中，濾除不溶物，滴加無水HCl-乙醚溶液調(diào)節(jié)pH至4，析出白色粉末。過濾，真空干燥，得到(-)-N-去甲基美普他酚鹽酸鹽。熔點(diǎn)：73-75℃；[α]_D＝-7.12°(c＝0.30,MeOH)；¹HNMR(DMSO-d₆):9.42(s,H,Ar-OH),8.82(br s,1/2H,NH⁺，重水交換消失),8.24(br s,1/2H,NH⁺，重水交換消失)7.16(t,H,J＝7.8Hz,ArH),6.74-6.65(m,3H,ArH),3.49(d,H,J＝14.1Hz,N-CH₂),3.21(d,H,J＝14.5Hz,N-CH₂),3.08-3.00(m,2H,N-CH₂),2.14(m,H,CH₂),1.77-1.55(m,7H,CH₂),0.49(t,3H,J＝7.4Hz,CH₃)。

實(shí)施例2

將(+)美普他酚(5.0g，21.4毫摩爾)、無水KHCO₃(37.5g，364.9毫摩爾)和130mL氯仿混合，加熱攪拌使美普他酚完全溶解，繼續(xù)加熱至回流， 迅速滴加氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(34.1g，160.5毫摩爾)，繼續(xù)回流反應(yīng)1小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)(DCM:MeOH＝25:1)，待底物反應(yīng)完全，冷卻，過濾，濃縮，得到淺黃色油狀物26.2g(理論值為12.2g)，溶解在20mL水和80mL冰醋酸中，冰浴下分3-4批加入活化的鋅粉(10.5g，160.5毫摩爾)，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后,過濾，濃縮，加入200mL DCM和150mL水，冰浴下用氨水調(diào)pH至9～10。分離有機(jī)層，水層用DCM萃取(200mL×3)，合并DCM層溶液，并用飽和NaCl水溶液洗三次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，得到棕色油狀物10.2g，經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫劑：DCM:MeOH:NH3H2O＝50:1:0.1)，最終得到(+)-N-去甲基美普他酚3.8g(為淺棕色油狀物)?？偸章蕿?1.0％(以原料(+)-美普他酚計(jì))。MS(ESI):220.1[M+H]⁺。

對(duì)比例1：

左旋美普他酚(20.9g，90毫摩爾)與氯甲酸苯酯(97毫升，770毫摩爾)在氯仿中，碳酸氫鉀存在下反應(yīng)制得中間體(-)-N,O-二苯氧甲?；?N-去甲基美普他酚(黃色油狀物)。再將上述油狀物溶解在甲醇/水溶液中，碳酸鉀存在下水解反應(yīng)，制得粗品棕色油狀物34g，經(jīng)硅膠柱層析純化(乙醚-氯仿溶液梯度洗脫)，得到(-)-N-苯氧甲?；?N-去甲基美普他酚29g，淺黃色油狀物，收率：95％。然后(-)-N-苯氧甲?；?N-去甲基美普他酚和85％水合肼混合，再次水解反應(yīng)制得(-)-N-去甲基美普他酚8.0g(為黃色油狀物)，收率43％。MS(ESI):220.1[M+H]⁺。

上述反應(yīng)總收率41％。

對(duì)比例2：

左旋美普他酚(9.83g，42.2毫摩爾)與氯甲酸乙酯(34.8g，320毫摩爾)在氯仿中，碳酸氫鉀存在下反應(yīng)制得中間體(-)-N,O-二乙氧甲?；?N-去甲基美普他酚(黃色油狀物)。再將上述油狀物溶解在甲醇/水溶液中，碳酸鉀存在下水解反應(yīng)，制得(-)-N-乙氧甲?；?N-去甲基美普他酚11.17g，收率：95％。然后加入50％硫酸水溶液再次進(jìn)行水解反應(yīng)制得(-)-N-去甲基美普他酚4.58g(為黃色油狀物),收率54％。MS(ESI):220.1[M+H]⁺。

上述反應(yīng)總收率51％。

上述黃色油狀物在無水HCl-乙醚溶液中成鹽，制備得到(-)-N-去甲基美普他酚鹽酸鹽。熔點(diǎn)：73-75℃；[α]_D＝-7.10°(c＝0.286,MeOH)；¹HNMR(DMSO-d₆):9.42(s,H,Ar-OH),8.82(br s,1/2H,NH⁺，重水交換消失),8.24(br s,1/2H,NH⁺，重水交換消失)7.16(t,H,J＝7.8Hz,ArH),6.74-6.65(m,3H,ArH),3.49(d,H,J＝14.1Hz,N-CH₂),3.21(d,H,J＝14.5Hz,N-CH₂),3.08-3.00(m,2H,N-CH₂),2.14(m,H,CH₂),1.77-1.55(m,7H,CH₂),0.49(t,3H,J＝7.4Hz,CH₃)。

本發(fā)明的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)方法(即美普他酚先和鹵甲酸酯反應(yīng)再經(jīng)兩步水解反應(yīng))相比，步驟(a)所得的甲酸酯類中間體不需純化，可直接經(jīng)一步水解反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。其縮短了反應(yīng)步驟，簡(jiǎn)化了后處理操作；極大地提高了反應(yīng)總收率(從原來的40～51％提高到80％以上)，大幅度降低了生產(chǎn)成本。