本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種離子液體法合成醫(yī)藥中間體6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并〔b〕吡啶的制備方法。
背景技術(shù)：
6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并〔b〕吡啶是合成第四代頭孢類抗生素新藥頭孢匹羅的重要中間體，具有抗?jié)?、抗癌等重要生理活性?/p>
6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并〔b〕吡啶合成仍處于實(shí)驗(yàn)階段，主要合成方法有熱重排反應(yīng)、催化脫水脫氫反應(yīng)、Friedlander 縮合反應(yīng)、Grignard試劑環(huán)合反應(yīng)、Diels-Alder反應(yīng)和1,5-二羰基化合物環(huán)合等。
目前研究最多的合成方法是以環(huán)戊酮和丙炔胺的催化加成環(huán)合法，Abbiati等采用昂貴的氯金酸鈉催化劑；魏福祥、劉寶友等采用離子液體載銅催化劑BMImBF4/BMImCuCl3；段偉亞碩士學(xué)位論文中以氯化鐵功能化離子液體催化；陳仁爾、周曉華等采用高壓釜中氯化亞銅催化合成等。
以環(huán)戊酮和丙炔胺的催化加成環(huán)合法為一步縮合法，反應(yīng)步驟短，是合成6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并〔b〕吡啶的研究熱點(diǎn)，但離工業(yè)化操作相差較遠(yuǎn)。
因此需要一種高效、經(jīng)濟(jì)、產(chǎn)品雜質(zhì)少、操作簡單、成本低、低污染的6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并〔b〕吡啶的制備方法。
離子液體作為一種新型的綠色溶劑，不易揮發(fā)、溶解能力強(qiáng)、極性可調(diào)控、易回收重利用，具有傳統(tǒng)有機(jī)溶劑所不可比擬的特點(diǎn)，受到廣泛關(guān)注；離子液體作為各類催化劑的載體已成功應(yīng)用于多種有機(jī)合成反應(yīng)中，離子液體載催化劑的優(yōu)點(diǎn)：①易與反應(yīng)物或產(chǎn)物分離，便于回收套用；②具有較好的機(jī)械性能，避免了催化劑的分解流失；③易于實(shí)現(xiàn)均相催化，提高催化劑的活性和選擇性。離子液體載催化劑開辟了嶄新的催化新途徑，展示了廣闊的應(yīng)用前景。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種離子液體法合成醫(yī)藥中間體6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并〔b〕吡啶的制備方法，以環(huán)戊酮和丙炔胺為原料，用離子液體載催化劑，微波合成。
本發(fā)明采取了如下技術(shù)方案：
離子液體載催化劑BMImZnCl3，以環(huán)戊酮和丙炔胺為原料，在微波反應(yīng)釜和離子液體催化體系中催化合成醫(yī)藥中間體6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并[b]吡啶，反應(yīng)結(jié)束反應(yīng)液用有機(jī)溶劑提取，干燥，蒸餾，即得含量在99.0%以上的產(chǎn)品。
醫(yī)藥中間體6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并〔b〕吡啶的制備方法中，環(huán)戊酮和丙炔按的投料物質(zhì)的量比為1:1.2~1.8；離子液體BMImBF4的用量為環(huán)戊酮的3~5倍；催化劑BMImZnCl3為BMImBF4用量的5~15%。微波反應(yīng)溫度為60~100℃；反應(yīng)結(jié)束反應(yīng)液提取有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙醇、二氯甲烷、甲苯等；后處理為反應(yīng)液用有機(jī)溶劑提取，干燥，蒸餾。離子液體催化體系回收為：收集下層濾液離子液體及催化劑，用有機(jī)溶劑洗滌3次除去有機(jī)物，然后70℃真空干燥2h，套用于下批反應(yīng)。
本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)選擇性和收率高，離子液體催化劑可循環(huán)使用，操作及后處理簡單，是一種高效、環(huán)境友好的合成方法。
具體實(shí)施方式
以下通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步詳細(xì)描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此。
實(shí)施例1
一種離子液體法合成醫(yī)藥中間體6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并〔b〕吡啶的制備方法
具體步驟如下：
離子液體載催化劑BMImZnCl3合成：
向500mL反應(yīng)瓶中加入34.9gBMIm（1-丁基-3-甲基咪唑氯化物），加入100mL環(huán)己烷，27.2g氯化鋅，回流反應(yīng)5h，減壓蒸餾出溶劑，得到62g離子液體載氯化鋅催化劑BMImZnCl3。
6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并〔b〕吡啶合成：
向微波密閉反應(yīng)釜中依次投入環(huán)戊酮42g（0.5mol）、丙炔胺35.7g（0.65mol）、BMImBF4/BMImZnCl3催化劑體系181g（催化劑13.4g，占8%），在70℃微波輻射條件下攪拌反應(yīng)5h。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，用乙酸乙酯150mL萃取，合并上層有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥；過濾，濾液減壓蒸餾，回收溶劑，再升高溫度精餾，收集餾分，即得含量在99.2%的6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并〔b〕吡啶產(chǎn)品41.8g，收率70%。
離子液體催化體系回收：
收集下層濾液離子液體及催化劑，用二氯甲烷洗滌3次除去有機(jī)物，然后70℃真空干燥2h。套用于下批反應(yīng)。
實(shí)施例2
一種離子液體法合成醫(yī)藥中間體6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并〔b〕吡啶的制備方法
具體步驟如下：
6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并〔b〕吡啶合成：
向微波密閉反應(yīng)釜中依次投入環(huán)戊酮42g（0.5mol）、丙炔胺35.7g（0.65mol）、BMImBF4/BMImZnCl3催化劑體系181g（催化劑18g，占10%），在70℃微波輻射條件下攪拌反應(yīng)5h。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，用乙酸乙酯150mL萃取，合并上層有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥；過濾，濾液減壓蒸餾，回收溶劑，再升高溫度精餾，收集餾分，即得含量在99.2%的6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并〔b〕吡啶產(chǎn)品44g，收率74%。
離子液體催化體系回收：
收集下層濾液離子液體及催化劑，用二氯甲烷洗滌3次除去有機(jī)物，然后70℃真空干燥2h。套用于下批反應(yīng)。
實(shí)施例3
一種離子液體法合成醫(yī)藥中間體6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并〔b〕吡啶的制備方法
具體步驟如下：
6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并〔b〕吡啶合成：
向微波密閉反應(yīng)釜中依次投入環(huán)戊酮42g（0.5mol）、丙炔胺35.7g（0.65mol）、BMImBF4/BMImZnCl3催化劑體系181g（催化劑13.4g，占8%），在80℃微波輻射條件下攪拌反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，用乙酸乙酯150mL萃取，合并上層有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥；過濾，濾液減壓蒸餾，回收溶劑，再升高溫度精餾，收集餾分，即得含量在99.2%的6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并〔b〕吡啶產(chǎn)品43g，收率72%。
離子液體催化體系回收：
收集下層濾液離子液體及催化劑，用二氯甲烷洗滌3次除去有機(jī)物，然后70℃真空干燥2h。套用于下批反應(yīng)。
實(shí)施例4
一種離子液體法合成醫(yī)藥中間體6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并〔b〕吡啶的制備方法
具體步驟如下：
6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并〔b〕吡啶合成：
向微波密閉反應(yīng)釜中依次投入環(huán)戊酮42g（0.5mol）、丙炔胺35.7g（0.65mol）、BMImBF4/BMImZnCl3催化劑體系181g（催化劑18g，占10%），在80℃微波輻射條件下攪拌反應(yīng)1h。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，用甲苯150mL萃取，合并上層有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥；過濾，濾液減壓蒸餾，回收溶劑，再升高溫度精餾，收集餾分，即得含量在99.2%的6,7-二氫-5H-環(huán)戊烷并〔b〕吡啶產(chǎn)品43.6g，收率73%。
離子液體催化體系回收：
收集下層濾液離子液體及催化劑，用二氯甲烷洗滌3次除去有機(jī)物，然后70℃真空干燥2h。套用于下批反應(yīng)。