專利名稱：過渡金屬催化的2h-吲唑合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于區(qū)域選擇性合成式(I)化合物的方法，該式(I)化合 物是有價值的藥物活性成分制備中有用的中間體，
其中R0、 Rl、 R2、 R3、 R4、 R5、 Al、 A2、 A3、 A4、 Q和J具有下文指 出的含義。
本發(fā)明涉及一種直接過渡金屬催化的方法，其用于由2-鹵代-苯基乙炔 或(2-磺酸酯基)苯基乙炔和單取代肼制備式(I)的多種多官能取代的2H-吲 唑或取4氣的2H-氮雜吲唑。
p引唑顯示多種生物活性，并可以被認為是藥物研究中的重要結(jié)構(gòu)。通 過對所觀察到的生物活性的多篇報導(dǎo)以及通過若干基于吲唑的化合物正在 作為藥物開發(fā)或出售的事實充分證明吲唑支架調(diào)節(jié)與多個生物靶點相互作 用的能力，這證實該雜環(huán)可以是有價值藥物活性成分的重要要素。某些生 物活性的實例包括抗炎活性(R, J. Steffan， E. Matelan， M. A. Ashwell， W. J. Moore， W. R. Solvibile， E. Trybulski， C. C. Chadwick， S. Chippari， T. Kenney， A. Eckert， L. Borges國Marcucci， J. C. Kdth， Z. Xu， L. Mosyak， D. C. Harnish J, Med. Chem， 2004， 47， 6435-38)。
當然，吲唑或氮雜吲唑的用途不限于上述藥物應(yīng)用。例如眾所周知吲 哇可以用于i午多其它應(yīng)用，例如作為植物生長調(diào)節(jié)劑(Y. Kamuro， K. Hirai Chemical Regulation of Plants, 1982， 17， 65)或尤其是液晶(C. Canlet, M. A.
背景技術(shù)：
Khan， B. M. Fung, F. Roussel， P. Judeinstein， J.隱P. Bayle New. J. Chem. 1999， 23， 1223)。
根據(jù)雜環(huán)的取代方式，吲峻存在3種同分異構(gòu)形式如lH-、 2H-和3H--引唑，并且雖然已經(jīng)開發(fā)出多種合成法用于形成lH-吲唑，但不存在常規(guī) 方案用于合成2H-吲唑。
通過直接的N-芳基化或N-烷基化制備取代的2H-吲唑或取代的2H-氮雜-卩引唑的已知方法不可避免地以差的選擇性獲得N(l)和N(2)區(qū)域異構(gòu) 體的混合物(J.J. Song, N.K. Yee，Org. Lett, Vol. 2， No. 4, 2000， 519-521; L.
D. Shirtcliff， T. R. Weakley, M. M. Haley, F. K6hler， R. Herges J. Org. Chem，， 2004， 69, 6979-85)。迄今為止極少的可用方法通常是低收率并具有 受限底物范圍的區(qū)域選擇性的多步過程，因此成本效益較差并因此使用受 限，但遭受與上文提及的傳統(tǒng)工藝同樣的限制。
盡管已經(jīng)報道了大量用于芳基卣化物與酰胺、胺、酰肼和腙之間的分 子間交叉偶聯(lián)的過渡金屬催化的方案，但是僅有三個實例采用肼。 BuchwaW等人描述了在曱苯和叔丁氧金屬堿中使用鈀催化劑在單取代 l，l-和1，2-二取代肼與芳基溴之間交叉偶聯(lián)以獲得期望的中等至良好收率 的芳化肼的若干實例(S. L. Buchwald， S. Wagaw， O. Geis W099/43643)。 Cacchi等人報道了用于將1,l-二烷基-取代的肼-(LiCl2)2加合物與芳基溴以 良好收率交叉偶聯(lián)的類似催化體系(S. Cacchi， G. Fabrizi， A. Goggiamani，
E. Licandro， S. Maiorana， D. Perdicchia Org. lett. 2005， 2， 1497-1500)。 Vasilevsky和Prikhodko在與(2-氯-5-硝基苯基)芳基乙炔的交叉偶聯(lián)反應(yīng) 中采用肼以獲得良好收率的IH-吲唑(T. A. Prikhodko, S. F. Vasilevsky Russ. Chem. Bull. Int. Ed" 2001, 50， 1268-1273)。通過釔催化的多米諾偶聯(lián) -環(huán)化反應(yīng)進行反應(yīng)，并且報道了反應(yīng)范圍僅限制于4個實例并僅采用(2-氯-5-硝基苯基)芳基乙炔。此外，Vasilevsky和Prikhodko就同樣信息也 報道了釔催化的2-碘芳基肼和4-硝基苯基-乙炔的多米諾Sonogashira-環(huán)化 反應(yīng)以獲得低收率4-硝基千基-lH-吲唑的單一實例。在報道中也描述了通 過N，-(2-碘苯基)乙酰肼和4-硝基苯基乙炔之間同樣的多米諾Sonogashira-環(huán)化反應(yīng)形成收率為30%的2H-吲唑的單一實例。現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以通過直接的、催化的、溫和的、通用和區(qū)域選擇性 合成避免所提及的缺點。
通過在過渡金屬催化劑的存在下由式II的2-卣代-苯基乙炔或(2-磺酸 酯基)苯基-乙炔與式III的單取代肼開始來實現(xiàn)該目的。
發(fā)明詳述
本發(fā)明因此涉及一種方法，其用于獲得式I化合物、和/或式I化合物
的全部立體異構(gòu)形式、和/或這些形式以任意比例的混合物、和/或式I化合
物的生理學(xué)可耐受的鹽，
廠Q—R0
R3—A
l3 N—J—R5 (I)
R1
其中
Al、 A2、 A3和A4彼此獨立地選自碳原子或氮原子以與式I中的兩 個碳原子 一起形成穩(wěn)定的芳環(huán)或雜芳環(huán)；
發(fā)明概述
本發(fā)明提供由式II的2-囟代-苯基乙炔或(2-磺酸酯基)苯基乙炔和式 III的單取代肼開始合成式I的多種多官能的取代的2H-吲唑或取代的2H-氮雜丐l唑的直接過渡金屬催化的合成途徑。
所提供方法的優(yōu)點在于其包括用于合成取代的2H-丐I唑或取代的2H-氮雜p引唑的直接的、催化的、溫和且通用的方法。因為該多步反應(yīng)作為僅 使用單一催化劑的單釜多米諾反應(yīng)順序進行，因此該方法非常有時間效益 和成本效益，以及有利于環(huán)4呆。此外，反應(yīng)條件適應(yīng)寬范圍的官能團和多 種起始材料以確保反應(yīng)的普適性。
、一
_ R3—A __
R5—J—NHNH2 "" R2—h、 JU^ "-J一R5
A-R
X
、
18Q是共價鍵，
-(Cl-C6)-亞經(jīng)基，其中亞烴基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、 二取代或三取代；
-(C3-Cs)-環(huán)烴基，其中環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、 二取代或三取代；
-(C6-Ci4)-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二 取代、三取代或取代四次；
-(Ci-C4)-亞烴基-0-(Ci-C4)-亞烴基， -(Cl-C4)-亞烴基-0-;或者
-(C5-Ci4)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、 二取代、三取代或取代四次； J是共價鍵，
-(Cl-C6)-亞烴基，其中亞烴基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、 二取代或三取代；
-(C3-Cs) 環(huán)烴基，其中環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、 二取代或三取代；
-(C6-Ci4)-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二 取訐戈、三取4義或取^C四次；或者
-(C5-C^4)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、 二取4氣、三取4戈或取4戈四次；
R0、 Rl、 R2、 R3和R4彼此獨立地相同或不同，并且是
a) 氫原子，
b) -(Ci-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次至三次，
c) 鹵素，
d) 苯氧基-，其中苯氧基未被取代或被R13取代一次至三次，
e) -(<:1-0:3)-氟代烴基，
f) -N(R10)-(Ci-C4)-烴基，其中烴基未凈皮取代或凈皮R13取代一次至三
次，
g) -(C6-Ci4)-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、
19二取代、三取代或取代四次，
h) -(€5-<:14)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被R13彼此獨立地單取 代、二取代、三取代或取代四次，
i) -(C3-Cs)-環(huán)烴基，其中所述環(huán)烴基未被取代或被R13彼此獨立地單 取代、二取代、三取代或取代四次，
j)包含l、 2、 3或4個選自氮、硫或氧的雜原子的3-至7-元環(huán)殘基， 其中所迷環(huán)殘基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取代或 取4戈四次，
k)一OCF3，
I) -0-(CiC4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次至三次，
m) -N02,
n) -CN，
o) -OH，
p) -C(O)畫RIO，
q) -C(O)畫O-Rll,
r)-C(0)-翠ll)-R12,
s) -翠11)-R12，
t) -N(R10)-SO2-R10，
u) -S畫RIO,
v)-SOn-R10，其中n是l或2， w)-S02-N(Rll)-R12，或者 x)-0-S02-R13，或者
y)在Al、 A2、 A3或A4中的一個或多個為氮原子的情況下，Rl、 R2、 R3或R4中至少一個不存在，或者
Rl和R2、R2和R3或者R3和R4與它們連接的原子一起形成包含最多0、 1、 2、 3或4個選自氮、硫或氧的雜原子的5-或8-元環(huán)，其中所述環(huán)未被 取fC或纟皮R14取4戈一次、二次、三次或四次， R5是
a) -(Ci-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次至三次，b) 鹵素，
c) 苯氧基-，其中苯氧基未被取代或被R13取代一次至三次，
d) -(C"C3)-氟代烴基，
e) -1^(100)-(€:1《4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次至三
次，
f) -(C6-Ci4)-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、 二取代、三取代或取代四次，
g) 《C5-Ci4)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被R13彼此獨立地單取 代、二取代、三取代或取代四次，
h) -(C3-C8)-環(huán)烴基，其中所述環(huán)烴基未被取代或被R13彼此獨立地單 取代、二取代、三取代或取代四次，
i) 包含l、 2、 3或4個選自氮、硫或氧的雜原子的3-至7-元環(huán)殘基， 其中所述環(huán)殘基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取代或 取代四次，
j)-0-CF3，
k) -0-((:1《4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次至三次，
1)掘2，
m) -CN,
n) -OH，
o) -C(O)-RIO，
p)畫C(O)-O畫Rll，
q) -C(0)-N(R11)-R12,
r)國N(R11)國R12，
s) -翠10)畫SO2-詣，
t) -S-RIO，
u)-SOn-R10，其中n是l或2， v)-S02-N(Rll)-R12，或 w) 0-S02-R13，
R10是氫原子、-(€:1《3)-氟代烴基或-(<:1-€6)-烴基，Rll和R12彼此獨立地相同或不同，并且是
a) 氫原子，
b) -(Ci-C6)-烴基，其中烴基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二 取代或三取代，
c) 一(C6-Ci4)-芳基-，其中芳基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、 二取〗戈或三取4戈，或
d) -(〔5《14)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被R13彼此獨立地單取 代、二取代或三取代，
R13是卣素,-N02， -CN， =0， -OH，畫(C!-C8)畫烴基，-(Ci國Cs)-烴氧 基，-CF3,苯氧基-,-C(O)-RIO， C(0)-0-R17, -C(0)畫N(R17)國R18， -N(R17)-R18， -N(R10)-SO2-R10,畫S-RIO， -SOn-R10,其中n是l或2， -S02-N(r17)-r18， -(C6-Cm)-芳基，其中芳基未被取代或被r14彼此獨立
地單取代、二取代或三取代，-(<:5-<:14)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或
被R14彼此獨立地單取代、二取代或三取代，-(C3-C8)-環(huán)烴基，其中所述 環(huán)經(jīng)基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、二取代或三取代，或者包含 至多1、 2、 3或4個選自氮、硫或氧的雜原子的3-至7-元環(huán)殘基，其中所 述環(huán)殘基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、二取代或三取代，
R14是鹵素、畫OH、 =0、畫CN、 -CF3、誦(CpCs)-烴基、.(Ci-C4)-烴氧 基、-n02、 -C(O)-OH、 -N(r11)-r12、《(0)-0-(<:1畫€4)畫烴基、-(Ci-Cs)-烴基磺?；?、-C(O)-NH-(Ci-Cs)-烴基、-C(O)-N[(Ci-Cs)-烴基2 、 C(0)-NH2 、 —S-R10 、 -N(RlO)-C(O)-NH-(Ci-Cs)- 烴基或
—N(R10)-C(O)-N(CpC8)-烴基h, R17和R18彼此獨立地相同或不同，并且是
a) 氫原子，
b) -(CpC6)-烴基，
c) -(C6-Ci4)-芳基-，或者
d) -(<:5-<:14)-雜芳基，
所述方法包括在過渡金屬催化劑的存在下使式II化合物與式III化合 物或其任何鹽反應(yīng)以獲得式I化合物，并任選地將式I化合物轉(zhuǎn)化為其生理學(xué)可耐受的鹽，
<formula>formula see original document page 23</formula>
(II)
其中R0、 Rl、 R2、 R3、 R4、 Al、 A2、 A3、 A4和Q如式I中所定義， 并且X是C1、 Br、 I、三氟甲磺酸酯(triflate)、全氟丁基磺酸酯(nonaflate)， 曱^t酸酯(tosylate)、烴基磺酸酯或芳基磺酸酯，
<formula>formula see original document page 23</formula> (III)
其中J和R5如式I中所定義。
2)本發(fā)明還涉及一種制備式I化合物的方法，其中
Al、 A2、 A3和A4與式I中的兩個碳原子一起形成苯、吡*、鈦喚、
吡啶、嘧啶、三-秦或四喚，
Q是共價鍵，
-(Ci-C6)-亞烴基，其中亞烴基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、 二取代或三取代；
-(C3-C6)-環(huán)烴基，其中環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、 二取代或三取代；
苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取 4氣或取4、四次；
-(C!-C4)-亞烴基-0-(Ci-C4)-亞烴基， -(Ci-C4)-亞烴基-0-，或者
-(C5-Cw)-雜芳基，其中雜芳基選自吖啶基、氮雜吲哚(lH-吡咯并吡 啶基)、氮雜苯并咪唑基、氮雜螺癸烷基(azaspirodecanyl)、吖庚因基 (azepinyl)、氮雜環(huán)丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并漆吩基、苯并 ^^l基、苯并噁哇基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁 唑基、苯并異噻唑基、味唑基、4aH-呼唑基、呼啉基、苯并二氫吡喃基、 苯并吡喃基、噌啉基(cinnolinyl)、十氫眚啉基、4，5-二氫噁唑啉基、二噁唑基、二噁溱基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，3-二氧雜環(huán)戊烯基、3，3-二氧[1，3，4噁噻 嗪基、6H-l,5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并2，3-b卜四氫呋喃基、呋喃基、呋咱 基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、茚滿基、1H-丐1唑基、二氫p引咮基、 中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異 吲唑基、異二氫吲哚基、異吲咮基、異會啉基、異噻哇基、異噻唑烷基、 異噻唑啉基、異噁唑基、異噁唑啉基、異噁唑烷基、2-異噁唑啉基、酮基 哌嗪基、嗎啉基、萘t基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2,4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2-氧雜-硫雜環(huán)庚烷基 (1，2-oxa-thiepanyl)、 1,2-氧硫雜環(huán)戊基(l，2-oxathiolanyl)、 1，4-氧氮雜環(huán)庚 烷基(l，4-oxazepanyl)、 1，4-氧雜吖庚因基(l，4-oxazepinyl)、 1，2-噁嗪基、1，3畫 噁溱基、1，4-噁漆基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧雜環(huán)丁基(oxetanyl)、 氧雜環(huán)辛基(oxocanyl)、菲梵基、菲咯啉基、吩溱基、吩塞喚基、吩噁瘞基、 吩噁嗓基、酞#基、哌溱基、哌咬基、蝶咬基、噤呤基、吡喃基、吡溱基、 吡唑烷基、p比哇淋基、吡唑基、吡唑并[3，4-b吡咬、歧漆基、他咬并噁哇 基、吡啶并咪唑基、p比咬并瘞哇基、p比^^(pyridinyl)、吡淀基(pyridyl)、 嘧咬基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、*唑 啉基、喹啉基、4H-奮溱基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異 全啉基、四氬唾啉基、四氬吹喃基、四氫吡喃基、四氫p比《基、四氫嚷汾 基(tetrahydrothiophenyl)、四療基、四唑基、6H-l，2，5-噻二噪基、1，2，3畫噻 二唑基、1，2,4-漆二唑基、1，2，5-漆二唑基、1，3，4-塞二喳基、噻蒽基、1,2-噻嗪基、1，3-噻嗪基、1，4-噻漆基、1,3-噻唑基、漆唑基、噻唑烷基、噻唑 啉基、噻吩基、硫雜環(huán)丁烷基(thietanyl)、噻吩并噻哇基、噻吩并噁唑基、 塞吩并咪唑基、硫雜環(huán)丁烷基、硫代嗎啉基、^M危酚基、苯硫基、瘞喃基、 1，2，3-三漆基、1，2，4-三嚷基、1，3，5-三溱基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、 1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和站噸基，且其中雜芳基未被取 代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取代或取代四次； JT是共價鍵，
-(Ci-C6)-亞烴基，其中亞烴基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、 二取代或三取代；國(C3-C6)-環(huán)烴基，其中環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、 二取4戈或三取^;
苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取 代或取代四次；或者
-(C5-CM)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義并且未被取代或被R13 彼此獨立地單取代、二取代、三取代或取代四次；
R0、 Rl、 R2、 R3和R4彼此獨立地相同或不同，并且是
a) 氫原子，
b) -(Ci-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次、二次或三次，
c) F、 Cl或Br，
d) 苯氧基-,其中苯氧基未被取代或被R13取代一次、二次或三次，
e) -(<:1-<:3)-氟代烴基，
f) 畫N(R10)-(CkC4)-爛基，其中烴基未被取代或被R13取代一次、二 次或三次，
g) 苯基或萘基，其中苯基或萘基未被取代或被R13取代一次、二次 或三次，
h) -(C5-CM)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義并且未被取代或被 R13彼此獨立地單取代、二取代、三取代或取代四次，
i) -(C3-C8)-環(huán)烴基，其中所述環(huán)烴基未被取代或被R13彼此獨立地單 取代、二取代、三取代或取代四次，
j)3-至7-元環(huán)殘基，其選自吖庚因、氮雜環(huán)丁烷、氪丙啶、氮雜環(huán) 丙烯(azirine)、 1,4 二氮雜環(huán)庚烷、1，2-二吖庚因(l，2-diazepine)、 1，3-二吖 庚因、1，4-二吖庚因、二氮丙啶、二氮雜環(huán)丙烯、二噁唑、二噁喚、間二 氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧戊環(huán)、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪 唑烷、異噻唑、異噻唑烷、異噻唑啉、異噁唑、異噁唑啉、異噁唑烷、2-異噁唑啉、酮基嗎啉、酮基哌溱、嗎啉、1，2-氧雜-硫雜環(huán)庚烷、1，2-氧硫雜 環(huán)戊烷、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷、1，2-噁嗪、1，3-噁噪、1，4-噁溱、噁唑、氧雜氮 丙啶、氧雜環(huán)丁烷、環(huán)氧乙烷、哌溱、p底咬、吡喃、他喚、吡唑、吡喳啉、 吡唑烷、遮漆、吡啶、嘧咬、吡咯、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、四氫咬喃、四氫p比喃、四氫p比咬、四-桊、四喳、瘞二溱、蓉二峻、1，2-瘞喚、1,3-噻嗪、1，4-塞溱、1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、瘞吩基、硫雜環(huán)丁烷 (thietan)、硫代嗎淋、噻喃、1,2，3-三喚、1，2，4-三喚、1，3，5-三噪、1，2，3-三 唑或1，2，4-三唑，且未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取 4戈或取^四次， k) -0-CF3，
I)-0-(Ci-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次、二次或三
次，
m) -CN,
n) -OH,
o) -C(O)-RIO，
p) -C(O)-O畫Rll，
q) -C(0)-N(R11)-R12，
r)腸N(R11)-R12，
s) -N(R10)-SO2-R10，
t)-S曙R10,
u)-SOn-R10，其中n是l或2， v)-S02-翠ll)-R12，或 w)國0-S02-R13，或
x)在Al、 A2、 A3或A4中的一個或多個為氮原子的情況下，Rl、 R2、 R3或R4中至少一個不存在， R5是
a) -(CrC4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次、二次或三次，
b) F、 Cl或Br，
c) 苯氧基-，其中苯氧基未被取代或被R13取代一次、二次或三次，
d) -(CpC3)-氟代烴基，
e) -N(R10)-(Ci-C4)-烴基，其中爛基未被取代或被R13取代一次、二 次或三次，
f) 苯基或萘基，其中苯基或萘基未被取代或被R13取代一次、二次或
26三次，
g) -(C5-C")-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義并且未被取代或被 R13彼此獨立地單取代、二取代、三取代或取代四次，
h) -(C3-C8)-環(huán)烴基，其中所述環(huán)烴基未被取代或被R13彼此獨立地單 取代、二取代、三取代或取代四次，
i) 3-至7-元環(huán)殘基，其選自吖庚因、氮雜環(huán)丁烷、氮丙啶、氮雜環(huán) 丙烯、1，4二氮雜環(huán)庚烷、1，2-二吖庚因、1，3-二吖庚因、1，4-二吖庚因、二 氮丙啶、二氮雜環(huán)丙烯、二噁唑、二噁嗪、間二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧雜 環(huán)戊烯、1，3-二氧戊環(huán)、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、異噻唑、異瘞唑 烷、異噻唑啉、異噁唑、異噁唑啉、異噁唑烷、2-異噁唑啉、酮基嗎啉、 酮基哌，秦、嗎啉、1，2-氧雜-硫雜環(huán)庚烷、1，2-氧硫雜環(huán)戊烷、1，4-氧氮雜環(huán) 庚烷、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、噁唑、氧雜氮丙啶、氧雜環(huán)丁烷、 環(huán)氧乙烷、咪噪、哌啶、吡喃、吡喚、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、鈦嚷、吡 啶、嘧咬、吡咯、吡咯烷、p比咯烷酮、吡咯啉、四氫吹喃、四氫p比喃、四 氫吡啶、四療、四唑、噻二噪、噻二唑、1，2-噻*、 1，3-瘞秦、1，4-瘞漆、 1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩基、硫雜環(huán)丁烷、硫代嗎啉、瘙 喃、1，2，3-三嗪、1,2，4-三嗪、1，3，5-三#、 1,2，3-三唑或1，2，4-三唑，且未被 取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取代或取代四次，
J)0畫CF3，
k) -0-(<:1《4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次、二次或 三次，
l)-CN，
m) -OH,
n) -C(O)-RIO，
o) -C(O)-O-Rll，
p) -C(0)-N(R11)-R12，
q) -N(R11)-R12，
r) -N(R10)-SO2-R10，
s) -S-RIO，t)畫SOn-R10，其中n是l或2， u)-S02-N(Rll)-R12，或者 v) -0-S02-R13,
Rio是氫原子、-(<:1《3)-氟代烴基或-((:1《6)-烴基，
Rll和R12彼此獨立地相同或不同，并且是
a) 氫原子，
b) -(Ci-C4)-烴基，其中經(jīng)基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二 取代或三取代，
c) 苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代或三 取代，
d) -(C5-Ci4)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義并且未被取代或被 R13彼此獨立地單取代、二取代或三取代，
R13是F， Cl,隱CN， =0， -OH，畫(Ci-C8)-爛基，誦(CpC8)-烴氧基， -CF3 ， 苯氧基-，-C(O)-RIO ， -C(0)-0-R17 ， -C(0)-N(R17)-R18 ， -N(R17)-R18， -N(R10)-SO2-R10， -S陽RIO， -SOn-R10，其中n是l或2， -S02-N(R17)-R18，苯基，其中苯基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、 二取代或三取代，-(C5-CM)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義并且未被 取代或被R14彼此獨立地單取代、二取代或三取代，-(€3《6)-環(huán)烴基，其 中所述環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、二取代或三取代，或 者3-至7-元環(huán)殘基，其如上文所定義并且未被取代或被R14彼此獨立地單 取代、二取代或三取代，
R14是F、 Cl、 -OH、 -O、 -CN、 CF^、 -(Ci-Cs)-烴基、-(CpC4)-烴 氧基、-C(O)-OH、 -N(R11)-R12、 -<:(0)-0-(<:1《4)-烴基、-(Ci國Cs)幽烴基 磺?；?、畫C(0)-NH2、 -C(O)-NH-(C!國Cs)-烴基、-C(0)-N(Ci-C8)-烴基2、 一S-RIO、 -]\(1110)-(:(0)-]\11-((:1《8)-烴基或—N(R10)-C(O)-N[(Ci-Cs)畫烴 基l2，
R17和R18彼此獨立地相同或不同，并且是
a) 氫原子，
b) -(Ci-C4)曙烴基，c)苯基，或者
d)-(C5-Ci4)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義，并且 X是Cl、 Br、 I、三氟甲磺酸酯、全氟丁基磺酸酯、甲苯磺酸酯、烴 基磺酸酯或芳基磺酸酯。
3)本發(fā)明還涉及用于制備式I化合物的方法，其中
Al、 A2、 A3和A4與式I中的兩個碳原子一起形成苯或吡咬，
q是共價鍵，
-(Cl-C6)-亞烴基， -(C3-C6)-環(huán)烴基，
苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取 f^或取f^四次，
-(C l -C4)-亞烴基-O-(C i -C4)-亞烴基， -(Cl-C4)-亞烴基-0-;或者
-(C5-C")-雜芳基，其中雜芳基選自吡啶基、喹啉基、四氫吡喃基和 噻吩基，
j是共價鍵、-(01-<:6)-亞烴基、-(C3-C6)-環(huán)烴基、苯基、萘基或-(<:5-<:14)畫
雜芳基，其中雜芳基如上文所定義，
R0、 Rl、 R2、 R3和R4彼此獨立地相同或不同，并且是
a) 氫原子，
b) -(CpC4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次、二次或三次，
c) F、 Cl或Br，
d) 萘基，其中萘基未被取代或被R13取代一次、二次或三次，
e) 苯基，其中苯基未被取代或被R13取代一次、二次或三次，
f) -(C5-Ci4)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義，
g) -(C3-C6)-環(huán)烴基，
h) -0-(Ci-C4)隱烴基，
i) -CN, j) -OH， k)-C(O)-RlO，l)-C(O)-O畫Rll， m) -C(0)-N(R11)-R12， n)-N(Rll)-R12，或者 p) -0-S02-R13,
R5是
a) -(Ci-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次、二次或三次，
b) F、 Cl或Br，
c) 萘基，其中萘基未被取代或被R13取代一次、二次或三次，
d) 苯基，其中苯基未被取代或被R13取代一次、二次或三次，
e) -(C5-C")-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義，
f) -(C3-C6)-環(huán)烴基，
g) -0-(d-C4)-烴基，
h) -CN，
i) -OH,
j) -C(O)德， k)-C(O)-O畫Rll, 1) -C(0)-N(R11)-R12， m)-N(Rll)-R12，或者 n) -0-S02-R13,
R10是氫原子或-(C1-C4)-烴基，
Rll和R12彼此獨立地相同或不同，并且是氫原子或-(Ci-C4)-烴基， 其中烴基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代或三取代，
R13是F、 Cl、 -CN、 -OH、 -(C^-C4)-烴氧基、-CF3或苯基，其中苯 基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、二取代或三取代，
R14是F、 CI、 -OH、 -CN、 -CF3、 -(€1《4)謹烴基或-(<:1-€4)-烴氧基，
并且
X是C1、 Br、 I或曱笨晴酸酯。
反應(yīng)可以在多種質(zhì)子溶劑或包括極性非質(zhì)子溶劑的非質(zhì)子溶劑中進行 或者甚至有時在無溶劑的情況下進行。所述溶劑的實例是叔丁醇、苯、甲苯、二甲苯、均三甲基苯、乙腈、丙腈、四氫呋喃、2-甲基-四氫呋喃、N，N-二甲基甲,、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、1，2-二曱氧基乙烷、叔丁基甲基醚、三乙胺，二異丙基乙胺或吡咬。優(yōu)選N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮。最優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺。
本發(fā)明方法使用的堿是堿性有機或無機化合物，其用作質(zhì)子受體而不抑制所用的過渡金屬催化劑的催化活性。這樣的堿的適當種類例如為具有適當金屬作為反荷離子的碳酸鹽、磷酸鹽、醇鹽、氫氧化物、酰胺、氫化物、或堿金屬。碳酸鹽和磷酸鹽是本發(fā)明方法中優(yōu)選的堿。優(yōu)選的堿是碳酸鉀或磷酸鉀，且特別是碳酸銫。該堿可以以純的形式使用或可以使用若干堿的混合物。
通常采用基于式II的2-鹵代-苯基乙炔或(2-磺酸酯基)苯基乙炔適度過量的堿?？墒褂玫姆秶鸀榛谑絀I的2-g代-苯基乙炔或(2-磺酸酯基)苯基乙炔0.5倍-10倍過量。更可使用的范圍為基于式II的2-卣代-苯基乙炔或(2-磺酸酯基)苯基乙炔1.1倍-2.0倍過量?？梢詢?yōu)選采用基于式II的2-卣代-苯基乙炔或(2-磺酸酯基)苯基乙炔1.4倍過量的堿。在將肼用作鹽如鹽酸鹽的反應(yīng)中，將與該鹽等當量的另一種堿添加至反應(yīng)混合物中以就地產(chǎn)生肼?；蛘撸绻卤挥米魍ㄟ^使肼或肼鹽與強M應(yīng)制備得到的相應(yīng)酰胺時，也可以在沒有堿的情況下進行反應(yīng)。
過渡金屬催化劑的活性形式未知。因此，本發(fā)明中的術(shù)語"過渡金屬催化劑"應(yīng)該包括引入至反應(yīng)容器中并就地轉(zhuǎn)化為活性形式的任何催化性過渡金屬和/或催化劑前體，以及促進任何反應(yīng)部分的催化劑的活性形式。過渡金屬催化劑可以以任何量使用，但通常采用0.00005 -卯mo1。/。。優(yōu)選使用0.01-20mol%，并甚至更優(yōu)選使用0.5-10mol%，以及最優(yōu)選采用1-5 mol。/。的過渡金屬催化劑。
通常，可以采用可調(diào)節(jié)反應(yīng)的任何適當過渡金屬催化劑，這些包括周期表第3-12族的元素以及鑭系元素。優(yōu)選的過渡金屬包括鉬、鈀、鎳、金、銅、鐵、釕、銠和銥。甚至更優(yōu)選鎳和鈀，并最優(yōu)選把。過渡金屬催化劑可以是可溶的或不可溶的，并且該方法中使用的過渡金屬的具體來源可以
31是但不限于Pd-卣化物、Pd-卣化物配合物、Ni-卣化物、Ni-卣化物配合物、Pd-膦配合物、Ni-膦配合物、Pd-鏈烯配合物、Ni-鏈烯配合物、Pd-鏈烷酸鹽、Pd-鏈烷酸鹽配合物、Pd-丙酮酸鹽、Ni-鏈烷酸鹽、Ni-鏈烷酸鹽配合物、Ni-丙酮酸鹽、阮內(nèi)鎳、Pd/C或Ni/C、或聚合物負載的把或鎳類，或其混合物。典型實例包括但不限于氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、硪化鈀(II)、三(二亞節(jié)基丙酮)二鈀(O)、乙酸釔(II)、三氟乙酸把(II)、三(二亞千基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物、雙(二亞節(jié)基丙酮)鈀(O)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(O)、氯化鎳(II)、溴化鎳(II)、碘化鎳(II)、 Ni(乙酰丙酮)2、 Ni(l，5-環(huán)辛二烯)2、乙酸配位離子(2，-二-叔丁基膦基-l,l，-二苯基-2-基)鈀(n)、 (1，2-雙(二苯基膦基)乙烷)二-氯化鈀(II)、雙[l，2-雙(二苯基膦基)乙烷把(0)、[(2S，3S)-雙(二苯基膦基)丁烷I [ti3-烯丙基高氯酸把(II) 、 1，3-雙(2，4，6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基(l，4-萘醌)鈀(0)二聚體、2，2，-雙(二苯基膦基)-1，1，-二萘基氯化鈀(II)。
優(yōu)選的過渡金屬源是氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、碘化鈀(II)、三(二亞千基丙酮)二把(O)、乙酸4巴(H)、三氟乙酸把(II)、三(二亞節(jié)基丙酮)二把(O)氯仿加合物、雙(二亞千基丙酮)4巴(0)、雙(三苯基膦)-氯化鈀(II)、四(三苯
基膦)鈀(o)，以及甚至更優(yōu)選氯化鈀(n)、溴化把(n)、碘化鈀(n)、三(二亞千基丙酮)二鈀(o)。最優(yōu)選的鈀源是氯化鈀(n)和三(二亞千基丙酮)二鈀(o)。
該方法中使用的配體基團可以是螯合或非螯合的，并可以包括烴基或芳基膦或其混雜物如二環(huán)己基苯基膦、或芳基或烴基二膦或其混雜物、二胺、亞胺、雜環(huán)卡賓或其混雜物。
配體可以以其游離形式使用或作為鹽使用，例如鹽酸鹽或四氟硼酸鹽。
僅作為舉例，配體可以選自但不限于以下化合物三-叔丁基膦、三-叔丁基膦四氟硼酸鹽、三環(huán)己基膦、二環(huán)己基苯基膦、甲基二苯基膦、二甲基苯基膦、三甲基膦、三乙基膦、三苯基膦、2-二環(huán)己基膦基-2，，4，，6，-三異丙基-l，l，-聯(lián)苯、2，2，-雙(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯、(+/-)-2，2，-雙(二苯基膦基)-l，l，-聯(lián)二萘、(9,9-二甲基-9h-站噸-4，5-二基)雙[二苯基膦、(R)+)小[(S)-2-(二苯基膦基)二茂鐵基乙基二環(huán)己基膦、1，2-雙(二苯基膦基)乙烷、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷、(R)-(-)-l-[(S)-2-(二環(huán)己基膦基)二茂鐵基-乙基二-叔丁基膦、(R)-(+)-l，l，-雙(二苯基膦基)-2，2，-雙(N，N-二異丙基酰氨基)二茂鐵、(S，S)-l-[l-(二-叔丁基膦基)乙基]-2-(二苯基膦基)二茂鐵、(lR，2R)-(+)-l，2-二氨基環(huán)己烷-N，N，-雙(2-二苯基膦基-l-naphtoyl、 (-)-l，2畫雙((2S，5S)-2，5- 二異丙基礴)-苯((腸)-l，2畫bis((2S，5S)畫2，5-diisopropylphospholano)-benzene )、雙(2-二苯基膦基)苯基醚、(S)-(-)-2,2，-雙(二-對-甲苯基膦基)-l，l，-聯(lián)萘、4，5-雙(雙(3，5-雙(三氟曱基)苯基)-膦基)-9,9-二甲基咕噸。
優(yōu)選的配體是三-叔丁基膦、三-叔丁基膦四氟硼酸鹽、三環(huán)己基膦、2-二環(huán)己基膦基-2，，4，，6，-三異丙基-l，l，-聯(lián)苯。更優(yōu)選配體為三-叔丁基膦、三-叔丁基膦四氟硼酸鹽，以及最優(yōu)選三-叔丁基膦四氟硼酸鹽。
特別最優(yōu)選采用三-叔丁基膦或三-叔丁基膦四氟硼酸鹽與不攜帶膦本身的鈀源結(jié)合，所述鈀源如氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、硪化鈀(II)或三(二亞節(jié)基丙酮)二4巴(0)。
所述配體可以以任何量使用，但通常釆用0.00005-90 mol%。優(yōu)選使用0.01-40 mol%,甚至更優(yōu)選使用0.5-20 mol%，以及最優(yōu)選采用1 -10mol。/。的配體。配體與過渡金屬的比例通常為約1-20，優(yōu)選約1-5以及最優(yōu)選為2。
反應(yīng)步驟通常在0。C-300。C,優(yōu)選25。C-150。C，以及最優(yōu)選80。C-130。C的溫度范圍內(nèi)進行。反應(yīng)通常在大氣壓下隔絕空氣和濕氣進行，例如在惰性氣氛如氬氣或氮氣氣氛中進行。反應(yīng)時間通常為2小時(h)-48小時(h)。
反應(yīng)逸艮可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法監(jiān)測，如例如薄層硅膠色i脊法、氣相色i普法、核磁共振、紅外光譜法和與紫外檢測或質(zhì)譜法聯(lián)用的高壓液相色鐠法。優(yōu)選使用薄層硅膠色i普法和與質(zhì)傳法聯(lián)用的高壓液相色譜法(HPLC)。
通過本發(fā)明方法獲得的化合物使用的分離和純化方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，如例如通過含C鹽的柱體過濾、水性后處理、有機溶劑提取、蒸餾、結(jié)晶、在氧化硅上的層析和正相或反相高壓液相色語法。優(yōu)選的方法包括但不限于例示的那些方法。本文表達中所用的術(shù)語烴基包括飽和基團和不飽和基團，其中在后的基團包含一個或多個如一個、二個或三個雙鍵和/或三鍵。所有這些表述也適用于烴基作為另一殘基上取代基存在的情況，例如在烴氧基殘基、烴氧
基羰基殘基或芳基烴基殘基中的情況。"-(CpC8)-烴基"或"-(Q-C8)-亞烴基"的實例是包含l、 2、 3、 4、 5、 6、 7或8個碳原子的烴基殘基，其為甲基、亞甲基、乙基、亞乙基、丙基、亞丙基、丁基、亞丁基、戊基、亞戊基、己基、庚基或辛基、所有這些殘基的正異構(gòu)體、異丙基、異丁基、1-甲基丁基、異戊基、新戊基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、異己基、仲-丁基、叔丁基、叔戊基、仲-丁基、叔丁基或叔戊基。
不飽和烴基殘基例如鏈烯基殘基，例如乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(=烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基，或炔基殘基，例如乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基(=炔丙基)或2-丁炔基。
術(shù)語"-(C3-C8)-環(huán)烴基"被理解為包含3、 4、 5、 6、 7或8個環(huán)碳原子
的環(huán)狀烴基殘基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，其也可以是取代的和/或不飽和的?？梢越?jīng)由任何碳原子連接不飽和環(huán)狀烴基和不飽和環(huán)烴基如例如環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基。
術(shù)語"烴基磺酸酯"被理解為被磺酸酯取代的包含1、 2、 3、 4、 5或6個碳原子的烴基殘基。這樣的殘基的實例是甲基磺酸酯(甲磺酸酯)、乙基磺酸酯、丙基磺酸酯、丁基磺酸酯、戊基磺酸酯或己基磺酸酯。
術(shù)語"A1、 A2、 A3、 A4彼此獨立地選自碳原子或氮原子以與式I中的兩個碳原子一起形成穩(wěn)定的芳環(huán)或雜芳環(huán)，，是指諸如選自苯、吡嗪、噠漆、吡啶、嘧啶、三嚷或四漆的殘基。
術(shù)語"-(<:6-<:14)-芳基，，被理解為環(huán)中包含6-i4個環(huán)碳原子的芳族烴基。-(<:6-(:14)-芳基的實例是苯基；萘基例如l-萘基和2-萘基；聯(lián)苯基例
如2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基和4-聯(lián)苯基；蒽基或努基。聯(lián)苯基、萘基和特別是苯基為優(yōu)選的芳基。
術(shù)語"芳基磺酸酯"被理解為被磺酸酯取代的如本文所定義的芳基。這樣的化合物的實例是笨璜酸酯、曱苯磺酸酯、硝基笨璜酸酯或溴苯磺酸酯。
術(shù)語"-(C5-d4)-雜芳基"是指其中5-14個環(huán)碳原子中的一個或多個被諸如氮、氧或^l的雜原子置換的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)體系。實例是吖t基、氮雜吲哚(lH-吡咯并吡咬基)、氮雜苯并咪唑基、氮雜螺癸烷基、吖庚因基、氮雜環(huán)丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并噁唑基、苯并噢唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH-啼唑基、呼啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫查啉基、4，5-二氫噁唑啉基、二噁唑基、二噁溱基、1，3-二氧戊環(huán)基、1,3-二氧雜環(huán)戊烯基、3，3-二氧[1，3，4噁噻嗪基、6H-l，5,2-二噻溱基、二氫呋喃并[2，3-b-四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、茚滿基、1H-吲唑基、二氫吲咮基、中氮茚基、丐l咮基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲咮基、異會啉基、異噻唑基、異噻唑烷基、異噻唑啉基、異噁唑基、異噁唑啉基、異噁唑烷基、2-異噁唑啉基、酮基哌喚、嗎啉基、萘咬基、八氫異查啉基、噁二喳基、1,2,3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2-氧雜-硫雜環(huán)庚烷基、1，2-氧硫雜環(huán)戊基、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷基、1，4-氧雜吖庚因基、1，2-噁溱基、1，3-噁溱基、1，4-噁溱基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)辛基、菲t基、菲咯啉基、吩溱基、吩瘞溱基、吩噁瘞基、吩噁嗪基、酞溱基、旅喚基、哌咬基、蝶咬基、嘌呤基、吡喃基、吡*基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、吡唑并3，4-b吡，定、喊p秦基、吡啶并噁唑基、吡咬并咪唑基、吡咬并噢唑基、吡"^&(pyridinyl)、 p比"^^(pyridyl)、嘧咬基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-p比咯基、吡咯基、喹喳啉基、會啉基、4H-奮溱基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異壹啉基、四氫查啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡咬基、四氫噻汾基、四噪基、四唑基、6H-l，2,5-塞二,基、1，2，3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1，2，5-嚷二哇基、1，3，4-蓬二唑基、漆蒽基、1，2-瘞溱基、1，3-瘞溱基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫雜環(huán)丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、瘞吩并咪唑基、硫雜環(huán)丁烷基、硫代嗎啉基、苯硫酚基(thiophenoyl)、苯硫基(thi叩henyl)、噻喃基、1，2，3-三噪基、1，2，4-三漆基、1，3，5-三溱基、1，2，3-三唑基、1，2,3-三唑基、1，2，4-三喳基、1，2，5-三峻基、1，3，4-三唑基和卩占噸基。
術(shù)語"包含l、 2、 3或4個雜原子的3-至7-元環(huán)殘基，，是指雜環(huán)結(jié)構(gòu)， 其選自化合物例如吖庚因、氮雜環(huán)丁烷、氮丙啶、氮雜環(huán)丙烯、1,4 二氮雜 環(huán)庚烷、1，2-二吖庚因、1,3-二吖庚因、1，4-二吖庚因、二氮丙啶、二氮雜 環(huán)丙烯、二噁唑、二噁溱、間二氧雜環(huán)戊烯、1,3-二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧 戊環(huán)、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、異噻唑、異瘙唑烷、異噻唑啉、異 噁唑、異噁唑啉、異噁唑烷、2-異噁唑啉、酮基嗎啉、酮基哌溱、嗎啉、 1，2-氧雜-疏雜環(huán)庚烷、1，2-氧硫雜環(huán)戊烷、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷、1，2-噁嗪、 1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、噁唑、氧雜氮丙啶、氧雜環(huán)丁烷、環(huán)氧乙烷、哌，秦、 p底咬、吡喃、p比漆、吡峻、吡唑啉、吡峻烷、喊溱、吡咬、嘧咬、吡唂、 p比p各烷、p比咯烷酮、p比咯淋、四氫p夫喃、四氫p比喃、四氬p比吱、四噪、四 唑、瘞二-秦、噢二唑、1,2-遙喚、1，3-噢喚、1，4-瘞嚷、1，3-噢唑、瘞唑、噢 唑烷、瘞唑啉、噻吩基、硫雜環(huán)丁烷、硫代嗎啉、噻喃、1，2，3-三溱、1，2，4-三漆、1，3，5-三漆、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑。
術(shù)語"R1和R2、 R2和R3或者R3和R4與它們連接的原子一起形成 包含最多0、 1、 2、 3或4個選自氮、硫或氧的雜原子的5-或8-元環(huán)"是指 選自諸如以下化合物的殘基吖庚因、氮雜環(huán)丙烯、氮雜環(huán)辛烷、氮雜環(huán) 辛烷-2-酮、環(huán)庚基、環(huán)己基、環(huán)辛烷、環(huán)辛烯、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、1，2-二吖庚因、1,3-二吖庚因、1，4-二吖庚因、[1，2]二氮雜環(huán)辛-3-酮、[1，3]二氮 雜環(huán)辛-2-酮、[1，4]二氮雜環(huán)辛烷、二噁嗪、二噁唑、[1，4]二氧雜環(huán)辛烷、 1，3-二氧戊環(huán)、間二氧雜環(huán)戊埽、1，3-二氧雜環(huán)戊烯、呋喃、咪唑、咪唑烷、 咪唑啉、異噻唑、異噻唑烷、異噻唑啉、異噻唑、異噁唑、異噁唑烷、異 噁唑啉、2-異噁唑啉、酮基嗎啉、酮基哌喚、嗎啉、1，2-氧雜-硫雜環(huán)庚烷、 1，2-氧硫雜環(huán)戊烷、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷、1，2-噁嗪、1，3-噁溱、1，4-噁嗪、氧 雜氮丙咬、[1,4]氧氮雜環(huán)辛烷、[1,3]氧氮雜環(huán)辛-2-酮、氧雜環(huán)辛烷、氧雜 環(huán)辛-2-酮、噁唑、哌啶、哌溱、苯基、噠嚷、吡啶、嘧啶、吡喃、吡嚷、 吡峻、吡峻吡咯、吡唑烷、吡唑啉、歧喚、吡咬、嘧咬、吡咯、吡咯烷、 吡咯烷酮、吡p各淋、5，6，7，8-四氫-lH-氮雜環(huán)辛-2-酮、四氫吹喃、四氬吡喃、
36四氫他咬、四噪、四唑、嚷二喚、塞二唑、1，2-漆喚、1，3-噢喚、1，4-噢嚷、 噻唑、1，3-噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吩基、硫雜環(huán)丁烷、硫代嗎啉、噻 喃、1,2,3-三漆、1，2，4-三漆、1，3，5-三噪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑。
術(shù)語"-(ClC3)-氟代烴基"是部分或全部氟化的烴基-殘基，其可以衍生 自諸如以下殘基-CF3、國CHF2、 CH2F、畫CHF-CF3、畫CHF-CHF2、 -CHF-CH2F 、 -CH2-CF3 、 -CH2-CHF2 、 -CH2-CH2F 、 -CF2-CF3 、 -CF2-CHF2 、CF2誦CH2F 、CH2畫CHF-CF3 、 -CH2-CHF-CHF2 、 CH2-CHF-CH2F、 -CH2-CH2CF3、 CH2-CH2-CHF2、陽CH2-CH2誦CH2F、 CH2-CF2-CF3、畫CH2-CF2-CHF2、國CH2-CF2-CH2F、 CHF-CHF-CF3、 國CHF-CHF-CHF2、 -CHFCHF-CE^F、 CHF-CH2畫CF3 、 CHF國CH2-CHF2、 CHF畫CH2-CH2F、 CHF畫CF2-CF3 、 -CHF-CF2-CHF2 、 CHF-CF2-CH2F、 CF2-CHF-CF3、 CF2-CHF-CHF2、誦CF2-CHF誦CH2F、 -CF2-CH2-CF3、 -CF2-CH2-CHF2 、 CF2國CH2-CH2F、 CF2-CF2-CF3、 -CF2-CF2-CHF2或-CF2-CF2-CH2F。
鹵素是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴，特別優(yōu)選氯或溴。 術(shù)語"三氟甲磺酸酯"是指三氟甲烷磺酸的酯或三氟曱烷磺酸酯。 術(shù)語"全氟丁基磺酸酯，，是指1,1，2，2，3,3，4，4，4-九氟-1-丁烷磺酸的酯或 1 ，1 ，2，2,3,3，4，4，4-九氟-l-丁烷磺酸酯。
術(shù)語"在Al、 A2、 A3或A4中的一個或多個為氮原子的情況下，Rl、 R2、 R3或R4中至少一個不存在"是指其中氮原子不被任何殘基取代的殘 基，例如在A1是氮原子并且A2、 A3和A4各自為碳原子，以及R4不存 在并且R1、 R2和R3各自為氬原子的情況下形成殘基吡啶。如果R1、 R2 和R3不是各自為氫原子而是在b)-x)下指出的殘基之一，則形成取代的吡 啶殘基。在Al和A2各自為氮原子并且A3和A4各自為碳原子，以及R4 和R3不存在并且Rl和R2各自為氫原子的情況下形成殘基峻噪。如果 Rl和R2不是各自為氫原子而是在b)-x)下指出的殘基之一，則形成取代的 噠溱殘基。
存在于式(I)化合物中的光學(xué)活性碳原子可以彼此獨立地具有R構(gòu)型 或S構(gòu)型。式(I)化合物可以以純對映異構(gòu)體或純非對映異構(gòu)體的形式存在或以對映異構(gòu)體/或非對映異構(gòu)體混合物的形式存在，例如以外消旋體的形 式存在。本發(fā)明涉及純對映異構(gòu)體和對映體混合物，以及涉及純非對映異 構(gòu)體和非對映異構(gòu)體混合物。本發(fā)明包括式(I)的兩種或超過兩種立體異構(gòu)
體的混合物，并且其在混合物中包括所有比例的立體異構(gòu)體。在式(I)化合
物可以作為E異構(gòu)體或Z異構(gòu)體(或順式異構(gòu)體或反式異構(gòu)體)存在的情況 下，本發(fā)明既涉及純E異構(gòu)體又涉及純Z異構(gòu)體，還涉及所有比例的E/Z 混合物。本發(fā)明還包括式(I)化合物的所有互變異構(gòu)形式。
可以例如通過色譜法將包括E/Z異構(gòu)體的非對映異構(gòu)體分離為單獨異 構(gòu)體?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法將外消旋^^分離為兩種對映異構(gòu)體，例如通過手 性相色譜法或通過拆分，例如通過將用光學(xué)活性酸或堿獲得的非對映鹽進 行結(jié)晶。立體化學(xué)一致的式(I)化合物也可以通過采用立體化學(xué)一致的起始 材料或通過使用立體選擇性反應(yīng)來獲得。
在可以應(yīng)用于制備式(I)化合物的常規(guī)合成工藝中使用的起始材料或 結(jié)構(gòu)單元是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易獲得的。在許多情況下它們可商購或 已經(jīng)在文獻中描迷。否則，它們可以從與文獻中描述的類似步驟容易獲得 的前體化合物制備，或通過本申請所述步驟或類似步驟獲得。
此外，為了獲得在式(I)中的2H-吲唑或2H-氮雜吲唑環(huán)體系的苯核和 雜環(huán)核中所期望的取代基，可以對在2H-吲唑或2H-氮雜吲唑合成期間被 虧1入至環(huán)體系中的官能團進行化學(xué)改性。
特別地，可以通過多種反應(yīng)對存在于2H-吲唑或2H-氮雜吲唑環(huán)體系 中的基團進行改性，并因此獲得期望殘基RO、 Rl、 R2、 R3、 R4和R5。 例如，可以將存在于苯核中的酯基團水解為相應(yīng)的羧酸，其在活化后在標 準條件下然后可以與胺或醇反應(yīng)?？梢允勾嬖谟诒胶松系拿鸦鶊F如芐氧基 或其它容易分裂的醚基團分裂成羥基，其可以隨后與多種試劑反應(yīng)，例如 醚化試劑或容許用其它基團置換羥基的活化劑?？梢允购蚧鶊F進行類似 反應(yīng)。
在目前情況下，由于官能團連接在2H-吲唑或2H-氮雜吲唑環(huán)上，因 此在某些情況下有必要對反應(yīng)條件作出具體改變，或從原則上可以應(yīng)用在 轉(zhuǎn)化反應(yīng)中的多種試劑中選擇具體試劑，或者采取特殊措施以實現(xiàn)期望轉(zhuǎn)化，例如使用保護基技術(shù)。然而，找出這些情況下適當反應(yīng)方案和反應(yīng)條 件對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說不存在任何問題。
在式I化合物的制備過程中通常會是有利的或必須的是以隨后轉(zhuǎn)化為 期望官能團的前體基團形式引入減少或防止合成中不需要的反應(yīng)或副反應(yīng) 的官能團，或通過適于該合成問題的保護基策略來臨時阻斷官能團。這樣 的策略為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。作為前體基團的實例可以提及在隨后步 驟中可以被轉(zhuǎn)變?yōu)轸人嵫苌锘蛲ㄟ^還原轉(zhuǎn)變?yōu)榘奔谆那杌?。保護基也 可以具有固相的含義，并且從固相斷M示除去保護基。使用這樣的技術(shù) 是本領(lǐng)域技術(shù)人員.已知的。例如，可以將酚性羥基與用作保護基的三苯甲
基-聚苯乙烯樹脂連接，并且在后來的合成期間通過用三氟乙酸(TFA)處理 將分子與該樹脂斷裂。
在合成過程中用于加速、促進或使反應(yīng)能夠進行的微波輔助的應(yīng)用在 許多情況下是有益的或者甚至是需要的。例如M. Larhed， A. Hallberg， drug Discovery Today, 8 (2001) 406中描述的一些反應(yīng)。
式I化合物的生理學(xué)可耐受的鹽是生理學(xué)可接受的無毒鹽，尤其是藥 物可利用的鹽。包含諸如羧基(COOH)的酸性基團的式I化合物的這樣的 鹽包括例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽，以及 具有生理學(xué)可耐受的季銨離子的鹽，例如四甲基銨或四乙基銨，與氨和生 理學(xué)可耐受的有機胺的酸加成鹽，所述有機胺例如甲胺、二甲胺、三甲胺、 乙胺、三乙胺、乙醇胺或三-(2-羥乙基)胺。式I化合物中包含的堿性基團 例如氨基或胍基例如與無機酸或與有機羧酸和磺酸形成酸加成鹽，所述無 機酸例如鹽酸、氬溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，所述有機羧酸和磺酸例如甲 酸、乙酸、乙二酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、琥珀酸、丙二酸、苯甲酸、 馬來酸、富馬酸、酒石酸、曱烷磺酸或?qū)鮉酸。同時包含堿性基團和 酸性基團如胍基和羧基的式I化合物也可以作為兩性離子(甜菜堿)存在， 其也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過已知的常規(guī)方法獲得式I化合物的鹽，例如 通過將式I化合物與無機或有機酸或堿在溶劑或分散劑中結(jié)合，或通過陽 離子交換或陰離子交換從其它鹽獲得。本發(fā)明還包括式I化合物的所有鹽，其由于生理學(xué)可耐受性差而不能直接適用于藥物，但適于例如作為式I化 合物進行進一步化學(xué)改性的中間體或作為制備生理學(xué)可耐受的鹽的起始材料。
本發(fā)明另一方面是根據(jù)本發(fā)明方法制備的式I化合物在生產(chǎn)藥物、診 斷試劑、液晶、聚合物、除草劑、殺真菌劑、殺線蟲劑、殺寄生物劑、殺 昆蟲劑、殺螨劑和殺節(jié)肢動物劑中的用途。
優(yōu)選方法包括但不限于實例中描述的那些方法。
此外，例如通過引入取代基或官能團改性獲得，可以將式I化合物用 作用于制備其它化合物特別是可以從式I化合物獲得的其它藥物活性成分 的合成中間體。
以下實施例概述了制備本發(fā)明中所用化合物的通用合成順序。對于本 發(fā)明各方面說明和實際步驟進行適當描述。以下實施例旨在僅僅例示本發(fā) 明，而并非限制其范圍或精神。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解可以使用實施例 中描述的條件和方法的已知變化方案來合成本發(fā)明化合物。
實施例
當在化合物合成的最終步驟中使用酸如三氟乙酸和乙酸時，例如當采
化合物時，在某些情況下根據(jù)后處理程序例如具體的冷凍干燥方法，可以 部分或全部獲得所用酸的鹽形式的化合物，例如乙酸鹽或三氟乙酸鹽或鹽 酸鹽的形式的化合物。
使用的縮寫
叔丁基tBu
二亞千基丙酮dba
N,N-二曱基曱酰胺DMF
乙酸乙酯EtOAc
N-甲基吡咯烷酮匪P
快原子轟擊FAB
具有質(zhì)譜法的液相色譜法LC陽MS室溫21。C-24。C RT 三氟乙酸 TFA
由2-卣代乙炔和單取代肼一釜形成2H-巧I唑的常規(guī)方法如下將Pd 源、配體、溶劑和堿添加至包含磁攪拌棒的烘干反應(yīng)管中。用隔片密封反 應(yīng)管并在添加試劑前在惰性氣氛(氮或氬)下于RT攪拌30分鐘。添加試劑 并將混合物加熱至期望溫度，并通過LCMS跟蹤反應(yīng)ii^。通過LCMS 判斷反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻至RT并用鹽7jc驟冷并用EtOAc萃取。 在通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑之前，在Na2S04上干燥有才幾相隨后過濾或通過 Varian柱體Chem Elut 12198007過濾，并使用CH2Cl2/EtOAc或在某些情 況下使用CH2Cl2/MeOH通過二氧化硅上的FC純化殘留物。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)有 機溶劑后獲得期望高純度的2H-吲唑。
實施例1: 3-節(jié)基-2-苯基-2H-巧l唑
根據(jù)上文概述的常規(guī)方法，將4.4 mg PdCl2 (5 mol%)、 14.5 mg tBu3PHBF4(10 mol%)、 228.1 mg Cs2C03(1.4當量)和2.5 mL DMF添加至 反應(yīng)管中。在氬氣流下于RT攪拌30分鐘后，添加l-氯-2-苯基乙炔基-苯 (106.3 mg, l，O當量)和苯肼(75.7mg, 1,4當量)，并將反應(yīng)加熱至130。C 3 小時。冷卻至RT后，將反應(yīng)混合物用鹽水(30 mL)驟冷并用EtOAc萃取 (2x30 mL),并且將有機相通過Varian Chem Elut 12198007柱體洗脫進行 干燥。除去溶劑得到深褐色油狀粗吲唑，所述粗吲唑使用CH2Cl2/EtOAc 通過二氧化硅上的FC純化以獲得靜置后固化的115.0 mg (81%)無色油狀 3-千基-2-苯基-2H畫丐l哇，。'H-NMR (DMSO-d6) 5 4.47 (s, 2H)， 6.98 (d， 2H， J = 7.1 Hz)， 7.03 (dd， 1H， J = 7.9， 7.0 Hz)， 7.13-7.24 (m， 3H)， 7.30 (dd， 1H， J = 8,1， 7.0 Hz)， 7.52-7.58 (m， 5H)， 7,60 (d， 1H， ， J = 8.6 Hz)， 7.65 (d， 1H，， J = 8.6 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) 5 30.4， 117.1， 120.5， 121.0, 121.2， 125.9 (2C)， 126.3， 126.4， 128.1 (2C)， 128.4 (2C)， 128.9， 129.2 (2C)， 134.5， 137.9， 139.5， 147.9; HRMS (FAB): C2。H17N2 (M+H+)計算值285.1391,實測值285.1385。 實施例2:
根據(jù)實施例1使用1-溴-2-苯基乙炔基-苯(128.6 mg， 1.0當量)代替1-氯-2-苯基乙炔基-苯進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得112.2 mg (79%) 3-芐基-2-苯基 -2H-丐I唑。
實施例3:
根據(jù)實施例1使用8.9 mg PdCl2(10 mol%)、 29.0 mg tBu3PHBF4(20 mol。/。)和244.4 mg Cs2C03 (1.5當量)，并在110。C反應(yīng)溫度下進行反應(yīng)20 小時。反應(yīng)獲得106.5 mg (75%) 3-爺基-2-苯基-2HH唑。
實施例4:
根據(jù)實施例1使用1.8 mg PdCl2 (2 molo/。)和2.9 mg tBu3PHBF4 (4 mol。/。)進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得105.1 mg (74%)的3-芐基-2-苯基-2HH唑。
實施例5:
根據(jù)實施例1使用179.2 mg Cs2C03 (1.1當量)進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得 100.8 mg (71%) 3-千基畫2-苯基-2H-吲峻。
實施例6:
根據(jù)實施例l使用22.9 mg Pd2(dba)3(5 mol%)、29.0 mg tBu3PHBF4 (20 mol。/o)和244.4 mg Cs2C03 (1.5當量)，并在110oC反應(yīng)溫度下進行反應(yīng)20 小時。反應(yīng)獲得105.1 mg (74%) 3-芐基-2-苯基-2H-P引唑。
實施例7:
根據(jù)實施例6使用二甲基乙酰胺(2.5 mL)作為溶劑進行反應(yīng)。反應(yīng)獲 得102.2 mg (72%) 3-節(jié)基-2-苯基-2H-吲哇。
實施例8:
42根據(jù)實施例6使用N-甲基吡咯烷酮(NMP，2.5 mL)作為溶劑進行反應(yīng)。 反應(yīng)獲得108.0 mg (76%) 3-千基-2-苯基-2H-P引唑。
實施例9:
根據(jù)實施例8在130。C反應(yīng)溫度下進行反應(yīng)4小時。反應(yīng)獲得109,3 mg (77%) 3-千基-2-苯基-2H-巧l唑。
實施例10:
根據(jù)實施例1使用101.2 mg鹽酸苯肼(1.4當量)和438.8 mg Cs2C03 (2.7當量)進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得109.3 mg (77%) 3-芐基-2-苯基-2H-P引唑。
實施例11: 2-苯基-3-吡啶-2-基甲基-2H-丐l唑
根據(jù)實施例1使用106.8 mg 2-(2-氯-苯基乙炔基)-吡啶并在110。C反應(yīng) 溫度下進行反應(yīng)3小時。反應(yīng)獲得128.4 mg (卯％)的標題化合物。iH-NMR (DMSO-d6) S 4.60 (s， 2H), 7.01 (ddd， 1H， J = 8.5， 6.6， 0.7 Hz)， 7.16 (d， 1H， J =7.9 Hz), 7.20 (ddd， 1H， J = 7.4， 5.0， 0.9 Hz)， 7.28 (ddd， 1H， J = 8.8， 6.6， 1.2 Hz), 7.49-7.57 (m， 4H)， 7.62-7.68 (m， 4H)， 8.41 (d， J = 5.0 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) 5 33.3， 117.1， 120.6， 120.9， 121.4， 121.8， 122.8， 125.9， 126.4， 128.8， 129.1， 133.5， 136.8， 139.5， 147.9， 149.2， 157.5; HRMS (FAB): C19H16N3 (M+HT)計算值286.1344，實測值286.1337。
實施例12: 2-苯基-3-(4-三氟甲基-芐基)-2H-吲唑
根據(jù)實施例1使用140.3 mg l-氯-2-(4-三氟甲基苯基)乙炔基-苯并在 110°C反應(yīng)溫度下進行反應(yīng)3小時。反應(yīng)獲得123.8 mg (83%)的標題化合物。'H-NMR (DMSO-d6) S 4.60 (s， 2H)， 7.06 (dd， 1H， J = 8.3， 6.7 Hz)， 7.17 (d， 2H， J = 8.0 Hz)， 7.32 (dd， 1H， J = 8.6， 6.8 Hz)， 7.52-7.58 (m， 7H)， 7.64 (d， 1H， J = 7.4 Hz)， 7.66 (d， 1H， J = 8.0 Hz); 13C-NMR (DMSOd6) 5 30.1， 117.2 120.4, 121.3, 125.2， 125.3， 125.9， 126.5， 127.1 (q， J = 32.3 Hz， CF3) 128.8, 129.0， 129.2， 133.5， 139.4， 142.7， 147.9。
實施例13: 2-苯基-3-(4-甲氧基-節(jié)基)-2H-丐l唑<formula>formula see original document page 44</formula>根據(jù)實施例1使用121.3 mg l-氯-2-(4-甲氧基苯基)乙炔基-苯并在 110。C反應(yīng)溫度下進行反應(yīng)3小時。反應(yīng)獲得135.2 mg (86%)的標題化合 物。，H-匪R (DMSO-d6) 5 3.67 (s， 3H)， 4.39 (s， 2H)， 6.77 (d， 2H， J = 8.6 Hz) 6.89 (d， 2H, J = 8.6 Hz)， 7.02 (ddd， 1H， J = 8.6， 6.5， 0.6 Hz)， 7.28 (ddd， 1H， J =8,6， 6.7， 0.9 Hz)， 7.52-7.59 (m， 6H)， 7.63 (d， 1H, J = 8.7 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) S 29.6， 54.9， 113.8， 117.1， 120.6,120.9,121.0， 125.9， 126.3， 128.8， 129.1， 129.2， 129.7, 134.9， 139.5， 147.9， 157.7; HRMS (FAB): C21H19N20 (M+H+)計算值315.1497,實測值315.1491。
實施例14: 3-(6-甲氧基-萘-2-基甲基)-2-苯基-2H-吲喳<formula>formula see original document page 44</formula>根據(jù)實施例1使用146.4 mg 2-(2-氯-苯基乙炔基)-6-甲氧基-萘并在 110。C反應(yīng)溫度下進行反應(yīng)6小時。反應(yīng)獲得127.6 mg (70%)的標題化合 物。'H畫NMR (DMSO-d6) S 3.83 (s， 3H), 4.59 (s， 2H)， 7.01 (ddd， 1H， J = 8.4， 6.6， 0.6 Hz), 7.07-7.12 (m, 2H)， 7.23 (d， 1H， J = 2.4 Hz)， 7.29 (ddd， 1H， J = 8.7， 6.5, 0.9 Hz)， 7.36 (s, 1H)， 7.51-7.68 (m， 9H); ); 13C-NMR (DMSO-d6) 5 30.5， 55.0， 105.7， 117.1， 118.7， 120.6， 121.0， 121.2， 125.9， 126.1， 126.4， 126.9， 127.1， 128.3， 128.5， 128.9， 129.1， 132.8， 132.9， 134.5, 139.5， 147.9， 157.0;HRMS(FAB): C25H21N20 (M+H+)計算值365.1654，實測值365.1648。 實施例15: N，N-二異丙基-2-(2-苯基-2H-P引唑-3-基)-乙酰胺
根據(jù)實施例1使用131.9 mg 3-(2-氯-苯基)-丙炔酸二異丙基酰胺并在 110°C反應(yīng)溫度下進行反應(yīng)2小時。反應(yīng)獲得105.5 mg (63%)的標題化合 物。，H-NMR (DMSO-d6) 5 1.01 (d， 6H， J = 6.4 Hz)， 1.15 (d， 6H， J = 6.8 Hz)， 3.38 (m， 1H)， 3.96 (七重峰，1H， J = 6.8 Hz)， 4.18 (s， 2H)， 7.05 (ddd， 1H， J = 8.6， 6.8， 1.0 Hz)， 7.30 (ddd， 1H, J = 8.6， 6.5， 0.9 Hz)， 7.52-7.58 (m， 5H)， 7.63 (d， 1H， J = 8.7 Hz)， 7.75 (d， 1H， J = 8,7 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) 5 20.1， 31.6， 44.8， 48.2， 116.9, 120.5， 120.6， 122.1， 125.5, 126.2， 128.6， 129,0， 131.4, 139.7， 147,8， 166.3; HRMS (FAB): C21H26N30 (M+H)計算值336.2075， 實測值336.2068。
實施例16: (2-苯基-2H-巧l唑-3-基)-乙酸叔丁酯
才艮據(jù)實施例1使用118.4 mg (2-氯-苯基)-丙炔酸叔丁酯并在110°C反 應(yīng)溫度下進行反應(yīng)2小時。反應(yīng)獲得143,4 mg (93%)的標題化合物。 ，H-NMR (DMSO-d6) 1.22 5 (s， 9H)， 4.21 (s, 2H)， 7.10 (ddd， 1H， J = 8.3， 6.5， 0.6 Hz)， 7.32 (ddd， 1H， J = 8.6， 6.4, 0.9 Hz)， 7.53-7.57 (m， 1H)， 7.58-7.66 (m， 5H)， 7.80 (d， 1H， J = 8.6 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) 5 27.3， 31.8， 80.8， 117.1， 120.4， 121.1， 121.8， 125.5， 126.5， 128.8, 129.2， 129.3， 139.5， 147.8， 167.8; HRMS(FAB): C19H21N202 (M+H+)計算值309.1603,實測值309.1596。
實施例17: 3-(2，2-二乙氧基-乙基)-2-苯基-2H-丐l唑<formula>formula see original document page 46</formula>根據(jù)實施例l使用119.4 mg l-氯-2-(3，3-二乙氧基-丙-l-炔基)-苯進行反 應(yīng)。使用iPr:jO通過用短的氧化珪塞(silicaplug)過濾除去堿和催化劑隨 后蒸發(fā)溶劑來處理反應(yīng)混合物。使用CH2Cl2/EtOAc通過二氧化硅上的FC 純化粗產(chǎn)物。這樣荻得85.4mg(55。/。)的標題化合物。'H-NMR (DMSO-d6) 5 0.95 (t， 6H， J = 7.1 Hz)， 3.24-3.32 (m. 4H)， 3.44-3.51 (m， 2H)， 4.69 (t， 1H， J =5.5 Hz), 7.07 (ddd， 1H， J = 8.3， 7.1， 0.6 Hz)， 7.29 (ddd, 1H， J = 8.7， 6.8， 0.9 Hz)， 7.54-7.63 (m， 4H)， 7.65-7.68 (m， 2H)， 7.82 (d， 1H， J = 8.6 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) 5 14.9， 30.7， 61.9， 101.1， 117.0， 120.6， 121.1， 121.5， 126.3， 128.8， 129.1,131.8， 139.7， 147.8; HRMS (FAB): C19H23N202 (M+H+) 計算值311.1760，實測值311.1754。
實施例18: 3-(2，2-二甲基-丙基)-2-苯基-2H-吲唑<formula>formula see original document page 46</formula>
根據(jù)實施例1使用96.4 mg l-氯-2-(3，3-二甲基-丁-l-炔基)-苯并且反應(yīng) 時間為20小時進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得11.9 mg (9%)的標題化合物。'H-NMR (DMSO-d6) 5 0.68 (s， 9H) 3.12 (s， 2H)， 7.06 (dd， 1H， J = 8.3， 6.8 Hz)， 7.28 (dd， 1H， J = 8,9, 7.6 Hz), 7.52-7.62 (m， 6H)， 7.76 (d, 1H， J = 8.6 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) 5 29.5， 33,7， 37.1， 117.0， 120.6， 121.6， 122.1， 126.1， 126.7， 128.6， 129.1,134.5， 140.4， 147,6。
實施例19: 3-己基-2-苯基-2H-P引唑<formula>formula see original document page 46</formula>根據(jù)實施例1使用103.4 mg l-氯-2-庚-l-炔基-苯并且反應(yīng)時間為20小時進行反應(yīng)。這樣獲得15.3 mg (11%)的標題化合物。^-NMR (DMSO-d6) 5 0.78 (t， 3H， J = 6.7 Hz， CH3)， 1.08-1.88 (m， 6H)， 1,50 (五重峰，2H， J = 7,1 Hz)， 3.06 (t， 2H， J = 7.6 Hz)， 7.05 (dd, 1H， J = 7.5， 7.4 Hz)， 7.29 (dd， 1H， J =8.6， 6.6 Hz), 7.58-7.62 (m， 6H)， 7.77 (d， 1H， J = 8.6 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) 5 13.7， 21.7， 24.2， 28.0, 28.3， 30.5, 117.0， 120.4， 120.5， 120.7， 125.9， 126.3,128.8， 129.2， 136.4， 139.7， 147.7。
實施例20: 3-環(huán)丙基甲基-2-苯基-2H-丐l唑-6-羧酸叔丁酯
根據(jù)實施例l使用138.4 mg 3-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-苯甲酸叔丁酯并且 反應(yīng)時間為4小時進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得81.9 mg (47%)的標題化合物。 iH-NMR (DMSO-d6) 5 0.10-0.15 (m 2H)， 0.37-0.42 (m 2H)， 0.86-0,94 (m， 1H)， 1.59 (s， 9H)， 3.01 (d， 2H， J = 6.8 Hz)， 7.54 (dd， 1H， J = 8.9， 1.4 Hz)， 7.58-7.68 (m， 5H)， 7.96 (dd， 1H， J = 8.9， 0.9 Hz)， 8.25 (s， 1H); 13C-NMR (DMSO-d6) 5 4.8， 10.2， 27.8， 29.2， 80.6, 119,8， 120.0， 121.3， 122.5, 126.1, 129.2， 129.3， 129.4， 136.9， 139.5， 146.9， 165.2。
實施例21: 3-節(jié)基-2-苯基-2H^引唑-6-羧酸叔丁酯
根據(jù)實施例1使用156.4 mg 3-氯-4-苯基乙炔基-苯甲酸叔丁酯進行反 應(yīng)。反應(yīng)獲得133.1 mg (69。/。)的標題化合物。！H-NMR (DMSO-d6) 5 1.58 (s， 9H), 4.51 (s， 2H), 6.95 (d, 2H， J = 7.6 Hz), 7.14-7.23 (m, 3H)， 7.50 (dd, 1H， J =8.8， 1.3 Hz)， 7.58 (br s， 5H)， 7.68 (dd， 1H， J = 8.8， 0.7 Hz)， 8.28 (s， 1H); 13C-NMR (DMSO-d6) S 27.8， 30.4， 80.6， 115.1， 120.2， 120.9, 122.9， 125.8， 126.5， 128.1， 128.5, 129.3， 129.6， 135.3， 137.6， 139.2， 147.0， 165.2; HRMS (FAB): C25H25N202 (M+H+)計算值:385.1916，實測值385.1911。實施例22: 3-環(huán)戊基甲基-2-苯基-2H-吲唑-6-羧酸叔丁酯
根據(jù)實施例1使用152.4 mg 3-氯-4-環(huán)戊基乙炔基-苯甲酸叔丁酯并且 反應(yīng)時間為4小時進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得17.3 mg (9%)的標題化合物。 'H國NMR (DMSO-d6) 5 0.98-1.08 (m， 2H)， 1.33-1.40 (m， 2H)， 1.41-1.49 (m， 4H)， 1.59 (s， 9H)， 1.99 (七重峰，1H， J = 7.5 Hz)， 3.11 (d, 2H， J = 7.6 Hz)， 7.53 (dd， 1H， J = 8.8， 1.3 Hz)， 7.58-7.66 (m， 5H)， 7.89 (d， 1H， J = 8,8， 0.6 Hz)， 8.24 (s， 1H); HRMS (FAB): (:241128]\20;^&(]\1+ 3+)計算值399.2048，實 測值399.2045。
實施例23: 二乙基-[2-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-乙基l-胺
根據(jù)實施例l使用110.9 mg [3-(2-氯-苯基)-丙-2-炔基l-二乙基-胺并且 反應(yīng)時間為20小時進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得44.0 mg (30%)的標題化合物。 H-NMR (DMSO-d6) 5 0.76 (t， 6H， J = 7.0 Hz)， 2.34 (q， 4H， J = 7.0 Hz)， 2.56 (m, 2H)， 3.16 (m， 2H)， 7.06 (ddd, 1H， J = 8.6， 6.5， 0.9 Hz)， 7.29 (ddd， 1H， J = 8,8， 6.5， 1.0 Hz)， 7.55-7.66 (m， 6H)， 7.77 (d， 1H， J = 8.6 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) 5 11.7， 22.4， 46.1， 51.0， 117.0， 120.4， 120.5， 120.9， 126.0， 126.3， 128.8， 129.1， 135.0， 139.7， 147.8; HRMS (FAB): C19H24N3 (M+H)計算值 294.1970，實測值294.1964。
實施例24: 2-苯基-3-2-(四氫-吡喃-2-基氧基)-乙基I-2H-吲唑根據(jù)實施例1使用125.4 mg 2-[3-(2-氯-苯基)-丙-2-炔基氧基-四氫-吡 喃在100°C下進行反應(yīng)2小時。反應(yīng)獲得37.1 mg (23%)的標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6) 5 1.25-1.60 (m， 6H)， 3.23-3.29 (m， 1H)， 3.30-3.35 (m， 2H)， 3.37-3.42 (m， 1H)， 3.61 (dt， 1H， J = 9.8， 6.8 Hz)， 3.83 (dt， 1H， J = 9.8，
6.5 Hz)， 4.45 (m， 1H)， 7.06 (ddd， 1H， J = 8.6， 6.8， 0.9 Hz)， 7.30 (ddd， 1H, J = 9.0， 6.5， 0.9 H )， 7.57 (d， 1H, J = 7.1 Hz)， 7.59-7.63 (m， 3H)， 7.67 (d， 2H， J =
8.6 Hz)， 7.82 (d， 1H， J = 8.3 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) 5 18.8， 24.8， 25.6， 30.0， 60.9, 65.0， 97.6， 117.0， 120.6， 120.8， 121.1， 126,1， 126.3， 128.8， 129.1， 133.7， 139.6， 147.8。
實施例25: 3-千基-2-苯基-5-三氟甲基-2H-吲唑
根據(jù)實施例1使用140.3 mg l-氯-2-苯基乙炔基-4-三氟甲基-苯并在 100。C下反應(yīng)時間為20小時進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得107.5 mg (61%)的標題化 合物。'H-NMR (DMSO-d6) S 4.58 (s， 2H)， 6.97 (d， 2H， J = 6.8 Hz)， 7.15-7.24 (m， 3H)， 7.51 (dd， 1H， J = 9.0, 1.6 Hz)， 7.58 (s， 5H)， 7.85 (d， 1H, J = 9.0 Hz)， 8.08 (s， 1H); 13C-NMR (DMSO-d6) S 30.3， 118.8， 120.1 (q， J = 5.0 Hz)， 121.5， (q, J = 30.5 Hz)， 121.9， (q， J = 2.5 Hz)， 119.7， 125.9， 126.5， 128.2， 128.5， 129.2， 129.4， 137.3， 137.7， 139.1， 148.0; HRMS (FAB): C21H16N2F3 (M+H" 計算值353.1266,實測值353.1261。
實施例26: 3-節(jié)基-6-氟-2-苯基-2H-P引唑
49根據(jù)實施例1使用115.3 mg 2-氯-4-氟-l-苯基乙炔基-苯并在110。C下 反應(yīng)時間為20小時進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得64.4 mg (43%)的標題化合物。 'H-NMR (DMSO-d6) 5 4.47 (s， 2H)， 6.92-6.99 (m， 3H)， 7.14-7.23 (m， 3H)， 7.37 (dd， 1H， J = 10.4， 1.9 Hz)， 7.53-7.58 (m， 5H)， 7.66 (dd， 1H， J = 9.2， 5.5 Hz); "C畫NMR (DMSO-d6) 5 30.4， 100.1 (d， J = 23.5 Hz)， 112.3 (d， J = 27.8 Hz)， 118.6， 123,1 (d， J = 11.0 Hz), 125.8， 126.5， 128.1， 128.5， 129.0， 129.2， 135.6， 137.6, 139.3， 147.5， 147.6， 161.2 (d， J = 241.7 Hz); HRMS (FAB): C20H16N2F (M+H+)計算值303.1297，實測值303.1292。
實施例27: 3-爺基-4-甲基-2-苯基-2H-丐l唑
根據(jù)實施例1使用113.4 mg l-氯-3-甲基-2-苯基乙炔基-苯并在110。C 下反應(yīng)時間為4小時進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得95.8 mg (64%)的標題化合物。 、-醒R (DMSO-d6) 5 2.40 (s， 3H)， 4.53 (s, 2H)， 6.78 (d， 1H， J = 6.4 Hz)， 6.91 (d， 2H， J = 7.2 Hz)， 7.15-7.21 (m， 2H)， 7.22-7.27 (m， 2H)， 7.45-7.55 (m， 6H); 13C-NMR (DMSO-d6) 5 19.2， 30.9， 115.0， 120.8， 121.4， 126.0， 126.3， 126.5， 127.3， 128.6, 129.0， 129,1， 131.0， 133.9， 139.0， 139.3, 148.4; HRMS (FAB): C21H19N2 (M+H+)計算值299.1548，實測值299.1543。
實施例28: 3-爺基-6-甲氧基-2-苯基-2H-吲唑
根據(jù)實施例1使用121.4 mg 2-氯-4-甲氧基-l-苯基乙炔基-苯并在 130。C下反應(yīng)時間為4小時進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得114.5 mg (73%)的標題化 合物。，H-NMR (DMSO-d6) 5 3.81 (s， 3H)， 4.43 (s， 2H)， 6.68 (dd， 1H， J = 9.0， 2.0 Hz)， 6.93 (d, 1H, J = 2.0 Hz)， 6.96 (d， 2H, J = 7.1 Hz)， 7.44 (d， 1H， J = 9.0 Hz)， 7.48-7.57 (m， 5H); 13C-NMR (DMSO-d6) 5 30.4， 55.0， 94.2, 115.9， 117.0
50121.4， 125.7， 126.4， 128.0， 128.4， 128.5， 129.1， 134.5， 137.9， 139.6, 148.9 158.6; HRMS (FAB): C21H19N20 (M+H+)計算值315.1497,實測值 315.1491。
實施例29: 3-節(jié)基-5-甲氧基-2-苯基-2H-巧l唑
根據(jù)實施例1使用121.4 mg l-氯-4-曱氧基-2-苯基乙炔基-苯并在 110。C下反應(yīng)時間為5小時進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得98.7 mg (63%)的標題化合 物。rH-NMR (DMSO-d6) 5 3.72 (s， 3H)， 4.44 (s， 2H), 6.89 (d， 1H， J = 2.2 Hz) 6.96-6.99 (m， 3H), 7.14-7.18 (m， 1H)， 7.19-7.23 (m， 2H)， 7.49-7.54 (m, 4H)， 7.56 (d， 1H， J = 9.0 Hz); 13CNMR (DMSO-d6) S 30.3， 55.1， 96.8， 118.7, 121.2， 121.3， 125.6， 126.3， 128.1， 128.4， 128.6， 129.1， 133.1， 138.1， 139.7， 144.8， 154.1; HRMS (FAB): C21H19N20 (M+H+)計算值315.1497,實測值 315.1491。
實施例30:甲苯-4-磺酸3-節(jié)基-2-苯基-2H-吲唑-6-基酯
根據(jù)實施例l使用191.4 mg甲苯-4-磺酸3-氯-4-苯基乙炔基-苯基酯并 在110。C下反應(yīng)時間為4小時進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得80/7 mg (36%)的標題 化合物。"H-NMR (DMSO-d6) 5 2.42 (s， 3H)， 4.44 (s， 2H)， 6.72 (dd， 1H， J = 8.9, 1.9 Hz)， 6.94 (d， 2H， J = 6.9 Hz)， 7.13-7.21 (m, 4H)， 7.48 (d， 2H， J = 8.1 Hz)， 7.51-7.58 (m， 5H)， 7.61 (d， 1H, J = 8.9 Hz)， 7.80 (d， 2H， J = 8.3 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) S 21.1， 30.3， 109.1， 116.8， 119.7， 122.7， 125.9， 126.5， 128.1, 128.2， 128,5， 129.2, 130.2， 131.6, 135.7, 137.4, 139.1， 145.7, 146.9， 147.8; HRMS (FAB): C27H23N203S (M+H+)計算值455.1429，實測值 455.1429。實施例31: 3-千基-2-苯基-2H-P引唑-5-羧
根據(jù)實施例1使用128.3 mg 4-氯-3-苯基乙炔基-苯甲酸并在110。C下反應(yīng)時間為4小時進行反應(yīng)。使用MeCN/H20/TFA作為洗脫劑通過制備RP HPLC純化反應(yīng)。反應(yīng)獲得75，6 mg (46%)的標題化合物。力-NMR(DMSO-d6) 5 4.55 (s， 2H)， 6.98 (d， 1H， J = 7.2 Hz)， 7.15-7.24 (m， 3H)， 7.58(br s， 5H)， 7.69 (d， 1H， J = 9.0 Hz)， 7.81 (d， 1H， J = 9.0 Hz)， 8.36 (s， 1H);"C畫匪R (DMSO-d6) S 30.4， 117.1， 120.6, 123.6， 125.0， 125.9， 126.2， 126.5，128.1， 128.5， 129.3， 137.5， 137.6， 139.1， 148.9， 167.5; HRMS (FAB):C21H17N202 (M+H+)計算值329.12卯，實測值329.1286。
實施例32: 3-卡基-2-苯基-2H-吡唑并4，3-cI吡咬
根據(jù)實施例1使用156.4 mg 4-氯-3-苯基乙炔基-吡啶并在110°C下反應(yīng)時間為3小時進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得24.0 mg (17。/0)的標題化合物JH-NMR(DMSO-d6) S 4.56 (s， 2H)， 7.06 (dd， 2H， J = 7.6， 1.5 Hz)， 7.18-7.28 (m， 3H)，7.55 (dd， 1H， J = 6,3， 1.2 Hz)， 7.61 (br s， 5H)， 8.21 (d， 1H， J = 6.3 Hz)， 8.91(d， 1H， J = 1.1 Hz); "C-匪R (DMSO-d6) S 30.7， 110.6, 117.0， 126.1， 126.7，128.4， 128.6， 129.3， 129.5,137.1， 137.7， 138.9， 142.0， 147.7,148.4。
實施例33: 3-爺基-2-(4-甲氧基-苯基)-2H-^唑
根據(jù)實施例1使用122.2 mg 4-甲氧基苯肼鹽酸鹽、439.9 mg Cs2C03(2.7當量)并在130°C下反應(yīng)時間為4小時進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得125.0 mg(80%)的標題化合物。力-NMR (DMSO-d6) S 3.33 (s， 3H)， 4.43 (s， 2H)，6.97-7.02 (m, 3H)， 7.09 (d， 2H， J = 8.6 Hz)， 7.17 (d, 1H， J = 7.4 Hz)， 7.21 (d，2H， J = 7.6 Hz)， 7.28 (ddd， 1H， J = 8.6， 6.7， 1.0 Hz)， 7.45 (d, 2H， J = 8.6 Hz)，7.56 (d， 1H， J = 8.4 Hz)， 7.61 (d， 1H， J = 8.6 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) 530.4， 55.4， 114.2， 117.0， 120.4， 120.8.121.0， 126.2, 126.3， 127.1， 128.0， 128.4，132.4， 134.4， 137.9,147.6， 159.3; HRMS (FAB): C21H19N20 (M+H+)計算值315.1497，實測值315.1491。
實施例34: 3-爺基-2-(4-氟-苯基)-2H-P引唑
根據(jù)實施例1使用113.8 mg 4-氟苯肼鹽酸鹽、439.9 mg Cs2C03 (2.7當量)并在130。C下反應(yīng)時間為3小時進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得128.8 mg (85%)的標題化合物。'H-NMR (DMSO-d6) 5 4.46 (s， 2H)， 6.97 (d， 2H， J = 6.7 Hz),7.03 (ddd, 1H， J = 8.5， 6.6， 0.9 Hz)， 7.13-7.23 (m， 3H)， 7.30 (ddd， 1H， J = 8.8，6.6， 1.2 Hz)， 7.36-7.42 (m， 2H)， 7.57-7.65 (m， 4H); 13C-NMR (DMSO-d6) 530.3， 116.0 (d， J = 23.1 Hz)， 117.1， 120.5， 121.1 (d， J = 8.0 Hz)， 126.4， 126.5128.1， 128.2， 128.4， 134.8， 135.9 (d， J = 3.0 Hz), 137.7， 147.8， 161.8 (d， J =246.3 Hz); HRMS (FAB): C20H16N2F (M+H+)計算值303.1297，實測值303.1292。
實施例35: 3-爺基-2-(2-氟-苯基)-2H-P引唑
根據(jù)實施例1使用113.8 mg 2-氟苯肼鹽酸鹽、439.9 mg Cs2C03 (2.7當量)并在130。C下反應(yīng)時間為5小時進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得123.0 mg (81%)的標題4匕合物。'H-NMR (DMSO-d6) 5 4.33 (s， 2H), 6.92 (d， 2H， J = 6.7 Hz)，7.05 (ddd， 1H， J = 8.2， 6.5， 0.9 Hz)， 7.12-7.21 (m， 3H)， 7.31 (ddd， 1H， J = 8.6，6.6, 0.9 Hz), 7.40 (dd， 1H， J = 7.6， 0.9 Hz), 7.49 (ddd， 1H， J = 8.6， 8.2, 1.2
53Hz)， 7.57 (ddd， 1H， J = 8,2， 7.8， 1.6 Hz)， 7.61-7.66 (m， 3H); '3C-NMR(DMSO-d6) S 30.2， 116.6 (d， J = 19.5 Hz)， 117.1， 120.4， 120.5,121.1， 125,0 (dJ = 3.7 Hz)， 126.4， 126.6， 127.1 (d， J = 12.0 Hz)， 128.1， 128.3， 129.4， 131.8 (d，J = 8.2 Hz)， 136.3, 137.3， 148.3， 156.3 (d， J = 250.6 Hz); HRMS (FAB):C2。H,6N2F(M+H+)計算值303.1297,實測值303.1292。
實施例36: 4-(3-節(jié)基-丐l唑-2-基)-千腈
根據(jù)實施例1使用118.7 mg 4-氰基苯肼鹽酸鹽、439.9 mg Cs2C03 (2.7當量)并在130。C下反應(yīng)時間為3小時進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得143.3 mg (93%)的標題化合物。'H-NMR (DMSO-d6) S 4.56 (s， 2H), 6.97 (d， 2H, J = 7.0 Hz)，7.05 (dd， 1H， J = 8.4， 6.8 Hz), 7.16 (d, 1H， J = 7.0 Hz), 7.19-7.23 (m, 2H)，7.32 (ddd， 1H， J = 8.7， 6.6， 0.9 Hz)， 7.60 (d， 1H， J = 8.6 Hz)， 7.65 (d， 1H, J =8.8 Hz)， 7.82 (d， 2H， J = 8'6 Hz)， 8.04 (d， 2H， J = 8,6 Hz); 13C-NMR(DMSO-d6) 5 30.3， 111,3, 117.2， 118.1， 120.7， 121.5， 121.7， 126.5， 126.6，127.0， 128.1， 128.5， 133.4， 135.1, 137.5， 143.1， 148.4; HRMS (FAB):C21H16N3 (M+H+)計算值310.1344，實測值310.1340。
實施例37: 3-千基-2-萘-l-基-2H-丐l唑
根據(jù)實施例1使用118.7 mg l-萘耕鹽酸鹽、439.9 mg Cs2C03 (2.7當量)并在130°C下反應(yīng)時間為4小時進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得105.7 mg (63%)的標題4匕合物。iH-NMR (DMSO-d6) S 4.21 (br s， 2H)， 6.83 (d， 2H， J = 7.5Hz)， 6.91 (d， 1H， J = 8.6 Hz)， 7,04-7.11 (m， 4H)， 7.34 (dd， 1H， J = 6.6， 8.1Hz)， 7.43 (ddd， 1H， J = 8.1， 6.8, 1.2 Hz)， 7.57-7.63 (m， 2H)， 7.65-7.70 (m，3H)， 8.09 (d， 1H， J = 8.2 Hz)， 8.09 (d， 1H， J = 8.2 Hz)， 8,19 (d， 1H， J = 8.4Hz); "C-應(yīng)R (DMSO-d6) S 30.5， 117.2， 120.3， 120.6， 121.0， 122.3， 125.1125.4， 126.2， 126.4， 126.7， 127.5， 128.0， 128.1， 128.2， 129.5， 129.9， 133.4135,5， 136.6， 137.4， 148.0; HRMS (FAB): C24H19N2 (M+H+)計算值335.1548，實測值335.1548。實施例38: 3-節(jié)基-2-吡咬-4-基-2H-P引唑
根據(jù)實施例1使用101.9 mg 4-肼基-吡啶鹽酸鹽、439.9 mg Cs2C03 (2.7當量)并在130。C下反應(yīng)時間為3小時進4亍反應(yīng)。反應(yīng)獲得134,6 mg (94%)的標題化合物。，H-NMR (DMSO-d6) 5 4.64 (s， 2H)， 7.00 (d， 2H， J = 7.1 Hz)，7，06 (ddd， 1H， J = 8.4， 6,5， 0.7 Hz)， 7.15-7.18 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H)，7.33 (ddd, 1H， J = 8.6， 6.5， 0.9 Hz)， 7.61 (d, 1H， J = 8.5 Hz)， 7.66 (d， 1H， J =8.6 Hz)， 7.68-7.71 (m， 2H)， 8.74-8.76 (m， 2H); 13C-NMR (DMSO-d6) S 30.3，117,3, 119.6, 120.7， 121.6， 122.0， 126.5， 127.2， 128.1， 128.5， 135.0， 137.5，146.3， 148.5， 150.9; HRMS (FAB): C19H16N3 (M+H+)計算值286.1344，實測值286.1339。
實施例39: 4-(3-千基-巧|唑-2-基)-壹啉
根據(jù)實施例1使用137.0 mg 4-肼基會啉鹽酸鹽、439.9 mg Cs2C03 (2,7當量)并在1鄧。C下反應(yīng)時間為3小時進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得74.9 mg (45%)的標題化合物。，H-醒R (DMSO-d6) 5 4.35 (s， 2H)， 6.80-6.84 (m， 2H)，7.00-7.05 (m, 3H)， 7.13 (dd, 1H， J = 8.5， 6.7 Hz)， 7.18 (d， 1H， J = 8.4 Hz)，7.38 (dd， 1H， J = 6.8， 7.4 Hz)， 7.52 (dd， 1H， J = 8.4， 7.2 Hz)， 7.70-7.7.76 (m,3H)， 7.83 (dd， 1H， J = 6.8， 8.5 Hz)， 8.18 (d， 1H， J = 8.5 Hz)， 9.11 (d， 1H， J =4.6 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) S 30.3， 117.2,119.6， 120.6， 120.7， 121.5， 123.0
55124.0， 126.3， 127.0， 127.9， 128.1， 128.2， 129.1， 130.3， 136.9， 137.2, 143.2148.5， 148.7， 150.5。
實施例40: 3-千基-2-吡咬-4-基-2H-叼l唑-6-羧酸叔丁酯
根據(jù)實施例1使用156.4 mg 3-氯-4-苯基乙炔基-苯曱酸叔丁酯、101.9mg 4-肼基吡啶鹽酸鹽(1.4當量)和456.2 mg Cs2C03 (2.8當量)并在110oC下反應(yīng)時間為2小時進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得104.7 mg (54%)的標題化合物。!H-NMR (DMSO-d6) S 1.58 (s， 9H)， 4.66 (s， 2H)， 6.98 (d， 2H， J = 7.4 Hz)，7.15-7.24 (m， 3H)， 7.51 (dd， 1H， J = 8.8, 1.3 Hz)， 7.69-7.73 (m， 3H)， 8.30 (s，1H)， 8.77 (dd, 2H， J = 4.6， 1.6 Hz); HRMS (FAB): C24H24N302 (M+H)計算值386.1869,實測值386.1864。
實施例41: 3-環(huán)丙基甲基-2-吡吱-4-基-2H-P引唑-6-羧酸叔丁酯
沖艮據(jù)實施例1使用138.4 mg 3-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-苯曱酸叔丁酯、101.9 mg 4-肼基吡啶鹽酸鹽(1.4當量)和456.2 mg Cs2C03 (2.8當量)并在110°C下反應(yīng)時間為4小時進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得73.0 mg (42%)的標題化合物。'H-NMR (DMSO-d6) 5 0.14-0.18 (m， 2H), 0.40-0.45 (m， 2H)， 0.91-1.00(m， 1H)， 1.59 (s， 9H)， 3.16 (d, 2H， J = 6.8 Hz)， 7.54 (dd， 1H， J = 8.9， 1.3 Hz)，7.81 (dd， 2H， J = 4.5， 1.6 Hz)， 7.99 (dd， 1H， J = 8.9， 0.8 Hz)， 8.85 (dd， 2H， J=4.5， 1.6 Hz); HRMS(FAB): C21H24N302 (M+H+)計算值350.1869，實測值350.1864。實施例42: 3-千基-2-甲基-2H-丐j唑
N—
根據(jù)實施例1使用32.3 mg甲肼并在110。C下反應(yīng)時間為5小時進行 反應(yīng)。反應(yīng)獲得68.6mg(62。/o)的標題化合物。^-NMR (DMSO-d6) S 4.03 (s, 3H)， 4.48 (s， 2H)， 6.96 (dd， 1H， J = 8.2， 6.5 Hz)， 7.17-7.24 (m， 4H)， 7.28-7.33 (m， 2H)， 7.51 (d， 1H， J = 8.5 Hz)， 7.57 (d， 1H, J = 8.5 Hz); 13ONMR (DMSO-d6) 5 29.6， 37.6， 116.6， 120.0， 120.2， 120.8， 125.3， 126.4， 128.3， 128.6， 133.8， 137.8， 146.9; HRMS (FAB): C15H15N2 (M+H+)計算值 223.1235，實測值223.1231。
實施例43: 3-千基-2-苯乙基-2H-巧l唑
根據(jù)實施例1使用95.3 mg苯乙肼并在110°C下反應(yīng)時間為20小時 進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得77.7 mg (50%)的標題化合物。'H-NMR (DMSO-d6) 5 3.01 (t， 2H， J = 7,6 Hz)， 4.29 (s， 2H)， 4.51 (t， 2H， J = 7.6 Hz)， 6.95 (ddd， 1H， J = 8.2， 6.5， 0.6 Hz)， 7.07 (d， 2H， J = 7.0 Hz)， 7.11 (d， 2H， J = 7.0 Hz)， 7.19-7.31 (m， 7H)， 7.51 (d， 1H， J = 8.5 Hz)， 7.56 (d， 1H， J = 8.5 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) S 29.3， 35.9， 51.0， 116,7， 120.1， 120.2， 120.6， 125.4， 126.4， 126.7, 128.2, 128.3， 128.6， 128.7， 133.7， 137.9， 138.0， 147.2; HRMS (FAB): C22H21N2 (M+H+)計算值:313.1705，實測值313.1698。
實施例44: 3-千基-2-異丙基-2H-丐l唑<formula>formula see original document page 57</formula>
根據(jù)實施例1使用77.4 mg異丙肼鹽酸鹽、439.9 mg Cs2C03 (2.7當量)并在110°C下反應(yīng)時間為20小時進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得68.4 mg (55%)的標 題化合物。，H-匪R (DMSO-d6) 5 1.35 (d， 6H， J = 6.6 Hz)， 4.50 (s， 2H)， 4.86 (七重峰，m， J = 6.6 Hz)， 6.97 (ddd， 1H， J = 8.3， 6.5， 0.6 Hz)， 7.16-7.23 (m， 4H)， 7.27-7.32 (m, 2H)， 7.56 (d， 1H， J = 8.6 Hz), 7.64 (d， 1H， J = 8.6 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) S 22.6， 29.2， 50.3， 116.9， 120.0， 120.1， 120.6， 125.2， 126.4， 128.1， 128.5, 132.4， 138.3， 147.0; HRMS (FAB): C17H19N2 (M+H+)計 算值251.1548，實測值251.1542。
實施例45: 3-千基-2-環(huán)己基-2H-丐l唑
根據(jù)實施例l使用105.5 mg環(huán)己基-肼鹽酸鹽、439.9 mg Cs2C03 (2.7 當量)并在110°C下反應(yīng)時間為20小時進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得69.4 mg (48%) 的標題化合物。iH-NMR (DMSO-d6) S 1.13-1.40 (m， 3H)， 1.63 (br t， 3H， J = 13.0 Hz), 1.74 (d， 2H, J = 13.4， Hz), 1.89 (dq， 2H， J = 3.4， 12.6 Hz), 4.45 (tt， 1H， J = 3.6， 11.4 Hz)， 4.50 (s， 2H)， 6.96 (ddd, 1H， J = 8.3, 6.5, 0.7 Hz), 7.16-7.23 (m， 4H)， 7.26-7.32 (m， 2H)， 7.54 (d， 1H， J = 8.7 Hz)， 7.65 (d， 1H， J =8.5 Hz); 13C-NMR (DMSO-d6) S 24.8, 24.9 (2C)， 29.3， 32.8， 57.7， 116.9， 120.0， 120.1, 120.4， 125.1， 126.4， 128.2， 128.5， 132.7， 138.5, 146.9; HRMS (FAB): C2。H23N2 (M+H+)計算值:291.1861，實測值291.1856。
實施例46: 3-千基-2-噻吩-2-基甲基-2H-丐l唑-6-羧酸叔丁酯
根據(jù)實施例1使用156.4 mg 3-氯-4-苯基乙炔基-苯甲酸叔丁酯、164.7 mg噻吩-2-基甲基-肼鹽酸鹽(2.0當量)和488.7 mg Cs2C03 (3.0當量)并在 110°C下反應(yīng)時間為5小時進行反應(yīng)。反應(yīng)獲得72.8 mg (36%)的標題化合 物。力-匪R (DMSO-d6) 5 1.56 (s， 9H)， 4.58 (s, 2H)， 5.86 (s， 2H)， 6.93 (dd，
581H， J = 5.1， 3.5 Hz)， 7.04 (dd， 1H， J = 3.5， 1.0 Hz)， 7.16 (d， 2H， J = 7.4 Hz)， 7.20-7.29 (m， 3H), 7.42 (dd， 1H， J = 8.8， 1.2 Hz)， 7.44 (dd， 1H， J = 5.0， 1.2 Hz), 7.55 (dd, 1H， J = 8.7， 0.7 Hz)， 8.20 (s, 1H)。
權(quán)利要求
1.一種方法，用于制備式I化合物、和/或式I化合物的全部立體異構(gòu)形式、和/或這些形式以任意比例的混合物、和/或式I化合物的生理學(xué)耐受的鹽，其中A1、A2、A3和A4彼此獨立地選自碳原子或氮原子以與式I中的兩個碳原子一起形成穩(wěn)定的芳環(huán)或雜芳環(huán)；Q是共價鍵，-(C1-C6)-亞烴基，其中亞烴基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、二取代或三取代；-(C3-C8)-環(huán)烴基，其中環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、二取代或三取代；-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取代或取代四次；-(C1-C4)-亞烴基-O-(C1-C4)-亞烴基，-(C1-C4)-亞烴基-O-；或者-(C5-C14)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取代或取代四次；J是共價鍵，-(C1-C6)-亞烴基，其中亞烴基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、二取代或三取代；-(C3-C8)-環(huán)烴基，其中環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、二取代或三取代；-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取代或取代四次；或者-(C5-C14)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取代或取代四次；R0、R1、R2、R3和R4彼此獨立地相同或不同，并且是a)氫原子，b)-(C1-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次至三次，c)鹵素，d)苯氧基-，其中苯氧基未被取代或被R13取代一次至三次，e)-(C1-C3)-氟代烴基，f)-N(R10)-(C1-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次至三次，g)-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取代或取代四次，h)-(C5-C14)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取代或取代四次，i)-(C3-C8)-環(huán)烴基，其中所述環(huán)烴基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取代或取代四次，j)包含1、2、3或4個選自氮、硫或氧的雜原子的3-至7-元環(huán)殘基，其中所述環(huán)殘基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取代或取代四次，k)-O-CF3，l)-O-(C1-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次至三次，m)-NO2，n)-CN，o)-OH，p)-C(O)-R10，q)-C(O)-O-R11，r)-C(O)-N(R11)-R12，s)-N(R11)-R12，t)-N(R10)-SO2-R10，u)-S-R10，v)-SOn-R10，其中n是1或2，w)-SO2-N(R11)-R12，或者x)-O-SO2-R13，或y)在A1、A2、A3或A4中的一個或多個為氮原子的情況下，R1、R2、R3或R4中至少一個不存在，或者R1和R2、R2和R3或者R3和R4與它們連接的原子一起形成包含最多0、1、2、3或4個選自氮、硫或氧的雜原子的5-或8-元環(huán)，其中所述環(huán)未被取代或被R14取代一次、二次、三次或四次，R5是a)-(C1-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次至三次，b)鹵素，c)苯氧基-，其中苯氧基未被取代或被R13取代一次至三次，d)-(C1-C3)-氟代烴基，e)-N(R10)-(C1-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次至三次，f)-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取代或取代四次，g)-(C5-C14)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取代或取代四次，h)-(C3-C8)-環(huán)烴基，其中所述環(huán)烴基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取代或取代四次，i)包含1、2、3或4個選自氮、硫或氧的雜原子的3-至7-元環(huán)殘基，其中所述環(huán)殘基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取代或取代四次，j)-O-CF3，k)-O-(C1-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次至三次，l)-NO2，m)-CN，n)-OH，o)-C(O)-R10，p)-C(O)-O-R11，q)-C(O)-N(R11)-R12，r)-N(R11)-R12，s)-N(R10)-SO2-R10，t)-S-R10，u)-SOn-R10，其中n是1或2，v)-SO2-N(R11)-R12，或w)-O-SO2-R13，R10是氫原子，-(C1-C3)-氟代烴基或-(C1-C6)-烴基，R11和R12彼此獨立地相同或不同，并且是a)氫原子，b)-(C1-C6)-烴基，其中烴基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代或三取代，c)-(C6-C14)-芳基-，其中芳基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代或三取代，或d)-(C5-C14)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代或三取代，R13是鹵素，-NO2，-CN，＝O，-OH，-(C1-C8)-烴基，-(C1-C8)-烴氧基，-CF3，苯氧基-，-C(O)-R10，-C(O)-O-R17，-C(O)-N(R17)-R18，-N(R17)-R18，-N(R10)-SO2-R10，-S-R10，-SOn-R10，其中n是1或2，-SO2-N(R17)-R18，-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、二取代或三取代，-(C5-C14)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、二取代或三取代，-(C3-C8)-環(huán)烴基，其中所述環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、二取代或三取代，或者包含最多1、2、3或4個選自氮、硫或氧的雜原子的3-至7-元環(huán)殘基，其中所述環(huán)殘基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、二取代或三取代，R14是鹵素、-OH、＝O、-CN、-CF3、-(C1-C8)-烴基、-(C1-C4)-烴氧基、-NO2、-C(O)-OH、-N(R11)-R12、-C(O)-O-(C1-C4)-烴基、-(C1-C8)-烴基磺?；?、-C(O)-NH-(C1-C8)-烴基、-C(O)-N[(C1-C8)-烴基]2、-C(O)-NH2、-S-R10、-N(R10)-C(O)-NH-(C1-C8)-烴基或-N(R10)-C(O)-N[(C1-C8)-烴基]2，R17和R18彼此獨立地相同或不同，并且是a)氫原子，b)-(C1-C6)-烴基，c)-(C6-C14)-芳基-，或者d)-(C5-C14)-雜芳基，所述方法包括在過渡金屬催化劑的存在下使式II化合物與式III化合物或其任何鹽反應(yīng)以獲得式I化合物，并任選地將式I化合物轉(zhuǎn)化為其生理學(xué)耐受的鹽，其中R0、R1、R2、R3、R4、A1、A2、A3、A4和Q如式I中所定義，并且X是Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯、全氟丁基磺酸酯、甲苯磺酸酯、烴基磺酸酯或芳基磺酸酯，其中J和R5如式I中所定義。
2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中制備式I化合物，其中Al、 A2、 A3和A4與式I中的兩個碳原子一起形成苯、吡嗪、鈦喚、p比p定、嗜咬、三"秦或四喚，Q是共價鍵，-(Cl-C6)-亞烴基，其中亞烴基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、 二取代或三取代；R5—J一N —NH H畫(C3-C6)-環(huán)烴基，其中環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、 二取代或三取代；苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取 代或取代四次；-(Cl-C4)-亞烴基-0-(Ci-C4)-亞烴基， -(Ci-C4)-亞烴基-0-，或-(C5-Q4)-雜芳基，其中雜芳基選自吖咬基、氮雜吲哚(lH-吡咯并吡 啶基)、氮雜苯并咪峻基、氮雜螺癸烷基、吖庚因基、氮雜環(huán)丁烷基、苯并 咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯;克基.、苯并噁唑基、苯并瘞唑 基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、咔哇基、 4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫會啉 基、4，5-二氫噁唑啉基、二噁唑基、二噁溱基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，3-二氧 雜環(huán)戊烯基、3，3-二氧[l，3，4j噁噻嗪基、6H-l，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并 [2，3-b-四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、茚 滿基、1H-吲哇基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲咪基、3H-巧1哚基、異苯并 呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲咮基、異吲咮基、異喹 啉基、異噻唑基、異噻唑烷基、異瘞唑啉基、異噁唑基、異噁唑啉基、異 噁唑烷基、2-異噁唑啉基、酮基派溱基、嗎啉基、萘梵基、八氫異會啉基、 噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二哇基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑 基、1，2-氧雜-硫雜環(huán)庚烷基、1，2-氧硫雜環(huán)戊基、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷基、1，4-氧雜吖庚因基、1,2-噁*基、1，3-噁溱基、1，4-噁溱基、噁唑烷基、噁唑啉 基、噁唑基、氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)辛基、菲t基、菲咯啉基、吩溱基、吩 噻溱基、吩噁遙基、吩噁溱基、酞溱基、哌溱基、哌兒基、蝶咬基、嘌呤 基、吡喃基、吡漆基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、吡唑并[3，4-b吡咬、 噠溱基、吡咬并噁唑基、吡咬并咪唑基、吡咬并漆唑基、吡咬基、吡t基、 嘧咬基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、會唑 啉基、喹啉基、4H-喹溱基、喹喔啉基、套寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異 會淋基、四氳壹啉基、四氫吹喃基、四氫p比喃基、四氫p比t基、四氫噻汾 基、四嚷基、四唑基、6H-l，2，5-噻二,基、1,2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻療基、1，3-奮秦基、 1，4-噻嗪基、1，3-噻喳基、噻唑基、塞唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫雜環(huán) 丁烷基、瘞吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、瘞吩并咪哇基、硫雜環(huán)丁烷基、 硫代嗎啉基、苯硫酚基、苯硫基、噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、 1，3，5-三漆基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、 1，3，4-三唑基和站噸基，并且其中雜芳基未被取代或被R13彼此獨立地單 取代、二取代、三取代或取代四次； J是共價鍵，匪(CpC6)-亞烴基，其中亞烴基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、 二取代或三取代；-(C3-C6)-環(huán)烴基，其中環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、 二取代或三取代；苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取 代或取代四次；或者-(C5-Ci4)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義并且未被取代或被R13 彼此獨立地單取代、二取代、三取代或取代四次； R0、 Rl、 R2、 R3和R4彼此獨立地相同或不同，并且是a) 氫原子，b) -(Ci-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次、二次或三次，c) F、 Cl或Br，d) 苯氧基-,其中苯氧基未被取代或被R13取代一次、二次或三次，e) -(Ci-C3)-氟代爛基，f) 畫N(R10)-(Ci-C4)-烴基，其中烴基未被取代或,皮R13取代一次、二 次或三次，g) 苯基或萘基，其中苯基或萘基未被取代或被Rl3取代一次、二次 或三次，h) -(Cs-CM)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義并且未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取代或取代四次，i) -(C3-Cs)-環(huán)烴基，其中所述環(huán)烴基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取代或取代四次，j)3-至7-元環(huán)殘基，其選自吖庚因、氮雜環(huán)丁烷、氮丙啶、氮雜環(huán) 丙烯、1，4二氮雜環(huán)庚烷、1,2-二吖庚因、1，3-二吖庚因、1，4-二吖庚因、二 氮丙啶、二氮雜環(huán)丙烯、二噁唑、二噁嗪、間二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧雜 環(huán)戊烯、1，3-二氧戊環(huán)、呋喃、咪唑、咪唑淋、咪唑烷、異噻唑、異蓬唑 烷、異噻唑啉、異噁唑、異噁唑啉、異噁唑烷、2-異噁唑啉、酮基嗎啉、 酮基哌嗪、嗎啉、1，2-氧雜-硫雜環(huán)庚烷、1,2-氧硫雜環(huán)戊烷、1，4-氧氮雜環(huán) 庚烷、1，2-噁嗪、1,3-噁嗪、1，4-噁喚、噁唑、氧雜氮丙咬、氧雜環(huán)丁烷、 環(huán)氧乙烷、.派溱、哌咬、吡喃、吡噪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、歧,、吡 咬、嘧咬、吡p各、吡咯烷、他咯烷酮、吡咯啉、四氫p夫喃、四氬他喃、四 氫吡啶、四漆、四唑、瘞二溱、噢二唑、1，2-漆嚷、1，3-塞參、1,4-蓉喚、 1，3-噻唑、瘞唑、噻唑烷、噻唑啉、瘞吩基、硫雜環(huán)丁烷、硫代嗎啉、嘛 喃、1，2，3-三喚、1，2，4-三嚷、1，3，5-三喚、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，且未被 取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取代或取代四次，k) -OCF3，1)-0-(Ci-C4)-爛基，其中烴基未被取代或孚皮R13取代一次、二次或三次，m) -CN，n) -OH，o) -C(O)-RIO，p) -C(O)-O-Rll,q) -C(0)畫翠11)-R12，r) N(R11)-R12，s) -N(R10)-SO2-R10，t) -S-RIO，u)-SOn-R10，其中n是l或2， v)-S02-N(Rll)-R12，或者 w)-0-S02-R13，或者x)在Al、 A2、 A3或A4中的一個或多個為氮原子的情況下，Rl、R2、 R3或R4中至少一個不存在， R5是a) -(Ci-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次、二次或三次，b) F、 Cl或Br，c) 苯氧基-,其中苯氧基未被取代或凈皮R13取代一次、二次或三次，d) -(CpC3)-氟代烴基，e) -1\(1110)-((:1-€4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次、二 次或三次，f) 苯基或萘基，其中苯基或萘基未被取代或被R13取代一次、二次或 三次，g) -(Cs-CM)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義并且未被取代或被 R13彼此獨立地單取代、二取代、三取代或取代四次，h) -(C3-Cs)-環(huán)烴基，其中所述環(huán)烴基未被取代或被R13彼此獨立地單 取代、二取代、三取代或取代四次，i) 3-至7-元環(huán)殘基，其選自吖庚因、氮雜環(huán)丁烷、氮丙啶、氮雜環(huán) 丙烯、1，4二氮雜環(huán)庚烷、1，2-二吖庚因、1，3-二吖庚因、1，4-二吖庚因、二 氮丙咬、二氮雜環(huán)丙烯、二噁唑、二噁-秦、間二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧雜 環(huán)戊烯、1，3-二氧戊環(huán)、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、異噻唑、異噻唑 烷、異漆唑啉、異噁唑、異噁唑啉、異噁唑烷、2-異噁唑啉、酮基嗎啉、 酮基哌溱、嗎啉、1，2-氧雜-硫雜環(huán)庚烷、1，2-氧疏雜環(huán)戊烷、1，4-氧氮雜環(huán) 庚烷、1，2-噁嗪、1，3-噁嗪、1,4-噁嗪、噁唑、氧雜氮丙啶、氧雜環(huán)丁烷、 環(huán)氧乙烷、艱"秦、哌咬、吡喃、吡漆、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、喊噢、吡 啶、嘧咬、吡咯、吡咯烷、p比咯烷酮、吡咯啉、四氬吹喃、四氬p比喃、四 氫吡啶、四漆、四唑、噻二嗪、噻二唑、1，2-鑲喚、1，3-噻喚、1，4-噢喚、 1，3-遙唑、嚷唑、瘞唑烷、瘞唑啉、漆汾基、硫雜環(huán)丁烷、硫代嗎淋、漆 喃、1，2，3-三,、1，2，4-三療、1，3，5-三喚、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，且未被 取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取代或取代四次，j) 0-CF3，k) -0-(Ci-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次、二次或三次，1) -CN,m) -OH,n) -C(O)-RIO，o) -C(O)-O-Rll，p) -C(0)-N(R11)-R12，q) N(R11)畫R12，r) -N(R10)-SO2-R10,s) -S-RIO，t)-SOn-R10，其中n是l或2， u)-S02-N(Rll)-R12，或者 v) -0-S02-R13,R10是氫原子、-(Ci-C3)-氟代烴基或-(Ci-C6)-烴基， Rll和R12彼此獨立地相同或不同，并且是a) 氫原子，b) -(Ci-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二 取代或三取代，c) 苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代或三 取代，d) -(C5-Ci4)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義并且未被取代或被 R13彼此獨立地單取代、二取代或三取代，R13是F， Cl, -CN， =0,畫OH， (CpC8)-烴基，(Ci-Cs)畫烴氧基， -CF3 ， 苯氧基-，-C(O)-RIO ，C(0)-0-R17 , -C(0)-N(R17)R18 ， -N(R17)-R18， -N(R10)-SO2-R10，國S-R10， -SOn-R10,其中n是l或2， -S02-N(R17)-R18,苯基，其中苯基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、 二取代或三取代，-(C5-Ci4)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義并且未被 取代或被R14彼此獨立地單取代、二取代或三取代，《C3-C6)-環(huán)烴基，其 中所述環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、二取代或三取代，或 者3-至7-元環(huán)殘基，其如上文所定義并且未被取代或被R14彼此獨立地單取代、二取代或三取代，R14是F、 Cl、陽OH、 =0、 -CN、 -CF3、畫(Ci-C8)畫經(jīng)基、一(Ci國C4)-烴 氧基、-C(O)陽OH、 -N(R11)-R12、 -<:(0)畫0-(<:1(:4)-烴基、-(Ci-Cs)-烴基 磺?；?、-C(0)-NH2、 -C(O)-NH-(Ci-Cs)-烴基、-<:(0)-1\[(<:1-€8)-烴基12、一s-rio、 ^(1110)-<:(0)-]\11-(<:1《8)-烴基或-]^(1110)-<:(0)畫 [(<:1《8)-烴基l2,R17和R18彼此獨立地相同或不同，并且是a) 氫原子，b) -(Ci-C4)-烴基，c) 苯基，或者d) -(C5-d4)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義，并且X是Cl、 Br、 i、三氟曱磺酸酯、全氟丁基磺酸酯、甲苯磺酸酯、經(jīng) 基磺酸酯或芳基磺酸酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中Al、 A2、 A3和A4與式i中的兩個碳原子一起形成苯或吡咬， q是共價鍵，-(Cl-C6)-亞烴基，-(C3-C6)-環(huán)烴基，苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代、三取 代或取4戈四次，-(Cl-C4)-亞烴基-0-(CpC4)-亞烴基， -(Ci-C4)-亞烴基-0-;或者-(C5-Cw)-雜芳基，其中雜芳基選自吡啶基、全啉基、四氫吡喃基和 噻吩基，J是共價鍵、-(CH:6)-亞烴基、《C3-C6)-環(huán)烴基、苯基、萘基或 -(C5-Ci4)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義， R0、 Rl、 R2、 R3和R4彼此獨立地相同或不同，并且是a) 氫原子，b) -(CrC4)-烴基，其中烴基未被取代 被R13取代一次、二次或三次，c) F、 Cl或Br，d) 萘基，其中萘基未被取代或被R13取代一次、二次或三次，e) 苯基，其中苯基未被取代或被R13取代一次、二次或三次，f) -(C5-Cw)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義，g) -(C3-C6)-環(huán)烴基，h) -0-(C^-C4)-烴基，i) -CN， j) OH， k)-C(O)國RlO，1) -C(O)-O-Rll， m) -C(0)-N(R11)-R12， n)-N(Rll)-R12，或者 p) -0-S02-R13,R5是a) -(Ci-C4)-烴基，其中烴基未被取代或被R13取代一次、二次或三次，b) F、 Cl或Br，c) 萘基，其中萘基未被取代或被R13取代一次、二次或三次，d) 苯基，其中苯基未被取代或被RU取代一次、二次或三次，e) -(C5-q4)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義，f) -(C3-C6)-環(huán)烴基，g) -0-(CiC4)-烴基，h) -CN,i) -OH,j) -C(O)穆， k)-C(O)-O-Rll， 1) -C(0)-N(R11)-R12， m)-N(Rll)-R12，或者 n) -0-S02-R13,R10是氫原子或-(C1-C4)-烴基，Rll和R12彼此獨立地相同或不同，并且是氫原子或-(Ci-C4)-烴基， 其中烴基未被取代或被R13彼此獨立地單取代、二取代或三取代，R13是F、 Cl、 -CN、 -OH、 -(<:!畫€4)畫烴氧基、-CF3或苯基，其中苯 基未被取代或被R14彼此獨立地單取代、二取代或三取代，R14是F、 Cl、 -OH、陽CN、 CF3、 -((:1<:4)-烴基或-(<:1畫€4)-烴氧基，并且X是C1、 Br、 I或曱笨璜酸酯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的方法，其中制備以下式I 化合物之一3-千基-2-苯基-2H-吲唑；2-苯基-3-吡咬-2-基甲基-2H-P引唑；2- 苯基-3-(4-三氟甲基-節(jié)基)-2H-吲唑；2-苯基-3-(4-甲氧基-節(jié)基)-2H-吲唑；3- (6-甲氧基-萘-2-基甲基)-2-苯基-2H-吲唑；N，N-二異丙基-2-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-乙酰胺；(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-乙酸叔丁酯；3-(2，2-二乙氧基畫 乙基)-2-苯基-2H-吲唑；3-(2，2-二甲基-丙基)-2-苯基-2H-吲唑；3-己基-2-苯 基-2H-吲唑；3-環(huán)丙基甲基-2-苯基-2H-吲唑-6-羧酸叔丁酯；3-千基-2-苯基 -2H-P引唑-6-羧酸叔丁酯；3-環(huán)戊基甲基-2-苯基-2H-P引唑-6-羧酸叔丁酯；二 乙基-[2-(2-苯基-2H-吲唑-3-基)-乙基卜胺；2-苯基-3-[2-(四氫-吡喃-2-基氧 基)-乙基卜2H-吲唑；3-節(jié)基-2-苯基-5-三氟甲基-2H-吲唑；3-爺基-6-氟-2-苯基-2H-吲唑；3-節(jié)基-4-曱基-2-苯基-2H-吲唑；3-千基-6-甲氧基-2-苯基 -2H-吲唑；3-千基-5-甲氧基-2-苯基-2H-吲唑；甲苯-4-磺酸3-節(jié)基-2-苯基 -2H-丐l唑-6-基酯；3-節(jié)基-2-苯基-2H-P引唑-5-羧酸；3-千基-2-苯基-2H-吡唑 并[4，3-cj吡啶；3-千基-2-(4-曱氧基-苯基)-2H-吲唑；3-節(jié)基-2-(4-氟-苯 基)-2H-吲唑；3-節(jié)基-2-(2-氟-苯基)-2H-吲唑；4-(3-爺基-吲唑-2-基)-千腈； 3-節(jié)基-2-萘-l-基-2H-P引唑；3-千基-2-吡咬-4-基-2H-丐l唑；4-(3-爺基- *引峻畫2-基)-喹啉；3-節(jié)基-2-吡咬-4-基-2H-吲唑-6-羧酸叔丁酯；3-環(huán)丙基曱基-2-吡 啶-4-基-2H-吲唑-6-羧酸叔丁酯；3-爺基-2-甲基-2H-吲唑；3-芐基-2-苯乙基 -2H-吲峻；3-千基-2-異丙基-2H-吲唑；3-爺基-2-環(huán)己基-2H-吲唑或 -2-瘞吩-2-基甲基-2H-丐l唑-6-羧酸叔丁酯。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述過渡金屬 催化劑選自Pd-卣化物、Pd-卣化物配合物、Pd-膦配合物和Pd-鏈烯配合物。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述過渡金屬催化劑選自氯化鈀(ii)、溴化鈀(n)、碘化鈀(n)、乙酸釔(n)、三氟乙酸把(n)、三(二亞芐基 丙酮)二把(o)、三(二亞千基丙酮)二鈀(o)氯仿加合物、雙(二亞節(jié)基丙酮)釔(0)、雙(三苯基膦)氯化鈀(ii)或四(三苯基膦)鈀(o)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法在堿 的存在下進行，所^選自具有適當金屬或堿金屬作為反荷離子的碳酸鹽、 磷酸鹽、氟化物、醇鹽和氫氧化物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所M選自碳酸鉀、磷酸鉀和
9. 根據(jù)權(quán)利要求l-7中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法在配 體的存在下進行，所述配體選自三-叔丁基膦、三-叔丁基膦四氟硼酸鹽、 三環(huán)己基膦、二環(huán)己基苯基膦、甲基二苯基膦、二甲基苯基膦、三甲基膦、 三乙基膦、三苯基膦、2-二環(huán)己基膦基-2，，4，，6，-三異丙基-l，l，-聯(lián)苯和2，2，-雙(二-叔丁基膦基)聯(lián)苯。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述方法在 溶劑的存在下進行，所述溶劑選自n，n-二甲基甲酰胺、n-曱基吡咯烷酮、 二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、1，2-二甲氧基乙烷、三乙胺或吡啶。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述式ii 化合物與式iii化合物之間的反應(yīng)在60。c-150。c的溫度范圍下進行。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于區(qū)域選擇性合成式I化合物的方法，其中R0；R1；R2；R3；R4；R5；A1；A2；A3；A4，Q和J具有權(quán)利要求中指出的含義。本發(fā)明提供由2-鹵代-苯基乙炔或(2-磺酸酯基)苯基乙炔和單取代肼制備式I的多種多官能2H-吲唑或2H-氮雜吲唑的直接過渡金屬催化的方法，本方法用于生產(chǎn)藥物、診斷試劑、液晶、聚合物、除草劑、殺真菌劑、殺線蟲劑、殺寄生物劑、殺昆蟲劑、殺螨劑和殺節(jié)肢動物劑。
文檔編號C07D231/56GK101687809SQ200880021936
公開日2010年3月31日 申請日期2008年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月26日
發(fā)明者A·林登施密德, J·阿朗索, M·烏爾曼, M·納扎雷, N·哈蘭, O·勒克亞克 申請人:塞諾菲-安萬特股份有限公司