專利名稱：苯并咪唑和氮雜苯并咪唑的區(qū)域選擇性銅催化合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于區(qū)域選擇性合成式I化合物的方法，該式I化合物是 有價(jià)值的藥物活性成分制備中有用的中間體，
其中R0; Rl; R2; R3; R4; R5; Al; A2; A3; A4， Q和J具有下文指 出的含義。
本發(fā)明涉及直接銅催化的區(qū)域選擇性方法，其用于由2-鹵代-硝基芳烴 和AL取代酰胺開(kāi)始制備式l的多種不對(duì)稱多官能iV-取代的苯并咪唑或氮雜 苯并咪哇。
苯并咪唑在藥物開(kāi)發(fā)中起重要作用且可被視為藥物研究中的優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu) (D， A. Horton， G. T. Bourne, M. L. Smythe， Chem. Rev. 2003, 103， 893-930)。通過(guò)對(duì)所觀察到的生物活性的多篇報(bào)導(dǎo)以及通過(guò)若干基于苯并 咪唑或氮雜苯并咪唑化合物正在作為藥物開(kāi)發(fā)或出售的事實(shí)充分證明這種 苯并咪唑支架調(diào)節(jié)與多個(gè)生物靶點(diǎn)相互作用的能力，并使得該類型雜環(huán)成 為有價(jià)值的藥物活性成分的重要要素(W. Wienen， M. Entzeroth，丄C. A.Van Meel， J. Stangier, U. B獄h, T. Ebner, J. Schmid， H. Lehmann, K. Matzek， J. Kempthorne-Rawson, V. Gladigau, N. H. Hauel， CVm/Zovflwcw/tff
及ev. 2000， 18， 127-156; N. H. Hauel, H. Nar, H. Priepke， U. Ries, J-M. Stassen, W. Wienen, / M^/. CAe附.2002, 45， 1757-1766.)。
當(dāng)然，苯并咪唑或氮雜苯并咪唑的用途不限于上述藥物應(yīng)用。例如眾
背景技術(shù)：
所周知苯并咪唑或氮雜苯并咪唑可以用于農(nóng)業(yè)應(yīng)用，如例如作為除草劑、 殺真菌劑、殺線蟲(chóng)劑、殺寄生物劑、殺昆蟲(chóng)劑、殺螨劑和殺節(jié)肢動(dòng)物劑或 作為診斷試劑、液晶和作為聚合物。
在一些情況下，苯并咪唑或氮雜苯并咪唑是不對(duì)稱的且在咪唑部分的 一個(gè)氮原子上被選擇性地取代。與該支架的極其重要相反，至今沒(méi)有得到
7V-取代的苯并咪唑或氮雜苯并咪唑的通用區(qū)域選擇性途徑的描述。迄今為 止極少的可用方法是通常需要苛刻反應(yīng)條件的多步過(guò)程且在底物范圍方面 受到限制，其成本效益較差并因此4吏用受限(P. N. Preston, in CTiew/Wrj;^,m qvcZ/c O 附/70mw成Fo/. (Eds.: A. Weissberger， E. C. Taylor), John Wiley & Sons, New York, 1981. P. L. Beaulieu， B. Hach6， E. von Moos， 5^"幼^is 2003， 1683-1692. D. Yang, D. Fokas，丄Li， L. Yu， C. M. Baldino,爭(zhēng)狄^/s 2005， 47-56; Y. M. Yutilov， Wv.好"m^c/. C7^附.，2005， 89， 159-270)。此外，所述方法從未使用式IV化合物制備苯并咪唑或氮雜 苯并咪唑。此外，令人驚訝地，銅催化的反應(yīng)幾乎未用于7V-取代苯并咪唑 支架的區(qū)域選擇性構(gòu)建，如果是這樣，上述缺點(diǎn)不會(huì)消失。
雖然已經(jīng)報(bào)道了用于將芳基卣化物和酰胺交叉偶聯(lián)的銅-催化方案，但 是幾乎不存在采用2-鹵代-硝基芳烴的實(shí)例。WeiDeng、 Ye-Feng Wang、 YanZou、 LeiLiu、 Qing-Xiang Guo在三個(gè)實(shí)例中描述了 l-碘-2-硝基苯與 苯甲酰胺、7V-苯基乙酰胺和吡咯烷-2-酮的偶聯(lián)(7^m/^^wi丄C. 2004， 45， 2311-2315)，以及Artis Klapars、 Xiaohua Huang、 Stephen L. Buchwald， 在一個(gè)實(shí)例中描述了 l-碘-2-硝基苯與苯甲酰胺的偶聯(lián)(丄爿附.Oie附. 2002,124,7421-7428)。然而，在所述參考文獻(xiàn)中沒(méi)有絲毫暗示所述方法的 產(chǎn)物可以用于苯并咪唑或氮雜苯并咪唑的區(qū)域選擇性合成。此外，2-鹵代-硝基芳烴和7V-取代酰胺的銅催化的交叉偶聯(lián)未顯示出普遍適用性。
獲得7V-取代的苯并咪唑或氮雜苯并咪唑的有限的區(qū)域選擇性途徑常 常妨礙對(duì)潛在藥物物質(zhì)或具有例如農(nóng)業(yè)應(yīng)用的物質(zhì)的優(yōu)化，并伴隨較差的 成本效益。因此，本發(fā)明對(duì)于制備藥物和農(nóng)業(yè)應(yīng)用中的生物活性化合物的 中間體或最終產(chǎn)物是4W用的。發(fā)明概述
本發(fā)明提供由式II的2-面代-硝基芳烴和式III的取代酰胺開(kāi)始向式I 的多種不對(duì)稱多官能7V-取代的苯并咪唑或氮雜苯并咪唑的直接銅催化的 區(qū)域選擇性合成途徑。因此本發(fā)明一方面是有效且通用的銅催化的偶聯(lián)方 法，用于由取代的2-卣代-硝基芳烴獲得式IV中間體(步驟l)。在本發(fā)明另 一方面中，提供了通過(guò)使用還原劑使式IV中間體隨后還原性氨基環(huán)化的 有效方法(步驟2)。該步驟可以"一鍋法"進(jìn)行無(wú)需對(duì)步驟l的粗反應(yīng)混合 物中間純化("一鍋反應(yīng)")，或者任選地在通過(guò)硅藻土墊簡(jiǎn)單過(guò)濾步驟1 的粗產(chǎn)物后進(jìn)行。該方法的經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)顯然是省卻了純化步驟，這降低了總 廢物負(fù)荷。所提供方法的優(yōu)點(diǎn)還在于其包括用于合成7V-取代的苯并咪唑或 氮雜苯并咪唑的新的、直接區(qū)域選擇性催化的、溫和且通用的方法。 一鍋 反應(yīng)提供更容易通向該重要支架類型的方法，因此該方法非常有時(shí)間效益 和成本效益。此外，反應(yīng)條件適合寬范圍的官能團(tuán)和各種起始材料，它們 可以很容易地獲得或者甚至可以商購(gòu)。<formula>formula see original document page 16</formula>發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及一種制備式I化合物、和/或式I化合物的全部立體異構(gòu)形 式、和/或這些形式以任意比例的混合物、和/或式I化合物的生理上可耐受 的鹽的方法，<formula>formula see original document page 17</formula>
其中
Al、 A2、 A3和A4彼此獨(dú)立地選自碳原子或氮原子，并與它們連接 的碳原子一起形成穩(wěn)定的芳環(huán)或雜芳環(huán)，
Q是
-(Cl-c6)-亞烷基，其中亞烷基未被取代或被r14彼此獨(dú)立地單取代、 二取代或三取代，
-(c3-c8)-環(huán)烴基，其中環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、 二取代或三取代，
-(C6-Cm)-芳基，其中芳基未被取代或被r13彼此獨(dú)立地單取代、二 取代、三取代或四取代；或者
-(c4-Cu)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被r13彼此獨(dú)立地單取代、 二取代、三取代或四取代，
J是
共價(jià)鍵，
-(CrC6)-亞烷基，其中亞烷基未被取代或被r14彼此獨(dú)立地單取代、 二取代或三取代，
-(c2-c6)-亞烯基，其中亞烯基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、 二取代或三取代，
-(c2-c6)-亞炔基，其中亞炔基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、 二取代或三取代，
國(guó)(C3-Cs)-環(huán)烴基，其中環(huán)烴基未被取代或被r14彼此獨(dú)立地單取代、 二取代或三取代，
-(C6-Ci4)-芳基，其中芳基未被取代或被r13彼此獨(dú)立地單取代、二 取代、三取代或四取代；或者
-(C4-Ci4)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被r13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，
R0、 Rl、 R2、 R3、 R4和R5彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是
a) 氫原子，
b) -(<:1^4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13取代一次至三次，
c) 鹵素，
d) 苯氧基-，其中苯氧基未被取代或4皮R13取代一次至三次，
e) -(Ci-C3)-氟代烷基，
f) - (1110)-((:1-€4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13取代一次至三
次，
g) -(C6-Ci4)-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、 二取代、三取代或四取代，
h) -(C4-Ci4)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取 代、二取代、三取代或四取代，
i) -(C3-Cs)-環(huán)烴基，其中所述環(huán)烴基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單 取代、二取代、三取代或四取代，
j)包含1、 2、 3或4個(gè)選自氮、硫或氧的雜原子的3-至7-元環(huán)狀殘基， 其中所述環(huán)狀殘基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代 或四取4戈，
k)—OCF3，
1) 一0-(Ci-C4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13取代一次至三次，
m) -N02,
n) -CN,
o)誦OH，
p) -C(O)-RIO，
q) -C(O)-O-Rll，
r) -C(0)-N(R11)-R12，
s) N(R11)國(guó)R12，
t) -N(R10)-SO2-R10,
v) -S-R10,
18w)國(guó)SOn-R10，其中n是l或2， x)-S02-N(Rll)誦R12，或者
y)在Al、 A2、 A3或A4中的一個(gè)或多個(gè)為氮原子的情況下，Rl、 R2、 R3或R4中至少一個(gè)不存在，或者
Rl和R2、 R2和R3或者R3和R4與它們連接的原子一起形成包含 最多0、 1、 2、 3或4個(gè)選自氮、^Tu或氧的雜原子的5-至8-元環(huán)，其中所 述環(huán)未凈皮取代或^皮R14取代一次、二次、三次或四次，
R10是氫原子，-(Ci-C3)-氟代烷基或-(ChC6)-烷基，
Rll和R12彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是
a) 氫原子，
b) -(Ci-C6)-烷基，其中烷基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二 取代或三取代，
c) 一(C6-Ci4)-芳基-，其中芳基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、 二取代或三取代，或
d) -(C4-(^4)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取 代、二取代或三取代，
R13是鹵素，-N02，匪CN， =0， -OH， -(Ci-Cs)-烷基，-(Ci醫(yī)Cs)-烷氧 基，-CF3,苯氧基-，-C(O)-RIO， -C(0)-0-R17，畫(huà)C(0)畫(huà)N(R17)-R18 ， N(R17)-R18， -翠10)畫(huà)SO2-R10， -S-RIO， -SOn-R10,其中n是l或2， -S02-N(R17)-R18， —(C6-Ci4)-芳基，其中芳基未被取代或被R14彼此獨(dú)立
地單取代、二取代或三取代，-(<:4-(:14)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或
被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，-(C3-Cs)-環(huán)烴基，其中所述 環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，或者包含 最多1、 2、 3或4個(gè)選自氮、硫或氧的雜原子的3-至7-元環(huán)狀殘基，其中 所述環(huán)狀殘基未纟皮取代或纟皮R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，
R14是卣素、畫(huà)OH、 =0、 -CN、 CF3、陽(yáng)(Ci-C8)國(guó)烷基、-(<:!《4)隱烷氧 基、-N02、 -C(O)-OH、 -NH2、 -C(0)-0-(CrC4)-烷基、-(CpCs)-烷基磺 ?；?、-C(O)-NH-(Ci-Cs)-烷基、-C(0)-N[(Ci-Cs)-烷基J2、 -C(0)-NH2、 -S-RIO、 -N(RlO)-C(O)-NH-(Ci-Cs)-烷基，或-N(R10)-C(O)-N[(Ci-Cs)-烷基2，
R17和R18彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是
a) 氫原子，
b) 畫(huà)(C衛(wèi)-C6)-烷基，
c) -(C6-Ci4)-芳基-，或者
d) -(C4-Ci4)-雜芳基，
所述方法包括，在銅催化劑、堿、配體和非質(zhì)子溶劑的存在下， 使式II化合物
R3— R2—
R40
個(gè)rV|| + N、
《個(gè)人X
R1
其中R1、 R2、 R3和R4如式I中所定義，并且 X是C1、 Br、 I、三氟甲磺酸酯(triflate)或九氟丁磺酸酯(nonaflate)， 與式III化合物反應(yīng)，
O
H—N J—R5 , Q~R0
其中Q、 J、 R0和R5如式I中所定義， 獲得式IV化合物
〇—
P (iv)
J-R5
u-R0 ，
并在還原劑和第二溶劑的存在下將式IV化合物轉(zhuǎn)化成式I化合物，以及
任選地將式I化合物轉(zhuǎn)化為其生理上可耐受的鹽。
2)本發(fā)明還涉及用于制備所選式I化合物的方法，其中
Al、 A2、 A3和A4與它們連接的碳原子一起形成選自苯、吡,、鈦
，秦、吡啶、嘧啶、三嗪或四溱的穩(wěn)定芳環(huán)或雜芳環(huán)，
-(
.AIR
3 2
R RQ是
-(Ci-C6)-亞烷基，其中亞烷基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、 二取代或三取代；
-(€3《6)-環(huán)烴基，其中環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、 二取代或三取代；
苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取 代或四取代；或者
-(C4-Ci4)-雜芳基，其中雜芳基選自吖啶基、氮雜吲哚(lH-吡咯并吡 )、氮雜苯并咪唑基、氮雜螺癸基、吖庚因基、氮雜環(huán)丁烷基、苯并咪 唑基、苯并吹喃基、苯并蓬汾基、苯并苯^L基(benzothiophenyl)、苯并噁 唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻 唑基、,唑基、4aH-^唑基、啼啉基、苯并二氫吡喃基、苯并p比喃基、噌 啉基、十氫查啉基、4,5-二氫噁唑啉基、二噁唑基、二噁溱基、1，3-二氧雜 環(huán)戊烷基、1,3-二氧雜環(huán)戊烯基、3，3-二氧[1，3，41噁噻漆基、6H-l，5，2-二噻 p秦基、二氫呋喃并2，3-b]-四氫咬喃基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、，朱唑 烷基、咪哇啉基、咪唑基、2，3-二氫化茚基、1H-吲唑基、二氫p引咮基、中 氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異巧| 唑基、異二氫吲咮基、異吲咮基、異會(huì)啉基、異瘞唑基、異噻唑烷基、異 噻唑啉基、異噁唑基、異噁唑啉基、異噁唑烷基、2-異噁唑啉基、酮基哌 "秦基(ketopiperazinyl)、嗎啉基、萘^^^(naphthyridinyl)、 /^氫異會(huì)啉基、 噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑 基、1，2-氧雜-硫雜環(huán)庚烷基、1，2-氧硫雜環(huán)戊烷基、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷基、 1，4-噁吖庚因基、1，2-噁溱基、1，3-噁溱基、1，4-噁嗪基、噁唑烷基、噁唑啉 基、噁唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)辛烷基、菲t基、菲咯啉基、吩溱基、 吩噻嗪基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吩噁漆基、2，3-二氮雜萘基、哌噪 基、哌咬基、蝶咬基、嘌呤基、吡喃基、吡溱基、吡唑烷基、吡唑啉基、 吡唑基、吡唑并[3，4-b吡咬、喊嚷基、吡咬并噁峻基、吡咬并咪峻基、p比 啶并噢唑基、吡t基(pyridinyl)、 p比^&(pyridyl)、嘧t基、吡咯烷基、吡 咯烷酮基、他咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、會(huì)唑啉基、奮啉基、4H-奎溱基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氬異壹啉基、四氬壹啉基、四
氫吹喃基、四氬處喃基、四氫p比^J^、四氫噻汾基(tetrahydrothiophenyl)、 四嗪基、四唑基、6H-l，2，5-噻二溱基、1,2,3-噢二唑基、1，2，4-蓬二唑基、 1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、1，2-噻溱基、1，3-噻喚基、1,4-噻嗪基、1,3-噻唑基、噻唑基、噻唑烷基、蓬唑啉基、噢吩基、硫雜環(huán)丁 烷基、參吩并噻嗤基、逸吩并噁哇基、噻吩并咪唑基、硫雜環(huán)丁烷基、硫 代嗎啉基、苯石泉酚基(thiophenolyl)、苯硫基(thiophenyl)、參喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3,5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4畫(huà) 三唑基、1，2,5-三唑基、1，3，4-三唑基和咕噸基，并且其中雜芳基未被取代 或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代；
J是
共價(jià)鍵，
-(Cl-C6)-亞烷基，其中亞烷基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、 二取代或三取代；
-(C2-C6)-亞烯基，其中亞烯基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、 二取代或三取代，
-(C3-C6)-環(huán)烴基，其中環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、 二取代或三取4戈；
苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取 代或四取代；或者
-(04-<:14)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義并且未被取代或被R13 彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代；
R0、 Rl、 R2、 R3、 R4和R5彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是
a) 氫原子，
b) F,
c) Cl或Br，
d) -(Ci-C4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13取代一次至三次，
e) -(Ci-C3)-氟代烷基，
f) 苯基，其中苯基未凈皮取代或凈皮R13取代一次至三次，g) -(<:4-<:14)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義并且未被取代或被
R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，
h) -(C3-C8)-環(huán)烴基，其中所述環(huán)烴基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單 取代、二取代、三取代或四取代，
i) 3-至7-元環(huán)狀殘基，其選自吖庚因、氮雜環(huán)丁烷、氮丙啶、氮雜環(huán) 丙烯、i，4-二氮雜環(huán)庚烷、1，2=二吖庚因、1，3-二吖庚因、1，4-二吖庚因、二 氮丙啶(diaziridine)、 二氮雜環(huán)丙烯(diazirine)、 二噁唑、二噁漆、間二氧 雜環(huán)戊烯、1，3-二氧雜環(huán)戊烯(l，3-dioxolene)、 1，3-二氧雜環(huán)戊烷、呋喃、咪 唑、咪唑啉、咪唑烷、異噻唑、異噻唑烷、異瘞唑啉、異噁唑、異噁唑啉、 異噁唑烷、2-異噁唑啉、酮基嗎啉、酮基哌溱、嗎啉、1，2-氧硫雜環(huán)庚烷、 1，2-氧硫雜環(huán)戊烷、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷、1，2-噁嗪、1，3-噁溱、1，4-噁溱、噁 唑、氧雜氮丙咬、氧雜環(huán)丁烷、環(huán)氧乙烷、艱溱、哌啶、吡喃、吡溱、吡 唑、吡唑啉、吡峻烷、喊-秦、吡咬、嘧咬、吡咯、p比咯坑、p比咯烷酮、敗 咯啉、四氬p夫喃、四氫p比喃、四氫p比咬、四溱、四峻、瘞二溱、噢二峻、 1，2-噻嗪、1，3-塞漆、1，4-噻嗪、1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、噻吟基、 硫雜環(huán)丁烷、硫代嗎啉、噢喃、1,2，3-三嚷、1，2，4-三療、1，3,5-三嚷、1,2,3-三唑或1，2，4-三唑，且未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三 取代或四取代，
j) 0-CF3，
k) -0-(Ci-C4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13取代一次至三次， 1) -N(R10)-(Ci-C4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13取代一次至三
次，
m) -CN， n) -OH，
o)苯氧基-，其中苯氧基未被取代或被R13取代一次至三次，
p) -C(O)-O-Rll,
q) -C(0)-翠11)國(guó)R12,
r) -翠11)-R12，
s) -N(R10)-SO2-R10，
23t)畫(huà)S-RlO,
v)畫(huà)SOn畫(huà)R10，其中n是l或2， w) -S02-N(R11)-R12， x)-C(O)-RlO，或者
y)在Al、 A2、 A3或A4中的一個(gè)或多個(gè)為氮原子的情況下，Rl、 R2、 R3或R4中至少一個(gè)不存在，
R10是氫原子、-(<:1-<:3)-氟代烷基或-(Ci-C6)-烷基， Rll和R12彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是
a) 氫原子，
b) -(Ci-C4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二 取代或三取代，
c) 苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三 取代，
d) -(€4-<:14)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義并且未被取代或被 R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，
R13是F， Cl， -CN， =0， -OH, (Ci-Cs)-烷基，-(Ci畫(huà)C8)-烷氧基， -cf3 ， 苯氧基-，-C(O)-RIO ，隱C(0)誦0-R17 ， -C(0)-N(R17)-R18 ， N(R17)-R18, -N(R10)-SO2-R10， -S畫(huà)RIO， -SOn-R10，其中n是l或2， -S02-N(R17)-R18，苯基，其中苯基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、 二取代或三取代，-(C4-Cw)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義并且未被 取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，-(C3-C6)-環(huán)烴基，其 中所述環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，或 者3-至7-元環(huán)狀殘基，其如上文所定義并且未被取代或被R14彼此獨(dú)立地 單取代、二取代或三取代，
R14是F、 Cl、 -OH、 =0、 -CN、 -CF3、 -(Ci-Cs)-烷基、-(CpC4)-烷 氧基、-C(O)-OH、 -NH2、 -<:(0)-0-(<:1《4)-烷基、-(Ci-Cs)-烷基磺?；?、
-c(o)-NH2、 -<:(0)-]\11隱(€:1《8)畫(huà)烷基、-(:(0)-3\[((:1-<:8)畫(huà)烷基〗2、 —s-rio、
-N(R10)-C(O)-NH-(Ci-C8)-烷基或—N(R10)-C(O)-N[(CpC8)-烷基2, R17和R18彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是a) 氫原子，
b) -(CiC4)-烷基，
c) 笨基，或者
d) -(C4-CM)-雜芳基，并且 X是C1、 Br或I。
3)本發(fā)明還涉及用于制備式I化合物的方法，其中 Al、 A2、 A3和A4與它們連接的碳原子一起形成選自苯或吡啶的穩(wěn) 定芳環(huán)或芳雜環(huán)， Q是苯基，
J是共價(jià)鍵，-(<^《6)-亞烷基，其中亞烷基未被取代或被R14彼此獨(dú) 立地單取代、二取代或三取代；苯基或吡咬基；
R0、 Rl、 R2、 R3、 R4和R5彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是
a) 氫原子，
b) F,
c) Cl，
d) Br，
e) -(Ci-C4)-烷基，
f) -0-(Ci-C4)-烷基，
g) -C(O)-O-Rll，
h) 畫(huà)S-RIO，
i) -C(O)-RlO，或
h)在Al、 A2、 A3或A4中的一個(gè)或多個(gè)為氮原子的情況下，Rl、 R2、 R3或R4中至少一個(gè)不存在， R10是氫原子或-(C1-C4)-烷基， Rll是
a) 氫原子，或者
b) -(Ci-C4)-烷基，
R14是-(q-C8)-烷基或-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，并且 X是C1、 Br或I。在本發(fā)明方法中用于步驟l的非質(zhì)子溶劑必須是這樣的溶劑其中式
ii、 ni和iv化合物，銅催化劑，堿和配體是可溶的或至少是部分可溶的
且是相容的，并且在反應(yīng)條件下是化學(xué)惰性的并不含有作為雜質(zhì)的水或氧。
所述非質(zhì)子溶劑的實(shí)例為苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、乙腈、四 氫呋喃、二曱基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、(2-
甲氧基乙基)醚或吡啶。優(yōu)選苯、均三曱苯或甲苯。最優(yōu)選甲苯。
本發(fā)明方法中可用的堿是堿性有機(jī)或無(wú)機(jī)化合物，其用作質(zhì)子受體而 不會(huì)抑制所用銅類的催化活性或妨礙式IV化合物的偶聯(lián)中間產(chǎn)物進(jìn)行還 原性氨基環(huán)化。這樣的堿的適當(dāng)種類例如為具有適當(dāng)金屬作為抗衡離子的 碳酸鹽、磷酸鹽、氟化物、醇鹽和氫氧化物。碳酸鹽和磷酸鹽是本發(fā)明方 法中優(yōu)選的堿。優(yōu)選的堿是碳酸鉀或磷酸鉀，且特別是碳酸銫。
通常采用基于式II化合物的2-卣代-硝基芳烴適度過(guò)量的堿?？捎玫?范圍為基于式II化合物的2-鹵代-硝基芳烴，1.1倍至2倍過(guò)量?？梢杂欣?地采用基于式I化合物的2-卣代-硝基芳烴1.4倍過(guò)量的堿。
本方法中可用的銅催化劑選自以下種類銅(I)卣鹽和銅氧化物。典型 實(shí)例包括但不限于氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)和氧化銅(I)。優(yōu)選的 催化劑為硪化銅(I)。
通常采用基于式II化合物的2-鹵代-硝基芳烴為0.1摩爾％-30摩爾％ 的量的銅催化劑。銅催化劑的可使用范圍基于式I化合物的2-鹵代-硝基芳 烴為1摩爾％至9摩爾％。
本方法中使用的配體為單齒或二齒胺配體，并可以選自以下化合物 乙二胺、7V-甲基乙二胺、7V，7V，-二甲基-乙烷-l，2-二胺、A^V-二甲基-乙烷-l，2-二胺、7V-丁基乙二胺、7V，7V-二甲基乙二胺、iV， 7V，7V，-三亞曱基二胺、AyV，iV，7V，-四亞甲基二胺、反式-l，2-環(huán)己二胺、順式-l，2-環(huán)己二胺、順式/反式-l,2-環(huán) 己二胺、7V,7V，-二甲基-l，2-環(huán)己二胺、7V，7V，-二乙基-l，2-環(huán)己二胺、iV，7V，-二 丙基-l，2-環(huán)己二胺、1，3-丙二胺、1，2-苯二胺、菲啶、吖啶、吖咬橙、9-氨 基吖啶、9-羥基-4-甲氧基吖啶、硫酸原黃素、4-(2-吡啶偶氮)間苯二酚、1,2-二氫-l-(2-(2-吡^^)-乙基)-3，6-鈦溱二酮、[1，10菲咯啉、5-硝基-[l，10]菲咯 淋、紅菲繞啉、螺旋霉素、2，2-聯(lián)會(huì)淋-4，4-二羧酸鈉鹽(bicinchonic acidsodium salt, bca)、 l-(4-吡^J0氯化吡咬鐵、2-吡咬基乙酸鹽酸鹽、8-巰基 喹啉鹽酸鹽、二甲基氨基乙酸、吡啶甲酸、3-羥基吡啶甲酸、3-羥基吡咬 酰胺、乙二醇、吡啶、2-氨基吡咬、2-羥基吡咬、3-氰基吡咬、4-氰基他咬、 2-乙基吡啶、2-氨基-6-甲基吡啶、2-(氨基甲基吡啶)、2-(羥基甲基吡啶)、 2-羥基-6-甲基p比咬、2-二曱基氨基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2-(2-羥基乙 基)-吡啶、4-叔丁基吡啶、3-乙酰氧基吡咬、2-苯基吡咬、4-苯基吡咬、4-苯甲?；拎ぁ?-(2-噻汾基)吡啶、2-節(jié)基吡啶、2-苯胺基吡咬、3-p比咬丙 醇、l-(2-吡咬基)派溱、二-2-吡咬基酮、2-吡咬基乙酸乙酯、2-(2-二乙基氨 基乙基)-吡啶、4-(2-二乙基#^乙基)吡啶、2,6-二-叔丁基吡啶、(&5>2，6畫(huà) 雙(4-異丙基-2-噁唑啉-2-基)吡啶、2，3-吡啶二甲酸、2，6-吡啶二甲酸、3，5-吡咬二甲酸、1，3-二(4-吡啶基)丙烷、2，3-二-3-吡咬基-2，3-丁二醇、2，2，-聯(lián) 吡啶、2，2-二吡咬、4，4，-二甲基-2，2，-二吡啶、3-羥基吡咬、2-巰基吡咬、2-(2-甲基氨基乙基)吡啶、3-羥基氨基甲基吡啶(3-hydroxipicolinamine)、 3-羥基 吡咬甲酸、2，2，:6，，2，，-三p比咬、2-甲基吡啶、6，6，-二-2-甲基吡咬、2，4-二曱 基吡啶、2，6-二甲基吡啶-d-2，3-二醇、2，6-二曱基吡咬2，4，6-三甲基p比咬、 吡啶酰胺、吡"定甲酸乙酯、異煙酸乙酯、會(huì)啉、2-苯基會(huì)啉、8-羥基奮啉、 8-乙酰氧基壹啉、2-甲基-8-硝基全啉、7，8-苯并喹啉、2-羥基會(huì)啉、2-巰基 會(huì)啉(2-quinoHnethio1)、會(huì)啉-4-甲酸、2-苯基-4-壹啉曱酸、2，4-羥基-奮啉單 鈉鹽、8-乙氧基奮啉-5-磺酸鈉鹽、8-羥基-5-硝基奮啉、4-氯-7-(三氟甲基)-會(huì)啉、8-羥基全#~5-磺酸一水合物、5-硝基奮哪啶酸、異會(huì)啉、異會(huì)#~3-甲酸水合物、1，4，5-三氮雜萘、煙堿、異煙酰胺、奮哪啶、4-氯喹哪咬、新 亞銅試劑、甘氨酸、2V-甲基甘氨酸、A^V-二曱基甘氨酸、甘氨酸己酯、賴 氨酸、胱氨酸、a-丙氨酸、精氨酸、半胱氨酸或P-丙氨酸。
最優(yōu)選配體為反式-1 ，2-環(huán)己二胺和TV-甲基乙二胺。
通常采用基于式II化合物的2-囟代-硝基芳烴化合物為0.1摩爾％-60 摩爾％的量的胺配體。胺配體的可用范圍基于式II化合物的2-囟代-硝基 芳烴為5摩爾％-15摩爾％。最有利的是采用相對(duì)銅源比例為2的胺配體。
反應(yīng)步驟1在60。C-150。C的溫度進(jìn)行。有用溫度為約卯。C-110。C。 反應(yīng)通常在大氣壓下隔絕空氣和濕度進(jìn)行，例如在惰性氣氛中如氬氣或氮
27氣氛。步驟1的《^應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)(h)-48小時(shí)(h)。
在式IV化合物在第二步驟中反應(yīng)前，可以將其過(guò)濾或離析。也可以 在同一反應(yīng)容器中不進(jìn)行任何分離步驟而進(jìn)行反應(yīng)步驟2。
用于步驟2的溶劑或本發(fā)明方法中第二溶劑是非質(zhì)子或質(zhì)子溶劑，其 中式IV或式I化合物是可溶的或至少是部分可溶的，且適合反應(yīng)條件和涉 及的結(jié)構(gòu)和試劑。所述非質(zhì)子或質(zhì)子溶劑的實(shí)例為甲醇、乙醇、丙醇、 乙酸、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、吡啶、對(duì)二甲苯、乙酸乙酯、 苯、曱苯、二甲苯、均三曱苯或乙腈。優(yōu)選甲醇、乙醇、乙酸、二氯曱烷、 二甲基曱酰胺、吡啶、對(duì)二甲苯和異丙醇。最優(yōu)選乙酸。
在本發(fā)明方法中，步驟2中用于還原性氨基環(huán)化的還原劑可以選自但 不限于以下實(shí)例H2/阮內(nèi)鎳、H2/Pd-C、 H2/PtO2、 H2/Ru、 NaBH4/NiCl2、 NaBH4/FeCl2、 H3PO2/Pd-C、 Sn/HCl、 SnCl2/HCI、 Fe/HOAc、 Fe/HCl、 FeSO4/HCl、 Fe/FeSO4、 Zn/HCl、 Na2S和Na2S2CM。有利的是Fe/HOAc 作為用于還原性M環(huán)化的試劑。
反應(yīng)步驟2在80°C-140°C的溫度進(jìn)行?？梢允褂玫臏囟葹榧s 110°C-120。C。步驟2的反應(yīng)時(shí)間為15分鐘至120分鐘。
例如薄層硅膠色譜法、氣相色諳法、核磁共振、紅外光譜法和與紫外檢測(cè) 或質(zhì)鐠聯(lián)用的高壓液相色譜法。優(yōu)選使用薄層珪膠色譜法和與質(zhì)i普聯(lián)用的 高壓液相色鐠法(HPLC)。
用于分離和純化通過(guò)本發(fā)明方法獲得的化合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人 員所熟知的，如例如通過(guò)包含硅藻土的濾筒過(guò)濾、水性后處理、有機(jī)溶劑 提取、蒸餾、結(jié)晶、在氧化硅上的層析和正相或反相高壓液相色鐠法。優(yōu) 選的方法包括^f旦不限于例示的那些方法。
"-(Ci-C8)-烷基，，或"-(CrC8)-亞烷基"的實(shí)例是包含l、 2、 3、 4、 5、 6、
7或8個(gè)碳原子的烷基殘基，其例如為甲基、亞甲基、乙基、亞乙基、亞 丙基、丙基、丁基、亞丁基、戊基、亞戊基、己基、庚基或辛基、所有這 些殘基的正異基、仲丁基、叔丁基或叔戊基。
"畫(huà)(C2-C6)-烯基，，或"-(C2-C6)-亞烯基，，的實(shí)例是包含2、 3、 4、 5或6 個(gè)碳原子的烯基，例如為乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(=烯丙基)、2-丁烯 基、3-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基或1，3-戊二烯基。
"-(C2-C6)-炔基"或"-(C2-C6)-亞炔基"的實(shí)例是包含2、 3、 4、 5或6
個(gè)碳原子的炔基，例如為乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基或2-丁炔基。
術(shù)語(yǔ)"-(C3-C8)-環(huán)烴基"應(yīng)理解為環(huán)狀烴基殘基，其為包含3、 4、 5、 6、
7或8個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烴基殘基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、 環(huán)庚基或環(huán)辛基，其也可以是取代的和/或不飽和的。不飽和環(huán)狀烴基和不 飽和環(huán)經(jīng)基例如有環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基。
術(shù)語(yǔ)"A1、 A2、 A3和A4彼此獨(dú)立地選自碳原子或氮原子并與它們連 接的碳原子一起形成穩(wěn)定的芳環(huán)或雜芳環(huán)"是指源自諸如苯、吡溱、歧溱、 吡淀、嘧咬、三"秦或四p秦的化合物的殘基。
術(shù)語(yǔ)"-(C6-Q4)-芳基"應(yīng)理解為環(huán)中包含6-14個(gè)碳原子的芳族烴基。 -(C6-Cw)-芳基的實(shí)例是苯基，萘基如1-萘基和2-萘基，聯(lián)苯基例如2-聯(lián) 苯基、3-聯(lián)苯基和4-聯(lián)苯基，蒽基或藥基。聯(lián)苯基、萘基和特別是苯基為 優(yōu)選的芳基。
術(shù)語(yǔ)"-(C4-CM)-雜芳基"是指其中4-14個(gè)環(huán)碳原子中的一個(gè)或多個(gè)凈皮 諸如氮、氧或硫的雜原子代替的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)體系。實(shí)例是例如吖啶 基、氮雜吲咮(lH-吡咯并吡咬基)、氮雜苯并咪唑基、氮雜螺癸基、吖庚因 基、氮雜環(huán)丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、 苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯 并異瘞哇基、呼唑基、4aH-啼唑基、啼啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃 基、噌啉基、十氫喹啉基、4，5-二氫噁唑啉基、二噁唑基、二噁溱基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、1，3-二氧雜環(huán)戊烯基、3，3-二氧[l，3，4噁噻嗪基、6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-bl-四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、 咪唑啉基、咪唑基、2，3-二氫化茚基、1H-吲唑基、二氫吲味基、中氮茚基、 吲咮基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲味基、異吲味基、異會(huì)啉基、異噻唑基、異噻唑烷基、異瘞喳啉基、
異噁唑基、異噁唑啉基、異噁唑烷基、2-異噁唑啉基、酮基派溱基、嗎啉 基、萘t基、八氫異會(huì)啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二喳基、1，2，4-噁二唑基、 1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1，2-氧硫雜環(huán)庚烷基、1，2-氧疏雜環(huán)戊烷 基、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷基、1，4-噁吖庚因基、1，2-噁嗪基、1，3-噁嗪基、1,4-噁溱基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、氧雜環(huán)丁垸基、氧雜環(huán)辛烷基、 菲咬基、菲咯啉基、吩溱基、吩瘞溱基、吩噁瘞基、吩噁溱基、2，3-二氮 雜萘基、派，秦基、哌咬基、蝶咬基、嘌呤基、吡喃基、吡溱基、吡唑烷基、 吡喳淋基、吡唑基、吡唑并[3，4-b吡啶、峻喚基、p比咬并噁哇基、吡啶并 咪唑基、吡P定并瘞唑基、吡梵基、吡咬基、嘧t基、吡咯烷基、吡咯烷酮 基、吡咯淋基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、會(huì)啉基、4H-會(huì)噪基、奮 喔啉基、查寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫會(huì)啉基、四氫呋喃 基、四氫p比喃基、四氫p比咬基、四氬漆汾基、四嚷基、四唑基、6H-1，2，5-鑲二喚基、1,2,3-噢二唑基、1，2，4-蓬二唑基、1，2，5-噢二唑基、1，3，4-瘞二唑 基、噻蒽基、1，2-瘞溱基、1，3-瘞喚基、1，4-瘞喚基、1，3-噻唑基、噻唑基、 噻唑烷基、噻唑啉基、噻吩基、硫雜環(huán)丁烷基、蓉吩并噻喳基、瘞吩并噁 唑基、噻吩并咪唑基、硫雜環(huán)丁烷基、硫代嗎啉基、苯硫酚基、苯疏基、 噻喃基、1，2，3-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，3-三唑基、1,2,3-三唑基、1，2，4-三哇基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和卩占p屯基。
術(shù)語(yǔ)"包含l、 2、 3或4個(gè)雜原子的3-至7-元環(huán)狀殘基"是指諸如以下 的雜環(huán)結(jié)構(gòu)吖庚因、氮雜環(huán)丁烷、氮丙啶、氮雜環(huán)丙烯、1，4-二氮雜環(huán) 庚烷、1，2-二吖庚因、1,3-二吖庚因、1，4-二吖庚因、二氮丙啶、二氮雜環(huán) 丙烯、二噁唑、二噁嗪、間二氧雜環(huán)戊烯、1,3-二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧雜 環(huán)戊烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、異噻唑、異噻唑烷、異噻唑啉、 異噁唑、異噁唑啉、異噁唑烷、2-異噁唑啉、酮基嗎啉、酮基哌溱、嗎啉、 1，2-氧硫雜環(huán)庚烷、1，2-氧硫雜環(huán)戊烷、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷、1，2-噁嗪、1,3-噁嗪、1，4-噁嗪、噁唑、氧雜氮丙啶、氧雜環(huán)丁烷、環(huán)氧乙烷、哌嗪、哌 咬、吡喃、吡喚、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、峻噪、吡咬、嘧咬、吡咯、吡 咯烷、p比咯烷酮、吡p各淋、四氫p夫喃、四氳處喃、四氫處咬、四漆、四唑、塞二喚、嘛二唑、1，2-噢喚、1，3-痿溱、1，4-鑲喚、1，3-嚷峻、噢唑、噢唑烷、 塞唑啉、噻吩基、硫雜環(huán)丁烷、硫代嗎啉、噻喃、1，2，3-三溱、1，2，4-三溱、 1，3，5-三漆、1，2，3-三哇或1，2，4-三唑。
術(shù)語(yǔ)"R1和R2、 R2和R3或者R3和R4與它們連接的原子一起形成 包含最多0、 1、 2、 3或4個(gè)選自氮、硫或氧的雜原子的5-至8-元環(huán)"是指 諸如以下的殘基吖庚因、氮雜環(huán)丙烯、氮雜環(huán)辛烷、氮雜環(huán)辛烷-2-酮、 環(huán)庚基、環(huán)己基、環(huán)辛烷、環(huán)辛烯、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、1，2-二吖庚因、1,3-二吖庚因、1，4-二吖庚因、[1，2]二氮雜環(huán)辛烷-3-酮、[1，3]二氮雜環(huán)辛烷-2-酮、[1，4]二氮雜環(huán)辛烷、二噁噪、二噁唑、[1，4]二氧雜環(huán)辛烷、1，3-二氧雜 環(huán)戊烷、間二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧雜環(huán)戊烯、呋喃、咪唑、咪唑烷、咪 唑啉、異噻唑、異噻唑烷、異噻唑啉、異噻唑、異噁唑、異噁唑烷、異噁 唑啉、2-異噁唑啉、酮基嗎啉、酮基派溱、嗎啉、1，2-氧硫雜環(huán)庚烷、1,2-氧石充雜環(huán)戊烷、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷、1，2-噁嗪、1，3-噁噪、1，4-噁嗪、氧雜氮 丙啶、[1，4]氧氮雜環(huán)辛烷、[1，3]氧氮雜環(huán)辛烷-2-酮、氧雜環(huán)辛烷、氧雜環(huán) 辛烷-2-酮、噁唑、哌啶、派、秦、苯基、喊漆、吡啶、嘧啶、吡喃、吡噢、 p比峻、p比峻p比咯、吡哇烷、吡峻啉、峻-秦、吡咬、嘧吱、吡咯、吡咯烷、 吡咯烷酮、吡咯啉、5，6，7，8-四氫-1好-吖辛因-2-酮、四氬吹喃、四氫p比喃、 四氫p比，定、四嗪、四唑、噻二漆、噻二唑、1，2-瘙噪、1，3-噻療、1，4-瘞嚷、 噻唑、1，3-瘞哇、噻唑烷、噻唑啉、噻吩基、硫雜環(huán)丁烷、硫代嗎啉、噻 喃、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嚷、1，3，5-三喚、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑。
術(shù)語(yǔ)"-(Q-C3)-氟代烷基"是部分或全部氟化的烷基-殘基，其可以源自 i者如以下的殘基CF3、 CHF2、 CH2F、 CHF-CF3、 CHF-CHF2、 CHF-CH2F 、CH2-CF;3 、 -CH2-CHF2 、畫(huà)CH2誦CH2F 、 -CF2-CF3 、 -CF2-CHF2 、 -CF2-CH2F 、CH2畫(huà)CHF-CF;3 、CH2-CHF畫(huà)CHF2 、 -CH2-CHF-CH2F、 -CH2-CH2-CF3、畫(huà)CH2-CH2-CHF2、國(guó)CH2-CH2-CH2F、 CH2-CF2-CF3、 CH2-CF2-CHF2、 CH2-CF2-CH2F、 -CHF-CHF-CF3 、 CHF-CHF國(guó)CHF2、 -CHF-CHF-CH^F、 -CHF-CH2-CF3 、 CHF-CH2-CHF2、畫(huà)CHF-CH2-CH2F、 CHF-CF2-CF3、 -CHF-CF2-CHF2 、 CHF-CF2-CH2F、 CF2-CHF-CF3、畫(huà)CF2-CHF-CHF2 、誦CF2-CHF-CH2F、
31CF2-CH2-CF3、 CF2-CH2-CHF2、 CF2畫(huà)CH2-CH2F、 CF2-CF2-CF3、 CF2-CF2畫(huà)CHF2或-CF2-CF2畫(huà)CH2F。
卣素是氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴，特別優(yōu)選氯或溴。 術(shù)語(yǔ)"三氟曱磺酸酯"是指三氟甲磺酸的酯或三氟甲磺酸酯。 術(shù)語(yǔ)"九氟丁磺酸酯"是指1 ，1 ，2，2，3，3，4，4，4-九氟-l-丁磺酸的酯或 1，1，2，2，3，3，4，4，4畫(huà)九氟畫(huà)l-丁磺酸酯。
術(shù)語(yǔ)"在A1、 A2、 A3或A4中的一個(gè)或多個(gè)為氮原子的情況下，Rl、 R2、 R3或R4中至少一個(gè)不存在"是指其中氮原子不被任何殘基取代的殘 基，例如在A1是氮原子并且A2、 A3和A4各自為碳原子，以及R4不存 在并且R1、 R2和R3各自為氫原子的情況下形成殘基吡啶。如果R1、 R2 和R3不全是氫原子而是在b)-x)下指出的殘基之一，則形成取代的吡啶殘 基。在Al和A2各自為氮原子并且A3和A4各自為碳原子，以及R4和 R3不存在并且Rl和R2各自為氫原子的情況下形成殘基歧嗪。如果Rl 和R2不全是氫原子而是b)-x)下指出的殘基之一，則形成取代的鈦溱殘基。 存在于式(I)化合物中的光學(xué)活性碳原子可以彼此獨(dú)立地具有R構(gòu)型 或S構(gòu)型。式(I)化合物可以以純對(duì)映異構(gòu)體或純非對(duì)映異構(gòu)體的形式存在 或以對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體混合物的形式存在，例如以外消旋體的 形式存在。本發(fā)明涉及純對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體混合物，以及涉及純非 對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體混合物。本發(fā)明包括式(I)的兩種或多于兩種立
體異構(gòu)體的混合物，并且包括所有比例的立體異構(gòu)體的混合物。在式(I)化 合物可以作為E異構(gòu)體或Z異構(gòu)體(或順式異構(gòu)體或反式異構(gòu)體)存在的情 況下，本發(fā)明既涉及純E異構(gòu)體又涉及純Z異構(gòu)體，還涉及所有比例的 E/Z混合物。本發(fā)明還包括式(I)化合物的所有互變異構(gòu)形式。
可以例如通過(guò)色譜法將包括E/Z異構(gòu)體的非對(duì)映異構(gòu)體分離為單獨(dú)異 構(gòu)體?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)方法將外消旋體分離為兩種對(duì)映異構(gòu)體，例如通過(guò)手 性相色i普法或通過(guò)拆分，例如通過(guò)將用光學(xué)活性酸或堿獲得的非對(duì)映體鹽 進(jìn)行結(jié)晶。立體化學(xué)一致的式(I)化合物也可以通過(guò)采用立體化學(xué)一致的起 始材料或通過(guò)使用立體選擇性反應(yīng)來(lái)獲得。 可以結(jié)構(gòu)單元是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易獲得的。在許多情況下它們可商購(gòu)或 已經(jīng)描述在文獻(xiàn)中?；蛘?，它們可以按與文獻(xiàn)中描迷的類似步騍從容易獲 得的前體化合物制備，或通過(guò)本申請(qǐng)所述步驟或類似步驟獲得。
此外，為了獲得在式(I)中的苯并咪唑或氮雜苯并咪唑環(huán)體系的苯核和 雜環(huán)核中所期望的取代基，可以對(duì)在苯并咪唑或氮雜苯并咪唑合成期間被
引入至環(huán)體系中的官能團(tuán)進(jìn)行化學(xué)修飾。例如，也可以通過(guò)將2-甲基苯并 咪唑氧化為苯并咪唑-2-甲酸隨后脫羧或者由在相應(yīng)位置帶有酯基團(tuán)的苯 并咪唑獲得在2-位帶有氫原子的苯并咪唑?？梢酝ㄟ^(guò)羧酸皿伸的常規(guī)反 應(yīng)將2-位的羧B團(tuán)和乙^團(tuán)轉(zhuǎn)化為它們的同系物。
特別地，可以通過(guò)多種反應(yīng)對(duì)存在于苯并咪唑或氮雜苯并咪唑環(huán)體系 中的基團(tuán)進(jìn)行修飾，并因此獲得期望殘基RO、 Rl、 R2、 R3、 R4和R5。 例如，在所述反應(yīng)條件下或通過(guò)多種還原劑如減/f匕物、連二亞硫酸鹽、復(fù) 合氬化物或通過(guò)催化氫化可以將硝基還原為氨基。硝基的還原也可以在合 成式(I)化合物的較晚階段進(jìn)行，并且硝基向氨基的還原還可以在另 一 官能 團(tuán)進(jìn)行反應(yīng)的同時(shí)進(jìn)行，例如當(dāng)佳一基團(tuán)如氰基與硫化氫反應(yīng)或當(dāng)佳"基團(tuán)氫 化時(shí)?？梢詫⒋嬖谟诒胶酥械孽セ鶊F(tuán)水解為相應(yīng)的羧酸，其在活化后在標(biāo) 準(zhǔn)條件下隨即可以與胺或醇反應(yīng)。可以使存在于苯核上的醚基團(tuán)如千氧基 或其它容易斷裂的醚基團(tuán)斷裂成羥基，其可以隨后與多種試劑反應(yīng)，例如 醚化試劑或容許用其它基團(tuán)置換羥基的活化劑。可以使含硫基團(tuán)進(jìn)行類似 地反應(yīng)。
由于官能團(tuán)連接在苯并咪唑或氮雜苯并咪唑環(huán)上，因此在某些情況下 有必要對(duì)反應(yīng)條件作出具體改變，或從原則上可以應(yīng)用在轉(zhuǎn)化反應(yīng)中的多
種試劑中選擇具體試劑，或若非如此則需要采取特殊措施以實(shí)現(xiàn)期望轉(zhuǎn)化， 例如需要使用保護(hù)基技術(shù)。然而，找出此情況下適當(dāng)反應(yīng)方案和反應(yīng)條件
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)不存在任何問(wèn)題。
在式I化合物的制備過(guò)程中，通常有利或必須的是以隨后轉(zhuǎn)化為期望 官能團(tuán)的前體基團(tuán)形式引入減少或防止在各合成步驟中的不期望反應(yīng)或副 反應(yīng)的官能團(tuán)，或通過(guò)適于合成問(wèn)題的保護(hù)基策略來(lái)臨時(shí)阻斷官能團(tuán)。這 樣的策略為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知(見(jiàn)例如Greene and Wuts， Protective 33Groups in Organic Synthesis (有機(jī)合成中的保護(hù)基)，Wiley, 1991或P. Kocienski， Protecting Groups 0呆護(hù)基)，Thieme 1994)。作為前體基團(tuán)的實(shí) 例可以提及氰基，其可以在隨后步驟中被轉(zhuǎn)變?yōu)轸人嵫苌锘蛲ㄟ^(guò)還原轉(zhuǎn) 變?yōu)镸甲基。保護(hù)基也可以具有固相的含義，并且從固相斷裂表示除去 保護(hù)基。使用這樣的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的(Burgess K (Ed.) Solid Phase Organic Synthesis (固相有機(jī)合成)，New York: Wiley, 2000)。例如， 可以將酚性羥基與用作保護(hù)基的三苯甲基-聚苯乙烯樹(shù)脂連接，并且在隨后 合成階段通過(guò)用TFA處理將所述分子從該樹(shù)脂上斷裂。
在合成過(guò)程中用于加速、促進(jìn)或使反應(yīng)能夠進(jìn)行的微波輔助的應(yīng)用在 許多情況下是有益的或者甚至是需要的。例如J. L, Kristenansky， I. Cotteril， Curr. Opin. Drug. Disc. & Development., 4(2000), 454; Lidstrom, 丄Tierney， B. Wathey， J. Westman， Tetrahedron, 57(2001)， 9225; M. Larhed， A. Hallberg， Drug Discovery Today, 8 (2001) 406; S. Caddick， Tetrahedron, 51 (1995) 10403中描述的一些反應(yīng)。
式I化合物的生理上可耐受的鹽是生理上可接受的無(wú)毒鹽，尤其是藥物 可利用的鹽。包含酸性基團(tuán)如羧基(COOH)的式I化合物的這樣的鹽包括例 如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽，以及具有生理 上可耐受的季銨離子的鹽，例如四甲基銨或四乙基銨，氨和生理上可耐受 的有機(jī)胺的酸加成鹽，所述有機(jī)胺例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、三 乙胺、乙醇胺或三-(2-羥乙基)胺。式I化合物中包含的堿性基團(tuán)例如氨基或 胍基例如與無(wú)機(jī)酸或與有機(jī)羧酸和磺酸形成酸加成鹽，所述無(wú)機(jī)酸例如鹽 酸、氫溴酸、硫酸、硝酸或磷酸，所述有機(jī)羧酸和磺酸例如甲酸、乙酸、 草酸、檸檬酸、乳酸、蘋(píng)果酸、琥珀酸、丙二酸、苯曱酸、馬來(lái)酸、富馬 酸、酒石酸、甲磺酸或?qū)妆胯?。同時(shí)包含堿性基團(tuán)和酸性基團(tuán)如胍基 和氣基的式I化合物也可以作為兩性離子(內(nèi)銨鹽)存在，其也包括在本發(fā)明 范圍內(nèi)。
可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法獲得式I化合物的鹽，例如 通過(guò)將式I化合物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿在溶劑或分散劑中合并，或通過(guò)陽(yáng) 離子交換或陰離子交換從其它鹽獲得。本發(fā)明還包括式I化合物的所有這樣的鹽，其由于生理上可耐受性差而不能直接適用于藥物，但適于例如作為式I化合物進(jìn)行進(jìn)一步化學(xué)修飾的中間體或作為制備生理上可耐受的鹽的起始材料。
本發(fā)明另一方面是根據(jù)本發(fā)明方法制備的式I化合物在生產(chǎn)藥物、診斷試劑、液晶、聚合物、除草劑、殺真菌劑、殺線蟲(chóng)劑、殺寄生物劑、殺昆蟲(chóng)劑、殺螨劑和殺節(jié)肢動(dòng)物劑中的用途。
此外，可以將式I化合物用作制備其它化合物特別是其它藥物活性成分的合成中間體，它們可以從式I化合物，例如通過(guò)引入取代基或官能團(tuán)修飾獲得。
以下實(shí)施例概述了制備本發(fā)明中所用化合物的通用合成順序。根據(jù)需要，描述了對(duì)于本發(fā)明各方面的說(shuō)明和實(shí)際步驟。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理
^日/
實(shí)施例
當(dāng)在化合物合成的最終步驟中使用諸如三氟乙酸和乙酸的酸時(shí)，例如當(dāng)采用三氟乙酸除去叔丁基時(shí)，或當(dāng)使用包含這樣的酸的洗脫液通過(guò)色語(yǔ)法純化化合物時(shí)，在某些情況下，取決于后處理步驟，例如具體的冷凍干燥方法，可以獲得部分或完全為所用酸的鹽形式的化合物，例如乙酸鹽或三氟乙酸鹽或鹽酸鹽的形式。
使用的縮寫(xiě)
計(jì)算值cal
二曱亞砜DMSO
乙酸乙酯EtOAc
快速原子轟擊FAB
乙酸HOAc
高壓液相色鐠法HPLC
與質(zhì)i普聯(lián)用的液相色譜法LC-MS
熔點(diǎn)mp
苯基Ph叔丁基三氟乙酸
實(shí)施例1: 2-甲基-1-苯基-17/-苯并咪唑,
TFA
—Ph
將包含無(wú)水甲苯(3 mL)中的2-碘硝基苯(125 mg, 0.5 mmol)、 W-苯基乙酰胺(81mg， 0.6mmo1)、 Cul(4.8mg， 0.025 mmol)、 7V畫(huà)甲基乙二胺(4.4HL， 0.05mmo1)、磷酸鉀(212 mg， 1 mmol)的反應(yīng)管用干氬氣吹掃3分鐘。然后在100°C下加熱混合物18 h。冷卻后，用3 mL水水解反應(yīng)并通過(guò)Varian cartridge Chem Elut 12198007過(guò)濾，用乙酸乙酯清洗。將粗混合物溶于10 mL冰醋酸中并在4失粉(279 mg， 5 mmol)的存在下回流30分鐘。在減壓下除去酸，將殘留物懸浮于飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。通過(guò)制備型HPLC純化獲得的粗產(chǎn)物，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物(82 mg，收率為73%)。 mp 46-48 。C. NMR 3 2.63 (m， 3 H)， 7.32 (d， 《/= Hz， 1 H)，7.47 (t， 《/= Hz, 1 H)， 7.53 (t， /= Hz， 1 H)， 7.66-7.72 (m, 5 H)， 7.88 (d， /= 7.2Hz， 2 H); 13C NMR 6 12.6， 111.8， 115.1, 125.3， 127.1， 130.2， 130.3， 132.9，133.8， 152.2， 158.3. HRMS (FAB): C14H13N2 [M+H+，計(jì)算值209.1079;實(shí)測(cè)值209.1072。還以25 mmol規(guī)模進(jìn)行同樣反應(yīng)，以75%的收率獲得最終產(chǎn)物(3.9 g)。由2-溴硝基苯(101 mg， 0.5 mmol)，以80。/。的收率獲得相同產(chǎn)物(83 mg)。
實(shí)施例2: 5-氯-2-甲基-l-苯基-l好-苯并咪唑。
使用4-氯-1-溴-2-硝基苯(118 mg， 0.5 mmol)和7V-苯基乙酰胺(81 mg，0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例1中描述的類似方法制備標(biāo)題化合物，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物(68mg，收率為56%)。 mpl09-lll。C.111醒R (DMSO) 8 2.52 (s, 3 H)， 7.22 (d, / = 8.6 Hz， 1 H)， 7.34 (d， / = 8.6 Hz，
361 H)， 7'48-7.59 (m， 5 H)， 7.86 (s， 1 H); "C NMR 3 13.5， 112.2， 116.4， 123,9，126.9， 127.9， 129.7， 130.1， 133.9， 138.5， 154.0， 157.0. HRMS (FAB):C14H12N2CM+H+]，計(jì)算值243.0689;實(shí)測(cè)值243.0684。
實(shí)施例3: 2，7-二曱基-l-苯基-l/y-苯并咪唑。
將包含無(wú)水甲苯(3 mL)中的2-溴-3-硝基甲苯(108 mg， 0.5 mmol)、 7V-苯基-乙酰胺(81mg， 0.6 mmol)和反式-l，2-環(huán)己二胺(6 nL， 0.05 mmol)、磷酸鉀(212mg, lmmol)、碘化銅(I) (9.5 mg， 0.05 mmol)的反應(yīng)管用干氬氣吹掃3分鐘。然后在100。C下加熱混合物18 h。冷卻后，用3mL水水解反應(yīng)并通過(guò)Varian cartridge Chem Elut 12198007過(guò)濾，用乙酸乙酯清洗。將粗混合物溶于10 mL冰醋酸中并在鐵粉(279 mg, 5 mmol)的存在下回流30分鐘。在減壓下除去酸，將殘留物懸浮于飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取。通過(guò)制備型HPLC純化獲得的粗產(chǎn)物，獲得淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(46 mg， 41%)。 mp 107-109。C. ，H醒R (DMSO〕 5 1.83 (s， 3 H)， 2,34(s， 3 H)， 7.02 (d， /= 7.8 Hz， 1 H), 7.22 (t， /= 7.8 Hz， 1 H)， 7.53 (d, /= 7.8 Hz1 H)， 7,55-7.63 (m， 5 H); 13C醒R S 13.3， 17.1， 114.8, 121.7， 123.0， 125.5，128.6， 129.4， 129.9， 136.0， 144.5， 151.2， 157.2. HRMS (FAB): C15H15N2[M+H+，計(jì)算值223.1235;實(shí)測(cè)值223.1231。
實(shí)施例4: 5-甲氧基-2-甲基-l-苯基-l好-苯并咪唑。
使用4-碘-3-硝基茴香醚(140 mg， 0.5 mmol)和7V-苯基乙酰胺(81 mg，0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例1中描述的類似方法制備標(biāo)題化合物，獲得淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(80 mg, 67%)。 mp 88-90°C . ，H NMR(DMSO) S 2.61 (s， 3 H)， 3.88 (s， 3 H)， 7.07 (d， 《/= 8，9 Hz， 1 H)， 7.25 (d， / =說(shuō)明書(shū)第25/35頁(yè)
8.9 Hz， 1 H)， 7.38 (br s, 1 H), 7.65-7.73 (m， 5 H); "C匪R 3 12.5， 55.9， 97.7， 112.6， 114.7， 126.9， 127.8， 130.2， 130.3， 132.8， 133.1， 151.2， 157,6， 157.8. HRMS(FAB): C15H15N20M+H+]，計(jì)算值239.1184;實(shí)測(cè)值239.1180。
實(shí)施例5: 2-甲基-l-苯基-l/T-苯并咪唑-5-甲酸曱酯。
使用4-溴-3-硝基苯甲酸甲酯(130 mg， 0.5 mmol)和7V-苯基乙酰胺(81 mg, 0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例1中描述的類似方法制備標(biāo)題 化合物，獲得無(wú)色結(jié)晶狀標(biāo)題化合物(78 mg， 59%)。 mp 108-110°C. NMR (匪SO) 8 2.55 (s, 3 H)， 3.78 (s, 3 H)， 7.30 (d， /= 8.2 Hz， 1 H)， 7.52-7.71 (m， 5 H)， 7.92 (d， /= 8.2 Hz， 1 H)， 8.30 (br s, 1 H); 13C NMR 3 13.6， 52.1， 110.8， 118.5， 124.7， 124.8， 127.0， 129.7, 130.1， 134.0， 137.9, 153.7, 157.8， 166.2. HRMS(FAB):C16HlsN202 [M+H+，計(jì)算值267.1134;實(shí)測(cè)值267.1128。
實(shí)施例6: 2-曱基-l-苯基-l好-苯并咪唑-5-甲醛。
使用4-二甲氧基甲基-1-碘-2-硝基苯(155 mg, 0.5 mmol)和7V-苯基乙酰 胺(81 mg， 0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例3中描述的類似方法制備 標(biāo)題化合物，獲得淺黃色油狀標(biāo)題化合物(30mg,收率為25%)。 ！HNMR (DMSO) 3 2.50 (s， 3 H), 7.31 (d, /= 8.3 Hz， 1 H)， 7.61-7.68 (m， 5 H)， 7.82 (d， /= 8.3 Hz， 1 H)， 8.25 (s， 1 H)， 10.10 (s， 1 H); 13C NMR 3 13.6， 111.4， 120.1， 124.2， 127，0， 129.8， 130.2， 132.3， 139.1， 154.7， 158.3， 192.4. HRMS (FAB): C15H13N20 [M+H+]，計(jì)算值237.1028;實(shí)測(cè)值237.1024。
實(shí)施例7: 1，2-二苯基-li7-苯并咪唑。a) 兩步法
使用1-珙-2-硝基苯(125 mg， 0.5 mmol)和苯甲酰苯胺(118 mg， 0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例1中描述的類似方法制備標(biāo)題化合物， 獲得淺黃色固體狀標(biāo)題化合物(95 mg, 70%)。 mp 105-107°C.'H NMR (DMSO) 3 7.24 (d， /= 7.9 Hz， 1 H)， 7.35-7.62 (m， 12 H)， 7.84 (d， /= 7.6 Hz， 1 H); 13C匪R 6 111.0， 118.1， 123.7， 124.1， 127.5， 127.9， 128.4， 129.2， 129.3， 130.0， 130.2， 135.5,136.2， 139.3， 151.3. HRMS (FAB): C19H15N2 [M+H+，計(jì) 算值271.1235;實(shí)測(cè)值271.1230。
b) —鍋反應(yīng)
將包含無(wú)水甲苯(1.5 mL)中的1-碘-2-硝基苯(124 mg, 0.5 mmol)、 7V-苯基-苯甲酰胺(118mg， 0.6mmol)、 Cul (4.8 mg， 0.025 mmol)、 iV-甲基乙 二胺(4.4 nL， 0.05 mmol)、磷酸鉀(212 mg， 1 mmol)的反應(yīng)管用干氬氣吹 掃3分鐘。在100。C下加熱18 h后直接添加4失粉(10 mol當(dāng)量)和冰醋酸(5 mL)。然后將反應(yīng)混合物加熱回流30分鐘。添加額外10 mol當(dāng)量4失粉并 將反應(yīng)混合物進(jìn)一步加熱回流30分鐘。在減壓下除去溶劑并用乙酸乙酯將 粗產(chǎn)物從飽和碳酸氫鈉溶液中萃取出。干燥有機(jī)相并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去 溶劑。然后通過(guò)制備型HPLC純化殘留物，獲得固體狀標(biāo)題化合物(卯mg， 收率為67%)。
實(shí)施例8: l-苯基-2-吡咬-3-基-l好-苯并咪唑。
4吏用l-硤-2-硝基苯(125mg， 0.5 mmol)和煙酰苯胺(119 mg， 0.6 mmol) 作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例1中描述的類似方法制備標(biāo)題化合物，獲得褐 色固體狀標(biāo)題化合物(91 mg， 67%)。 mp 110畫(huà)112。C.NMR (DMSO) S 7.26 (d， /= 7.3 Hz， 1 H)， 7.32-7.63 (m， 8 H)， 7.86 (d， /= 7.6 Hz， 1 H)， 7.89 (d 7.8 Hz, 1 H), 8.62 (d, 3,0 Hz， 1 H)， 8.72 (br s， 1 H); 13C NMR S lll，O，118.7， 123.8， 124.0， 124.4， 125.4， 127.6， 129.5， 130.2， 135.2， 136.4， 137.7 140.3， 148.6， 149.6， 158.3. HRMS (FAB): C18H14N3 [M+H，計(jì)算值 272.1188;實(shí)測(cè)值272.1180。
實(shí)施例9: l-苯基-2-十三烷基-l好-苯并咪唑。
使用1-硪-2-硝基苯(125 mg， 0.5 mmol)和肉豆蔻酰苯胺(182 mg， 0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例1中描述的類似方法制備標(biāo)題化合物， 獲得無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(160 mg， 85%)。 ，H NMR (DMSO) 8 0.74 (t， / = 6.9 Hz， 3 H)， 1.14-1.28 (m， 20 H), 1.68 (p， /= 7.6 Hz， 2 H)， 2.83 (t， /= 7.6 Hz， 2 H)， 7.14 (d, /= 8.1 Hz， 1 H)， 7.29 (dd， /= 8.1， 7.7 Hz， 1 H)， 7.47 (dd， / =8.1， 7.7 Hz， 1 H)， 7.56-7.68 (m， 5 H)， 7.74 (d， /= 7.7 Hz， 1 H); 13C NMR 5 13.9， 22.0， 26.3， 26.4， 28.3， 28.4， 28.7， 28.8， 28.9， 29.9， 31.2， 110.7， 116.9， 123.5， 123.7， 127.2， 129.6， 130.1， 134.2， 135.0， 137.6， 154,7. HRMS (FAB): C26H36N2 [M+H+],計(jì)算值377.2957;實(shí)測(cè)值377.2953。
實(shí)施例10: 5-(l-苯基-lH-苯并咪唑-2-基)-戊酸甲酯。
使用1-碘-2-硝基苯(125 mg， 0.5 mmol)和5-苯基^J^甲酰-戊酸甲酯 (141 mg， 0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例1中描述的類似方法制備 標(biāo)題化合物，獲得褐色油狀標(biāo)題化合物(66mg， 43%)。力NMR(DMSO)S 1.50-1.74 (m, 4 H)， 2.27 (d， /= 7.2 Hz， 2 H)， 2.89 (d， /= 7.5 Hz, 2 H)， 3.52 (s 3 H)， 7.22 (d ， / = 8.1 Hz， 1 H)， 7.38 (明顯的t， /= 7.6 Hz， 1 H)， 7.46 (明顯的 t, / = 7.6 Hz， 1 H)， 7.52-7.72 (m， 5 H)， 7.79 (d， / = 7.8 Hz， 1 H); 13C NMR 8 23.3, 25.3， 25.4， 32.2， 50.9, 111.3， 115.6， 1243， 124.4， 126,8， 130.0， 132.4， 133.2, 133.4， 153.9， 172.3. HRMS (FAB): C19H21N202 [M+H，計(jì)算值309.1603;實(shí)測(cè)值309.1595。
實(shí)施例11: 1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1//-苯并咪唑。
使用1-碘-2-硝基苯(125 mg， 0.5 mmol)和對(duì)曱氧基乙酰苯胺(99 mg， 0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例1中描述的類似方法制備標(biāo)題化合 物，獲得無(wú)色固體狀標(biāo)題化合物(86 mg， 72%)。 mp 121-123°C. NMR (DMSO) S 2.61 (s， 3 H)， 3.87 (s， 3 H)， 7.23 (d， /= 9.1 Hz， 2 H)， 7.28 (d， / = 8.7 Hz， 1 H)， 7.52 (dd， /= 8.1， 7.4 Hz， 1 H)， 7.48 (dd， /= 7.8， 7.4 Hz， 1 H)， 7.59 (d， / = 9.1 Hz， 2 H)， 7.83 (d， / = 7.8 Hz， 1 H); 13C NMR 6 12.6， 55.6， 111.7， 115.1， 115.3， 125.1， 125.3， 128.4， 132.5， 134.1， 152.3， 158.2， 160.2. HRMS(FAB): C15H15N20 [M+H+，計(jì)算值239.1184;實(shí)測(cè)值239.1179。
實(shí)施例12: 2，4-二曱基-l-苯基-ljFZ-苯并咪唑:
使用3-溴-2-硝基曱苯(108mg， 0.5mmol)和7V-苯基乙酰胺(81mg， 0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例1中描述的類似方法制備標(biāo)題化合物， 獲得褐色固體狀標(biāo)題化合物(37 mg， 33%)。 ，H NMR (DMSO〕 6 2.46 (s， 3 H)， 2.55 (s, 3 H)， 6.88 (d， /= 7.3 Hz， 1 H)， 7.04-7.11 (m， 2 H), 7.50-7.64 (m， 5 H); 13C匪R 3 13.8， 16.3， 107.5， 122.5， 122.6， 126.8， 129.9， 135.1， 135.3， 150.3, 158.3。
實(shí)施例13: l-(2-甲氧基-苯基)-2-曱基-liZ-苯并咪唑
41使用1-碘-2-硝基苯(124 mg， 0.5 mmol)和7V-(2-曱lLi^苯基)-乙酰胺(99 mg， 0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例1中描述的類似方法制備標(biāo)題 化合物，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物(60 mg， 50%)。 ^HNMR(DMSO)3 2.29 (s， 3 H)， 3.73 (s， 3 H)， 6.88 (d， /= 8.1 Hz， 1 H)， 7.08-7.18 (m， 3 H)， 7.31 (d, /= 7.6 Hz， 1 H)， 7.41 (d， /= 7.9 Hz， 1 H)， 7.54-7.58 (m， 2 H); 13C匪R S 13.5， 55.6， 109.6， 112.9， 118.2， 121.0， 121.5， 121.9， 123.5， 129.0， 130.7， 136.2， 142.4， 151.9， 154.6。
實(shí)施例14: l-(2-氯-苯基)-2-甲基-l好-苯并咪唑
使用1-多輿-2-硝基苯(124 mg, 0.5 mmol)和^V-(2-氯苯基)-乙酰胺(102 mg, 0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例1中描述的類似方法制備標(biāo)題 化合物，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物(74 mg， 61%)。 'HNMR(DMSO)8 2.63 (s， 3 H)， 7.34 (d, / = 7.9 Hz， 1 H)， 7.41 (t， / = 7.9 Hz， 1 H)， 7.48 (t， / =7.9 Hz， 1 H)， 7.64 (d， /= 8.6 Hz， 2 H)， 7.82 (d， /= 7.9 Hz， 1 H)， 7.92 (d， / =8.6 Hz， 2 H)。
實(shí)施例15: 2-甲基-l-(4-甲硫基苯基)-l好-苯并咪唑
使用1-碘-2-硝基苯(124 mg， 0.5 mmol)和^-(4-甲硫基苯基)-乙酰胺 (109 mg， 0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例1中描述的類似方法制備 標(biāo)題化合物，獲得黃色固體狀標(biāo)題4匕合物(74 mg， 58%)。 iHNMR(DMSO) S 2.58 (s， 3 H)， 2.64 (s， 3 H)， 7.37 (d， /= 8.1 Hz， 1 H)， 7.44 (dd， /= 8.1， 7.3 Hz， 1 H)， 7.48-7.52 (m， 1 H)， 7.54 (d， /= 8.8 Hz， 2 H)， 7.61 (d， /= 8,8 Hz， 2 H)， 7.86 (d， / = 7.3 Hz， 1 H); 13C NMR 3 12.6， 14.3, 111.8， 115.1， 125.2，126.7， 127.5， 129.3， 132.7， 133.8， 141.5， 152.2， 158.2。
實(shí)施例16: l-(4-溴-苯基)-2-甲基-lH-苯并咪唑
使用1-珙-2-硝基苯(124 mg， 0.5 mmol)和7\^-(4-溴苯基)-乙酰胺(128mg， 0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例1中描述的類似方法制備標(biāo)題化合物，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物(109mg， 76%)。 ^NMR(DMSO)32.63 (s， 3 H)， 7.34 (d， / = 7.9 Hz， 1 H)， 7.41 (t， / = 7.9 Hz， 1 H)， 7.48 (t， /=7.9 Hz， 1 H), 7.64 (d， /= 8.6 Hz， 2 H)， 7.82 (d， /= 7.9 Hz， 1 H), 7.92 (d， /=8.6 Hz， 2 H); 13C匪R 3 12.8， 111.7， 115.4， 123.6， 125.1， 125.2， 129.3,132.5， 133.3， 134.5,152.8， 157.6。
實(shí)施例17: 2,4-二甲基-1-苯基-1好-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
使用4-溴-2-曱基-3-硝基苯甲酸甲酯和7V-苯基乙酰胺(81 mg，0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例3中描述的類似方法制備標(biāo)題化合物，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物。NMR (DMSO) 6 2.49 (s， 3 H)， 2.62 (s， 3 H)， 7.18(d， /= 8.6 Hz, 1 H)， 7.28 (d， /= 8.6 Hz, 1 H), 7.52-7.61 (m， 6 H); 13C NMR 313.5， 14.7， 51.8， 108.0， 123.7, 125.9， 126.9， 129.7， 130.1， 130.2， 134.0， 136.5，138.0, 152.8， 167.2。
實(shí)施例18: 5-氟-2-甲基-l-苯基-lH-苯并咪唑
使用l-溴-4-氟-2-硝基苯和7V-苯基乙酰胺(81 mg， 0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例3中描述的類似方法制備標(biāo)題化合物，獲得褐色固體狀
43標(biāo)題化合物(69 mg， 61%)。 NMR (DMSO) S 2.49 (s， 3 H)， 7.17-7.32 (m， 2 H)， 7.61-7.73 (m， 6 H)。
實(shí)施例19: 5-溴-2-曱基-l-苯基-l好-苯并咪唑
使用2，5-二溴硝基苯(140 mg， 0.5mmol)和7V-苯基乙酰胺(81 mg， 0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例1中描述的類似方法制備標(biāo)題化合物， 獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物(87 mg， 61%)。 & NMR (DMSO) 3 2.52 (s， 3 H), 7.18 (d， /= 8.8 Hz， 1 H)， 7.43 (d， /= 8.8 Hz， 1 H)， 7.58-7.68 (m， 5 H)， 7.98 (br s， 1 H); 13C匪R 6 13.5， 112.5， 115.5， 119.5， 126.4， 126.9， 129.6， 130.1， 134.0,139.0， 154.2， 156.8。
實(shí)施例20: 1-(2-甲基-1-苯基-1//-苯并咪唑-5-基)-乙酮
<formula>formula see original document page 44</formula>
使用1-(4-溴-3-硝基苯基)-乙酮(122 mg， 0.5 mmol)和7V-苯基乙酰胺(81 mg， 0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例1中描述的類似方法制備標(biāo)題 化合物，獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物(78 mg， 62%)。 ，H NMR (DMSO). S 2.54 (s， 3 H)， 2.68 (s， 3 H)， 7.27 (d， 《/= 8.6 Hz， 1 H), 7.58-7.71 (m， 5 H)， 7.92 (d， / = 8.86 Hz， 1 H)， 8.35 (br s， 1 H); 13C匪R 6 13.8， 27.0， 110.4, 117.9， 123.5， 126.7， 129.7,130.0， 132.4， 133.9， 137.9， 153.8， 157.2， 197.0。
實(shí)施例21: 6-氟-2-甲基-l-苯基-li7-苯并咪唑
<formula>formula see original document page 44</formula>
使用l-溴-5-氟-2-硝基苯和yV-苯基乙酰胺(81 mg, 0，6 mmol)作為起始 材料，根據(jù)實(shí)施例3中描述的類似方法制備標(biāo)題化合物，獲得褐色固體狀標(biāo)題化合物(75mg， 66%)。 1HNMR(DMSO)S2.50(s，3H)，7.11(d，lH) 7.21-7.29 (m， 1H)， 7.59-7.69 (m， 5 H)， 7.79 (br s， 1 H)。
實(shí)施例22: l-苯基-l好-苯并咪唑
a) 兩步法
使用1-硤-2-硝基苯(124 mg, 0.5 mmol)和TV-苯基-甲酰胺(73 mg， 0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例1中描述的類似方法制備標(biāo)題化合物， 獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物(70 mg， 72%)。 NMR (DMSO) S 7.28-7.33 (m, 2 H)， 7.49 (d， /= 7.3 Hz, 1 H)， 7.59-7.68 (m， 5 H)， 7.79 (d， /= 6.9 Hz， 1 H)， 8.56 (br s， 1 H); 13C匪R 6 110.6， 119.9， 122.4, 123.6， 123.9， 127.6， 130.0, 133.1， 135.9,143.8。
b) —鍋反應(yīng)
使用l-碘-2-硝基苯(124.5mg， 0.5mmol)和7V-苯基-甲酰胺(73mg， 0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例7中描述的類似方法制備標(biāo)題化合物， 獲得黃色固體狀標(biāo)題化合物(70mg， 72%)。
實(shí)施例23: 6-甲氧基-l-苯基-lH-苯并咪唑
使用2-珙-4-甲氧基-1-硝基苯(140 mg ， 0.5 mmol)和TV-苯基-甲酰胺(73 mg， 0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例1中描述的類似方法制備標(biāo)題 化合物，獲得粘性油狀標(biāo)題化合物(62 mg， 56%)。 NMR (DMSO) S 2.58 (s， 3 H)， 2.64 (s， 3 H)， 7.37 (d， /= 8.1 Hz， 1 H)， 7.44 (dd， 8.1， 7.3 Hz， 1 H) 7.48-7.52 (m， 1 H), 7.54 (d， /= 8.8 Hz， 2 H)， 7.61 (d， /= 8.8 Hz， 2 H)， 7.86 (d /=7.3 Hz，lH)。
實(shí)施例24: 2-甲基-3-苯基-3H-苯并咪唑-4-甲酸曱酯
45使用2-溴-3-硝基苯曱酸甲酯和7V-苯基乙酰胺(81mg， 0.6mmol)作為起 始材料，根據(jù)實(shí)施例3中描述的類似方法制備標(biāo)題化合物，獲得粘性油狀 標(biāo)題化合物(40 mg, 30%)。 'H醒R (DMSO) 6 2.41 (s， 3 H)， 3.08 (s， 3 H)， 7.39-7.63 (m， 7 H)， 7.96 (br s， 1 H); 13C匪R 3 14.1， 51.8， 117.2， 121.1， 123.0， 124.9， 137，0， 139.3， 139.6， 137.0， 140.2， 155.2， 165.7。
實(shí)施例25: 2-甲基-l-苯基-17Z-咪唑并[4，5-bl吡啶。
使用3-溴-2-硝基吡啶(101 mg， 0.5mmol)和7V-苯基乙酰胺(81 mg， 0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例3中描述的類似方法制備標(biāo)題化合物， 獲得褐色粘性油狀標(biāo)題化合物(49 mg,收率為47%)。 NMR (DMSO) 8 2.54 (s， 3 H)， 7.35-7.68 (m， 6 H)， 7.77 (d， / = 8.8 Hz， 1 H)， 8.58 (br s， 1 H); 13C NMR S 14.0， 118.9， 120.1， 126.8， 128.5， 129.6, 130.1， 133.9， 143.0， 151.6， 156.7. HRMS (FAB): C13H12N3 [M+H+計(jì)算值為210.1031;實(shí)測(cè)值為 210.1026。
實(shí)施例26: 2-曱基-3-苯基-3iy-咪唑并[4，5-b]吡啶。
使用2-溴-3-硝基吡啶(101 mg， 0.5mmol)和7V-苯基乙酰胺(81 mg, 0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例3中描述的類似方法制備標(biāo)題化合物， 獲得淺黃色粘性油狀標(biāo)題化合物(55 mg， 53%)。 NMR (DMSO) & 2.48 (s， 3 H)， 7.24 (dd， 1 H)， 7.53-7.63 (m， 5 H)， 8.02 (d， 1 H)， 8.20 (d， 1 H); 13C NMR 3 14.6， 118.3， 125.9， 127.4， 128.7, 129.3， 134.1， 134.3， 143,0， 148.7， 152.9， HRMS (FAB): C13H12N3 [M+H+，計(jì)算值210.1031;實(shí)測(cè)值210.1027。
實(shí)施例27: 5-曱氧基-2-曱基-3-苯基-3好-咪唑并[4，5-b吡啶。
使用2-溴-6-甲氧基-3-硝基吡啶(116 mg，0.5 mmol)和iV-苯基乙酰胺(81 mg， 0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例3中描述的類似方法制備標(biāo)題 4b合物，獲得淺黃色固體狀標(biāo)題1'匕4、物(112 mg， 94%)。 mp 114-116。C. JH 醒R (DMSO) S 2.56 (s， 3 H)， 3.76 (s， 3 H)， 6.85 (d， / = 8.6 Hz， 1 H)， 7.53-7.68 (m， 5 H)， 8.12 (d， / = 8.6 Hz， 1 H). 13C NMR S 13.8， 53.4, 107.7， 122.9， 127.0, 128.0， 128.4， 129.2， 132.6， 144.1， 150.3， 161.1. HRMS (FAB): C14H14N30M+H+，計(jì)算值240.1237;實(shí)測(cè)值240.1234。
實(shí)施例28: 2，5-二甲基-3-苯基-3好-咪唑并4，5-b]吡啶。
4吏用2-溴-6-甲基-3-硝基吡啶(108 mg， 0.5 mmol)和7V-苯基乙酰胺(81 mg， 0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例3中描述的類似方法制備標(biāo)題 化合物，獲得褐色粘性油狀標(biāo)題化合物(57mg, 51%)。 'HNMR(DMSO)S 2.42 (s， 3 H)， 3.31 (s， 3 H)， 7.11 (d， /= 8.0 Hz， 1 H)， 7.51-7.63 (m， 5 H)， 7.89 (d， /= 8.0 Hz， 1 H); 13C NMR S 14.6， 23.8， 118.0， 126.1， 127.7， 128.7， 129.4， 132.1， 134.8， 148.3， 150.9， 151.1. HRMS: C14H14N3 [M+H+，計(jì)算值 224.1188;實(shí)測(cè)值224.1184。
實(shí)施例29: 3-(l-苯基-lH-苯并咪唑-2-基)-丙酸乙酯
使用1-碘-2-硝基苯(124.5 mg, 0.5 mmol)和4-苯基-^J^曱酰-丁酸乙酯
47(l"mg， 0.6 mmol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例7 (—鍋反應(yīng))中描述的類似 方法制備標(biāo)題化合物，獲得固體狀標(biāo)題化合物(68 mg， 46%)。 1H NMR (DMSO) 8 1.12 (t， 3H)， 2.88 (t, 2H)， 3.10 (t， 2H)， 4.03 (q， 2H)， 7.21 (d， 1H)， 7.39 (m， 2H)， 7.65 (m， 2H)， 7.72 (m， 3H)， 7.78 (d， 1 H). [M+H+]: 295.15。
實(shí)施例30: l-(2-氯-苯基)-2-((E)-苯乙烯基)-l好-苯并咪唑
使用1-碘-2-硝基苯(124.5 mg， 0.5 mmol)和7V-(2-氯-苯基)-3-苯基丙烯 酰胺(15Amg， 0Ammol)作為起始材料，根據(jù)實(shí)施例7 (—鍋反應(yīng))中描述的 類似方法制備標(biāo)題化合物，獲得固體狀標(biāo)題化合物(35 mg， 21%)。 ^NMR (匿SO) 3 6.73 (d， 1 H)， 7.03 (d， 1H)， 7.31 (t， 1H)， 7.39 (m， 4H)， 7.58 (d， 2 H)， 7.70 (m， 1H)， 7.75 (m， 1H)， 7.79 (m， 2H)， 7.88 (dd, 2H). [M+H+]: 331.08。
權(quán)利要求
1.一種用于制備式I化合物、和/或式I化合物全部立體異構(gòu)形式、和/或這些形式的任意比例的混合物、和/或式I化合物的生理上可耐受的鹽的方法，其中A1、A2、A3和A4彼此獨(dú)立地選自碳原子或氮原子并與它們連接的碳原子一起形成穩(wěn)定的芳環(huán)或雜芳環(huán)，Q是-(C1-C6)-亞烷基，其中亞烷基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，-(C3-C8)-環(huán)烴基，其中環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代；或者-(C4-C14)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，J是共價(jià)鍵，-(C1-C6)-亞烷基，其中亞烷基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，-(C2-C6)-亞烯基，其中亞烯基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，-(C2-C6)-亞炔基，其中亞炔基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，-(C3-C8)-環(huán)烴基，其中環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代；或者-(C4-C14)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，R0、R1、R2、R3、R4和R5彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是a)氫原子，b)-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13取代一次至三次，c)鹵素，d)苯氧基-，其中苯氧基未被取代或被R13取代一次至三次，e)-(C1-C3)-氟代烷基，f)-N(R10)-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13取代一次至三次，g)-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，h)-(C4-C14)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，i)-(C3-C8)-環(huán)烴基，其中所述環(huán)烴基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，j)包含1、2、3或4個(gè)選自氮、硫或氧的雜原子的3-至7-元環(huán)狀殘基，其中所述環(huán)狀殘基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，k)-O-CF3，l)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13取代一次至三次，m)-NO2，n)-CN，o)-OH，p)-C(O)-R10，q)-C(O)-O-R11，r)-C(O)-N(R11)-R12，s)-N(R11)-R12，t)-N(R10)-SO2-R10，v)-S-R10，w)-SOn-R10，其中n是1或2，x)-SO2-N(R11)-R12，或者y)在A1、A2、A3或A4中的一個(gè)或多個(gè)為氮原子的情況下，R1、R2、R3或R4中至少一個(gè)不存在，或者R1和R2、R2和R3或者R3和R4與它們連接的原子一起形成包含最多0、1、2、3或4個(gè)選自氮、硫或氧的雜原子的5-至8-元環(huán)，其中所述環(huán)未被取代或被R14取代一次、二次、三次或四次，R10是氫原子，-(C1-C3)-氟代烷基或-(C1-C6)-烷基，R11和R12彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是a)氫原子，b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，c)-(C6-C14)-芳基-，其中芳基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，d)-(C4-C14)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，R13是鹵素，-NO2，-CN，＝O，-OH，-(C1-C8)-烷基，-(C1-C8)-烷氧基，-CF3，苯氧基-，-C(O)-R10，-C(O)-O-R17，-C(O)-N(R17)-R18，-N(R17)-R18，-N(R10)-SO2-R10，-S-R10，-SOn-R10，其中n是1或2，-SO2-N(R17)-R18，-(C6-C14)-芳基，其中芳基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，-(C4-C14)-雜芳基，其中雜芳基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，-(C3-C8)-環(huán)烴基，其中所述環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，或者包含最多1、2、3或4個(gè)選自氮、硫或氧的雜原子的3-至7-元環(huán)狀殘基，其中所述環(huán)狀殘基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，R14是鹵素、-OH、＝O、-CN、-CF3、-(C1-C8)-烷基、-(C1-C4)-烷氧基、-NO2、-C(O)-OH、-NH2、-C(O)-O-(C1-C4)-烷基、-(C1-C8)-烷基磺?；?、-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基、-C(O)-N[(C1-C8)-烷基]2、-C(O)-NH2、-S-R10、-N(R10)-C(O)-NH-(C1-C8)-烷基，或-N(R10)-C(O)-N[(C1-C8)-烷基]2，R17和R18彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是a)氫原子，b)-(C1-C6)-烷基，c)-(C6-C14)-芳基-，或者d)-(C4-C14)-雜芳基，所述方法包括，在銅催化劑、堿、配體和非質(zhì)子溶劑的存在下，使式II化合物其中R1、R2、R3、R4、A1、A2、A3和A4如式I中所定義，并且X是Cl、Br、I、三氟甲磺酸酯或九氟丁磺酸酯，與式III化合物反應(yīng)，其中Q、J、R0和R5如式I中所定義，獲得式IV化合物并在還原劑和第二溶劑的存在下將式IV化合物轉(zhuǎn)化成式I化合物，以及任選地將式I化合物轉(zhuǎn)化為其生理上可耐受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的方法，其中制備式I化合物，其中 Al、 A2、 A3和A4與它們連接的碳原子一起形成選自苯、吡喚、噠 溱、吡啶、嘧啶、三溱或四溱的穩(wěn)定芳環(huán)或雜芳環(huán)，Q是-(Ci-C6)-亞烷基，其中亞烷基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、 二取代或三取代；-(C3-C6)-環(huán)烴基，其中環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、 二取代或三取代；苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取 代或四取代；或者-(C4-C^4)-雜芳基，其中雜芳基選自吖啶基、氮雜吲哚(lH-吡咯并吡 t基)、氮雜苯并咪唑基、氮雜螺癸基、吖庚因基、氮雜環(huán)丁烷基、苯并咪 唑基、苯并吹喃基、苯并噻汾基、苯并苯-克基、苯并噁唑基、苯并噢唑基、 苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、咔唑基、4aH-呼唑基、啼淋基、苯并二氬p比喃基、苯并p比喃基、噌啉基、十氫查啉基、 4,5-二氫噁唑啉基、二噁唑基、二噁溱基、1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、1，3-二氧 雜環(huán)戊烯基、3，3-二氧1，3,4]噁噻嗪基、6H-l，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并2，3-b-四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪峻啉基、咪唑基、2，3-二氫化茚基、1H-吲唑基、二氫吲咮基、中氮茚基、吲咮基、3H-吲咮基、 異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲咮基、異吲咮基、 異奮啉基、異噻唑基、異噻唑烷基、異噻唑啉基、異噁唑基、異噁唑啉基、 異噁唑烷基、2-異噁唑啉基、酮基派溱基、嗎啉基、萘t基、八氫異會(huì)啉 基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1，2,5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2-氧硫雜環(huán)庚烷基、1，2-氧硫雜環(huán)戊烷基、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷 基、1，4-噁吖庚因基、1，2-噁噪基、1，3-噁溱基、1，4-噁溱基、噁唑烷基、噁 唑啉基、噁唑基、氧雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)辛烷基、菲t基、菲咯啉基、吩 嗪基、吩瘙溱基、吩噁噻基、吩噁溱基、2,3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶咬基、噤呤基、吡喃基、吡嘹基、吡唑烷基、P比喳啉基、吡唑基、吡哇并[3，4-bj吡咬、喊喚,基、吡梵并噁峻基、吡咬并咪哇,基、吡咬并塞峻 基、吡啶基、吡咬基、嘧咬基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯啉基、2H畫(huà) 吡咯基、吡咯基、會(huì)唑啉基、奮啉基、4H-會(huì)溱基、會(huì)鬼啉基、查寧環(huán)基、 四氫呋喃基、四氫異全啉基、四氫奮啉基、四氫吹喃基、四氫吡喃基、四 氫p比咬基、四氫嘛汾基、四喚基、四唑基、6H-l，2，5-噻二噪基、1，2，3-塞二 唑基、1，2，4-蓉二唑基、1，2，5-蓉二唑基、1，3，4-蓉二唑基、噢蒽基、1，2-蓉 噪基、1,3-噢喚基、1，4-噻嗪基、1，3-噻唑基、噻唑基、蓬哇烷基、噻唑啉 基、噻汾基、硫雜環(huán)丁烷基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑 基、硫雜環(huán)丁烷基、硫代嗎啉基、苯硫酚基、苯硫基、噻喃基、1，2,3-三溱 基、1，2，4-三溱基、1，3,5-三溱基、1，2，3-三唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4畫(huà)三喳 基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和站噸基，并且其中雜芳基未被取代或被 R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代；J是共價(jià)鍵，-(Ci-C6)-亞烷基，其中亞烷基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、 二取代或三取代；-(C2-C6)-亞烯基，其中亞烯基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、 二取代或三取代，-(C3-C6)-環(huán)烴基，其中環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、 二取代或三取代；苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取 代或四取代；或者-(<:4-<:14)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義并且未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代；R0、 Rl、 R2、 R3、 R4和R5彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是a) 氫原子，b) F，c) Cl或Br，d) -(Ci-C4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13取代一次至三次，e) -(C"C3)-氟代烷基，f) 苯基，其中苯基未被取代或被R13取代一次至三次，g) -(C4-Cw)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義并且未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，h) -(C3-C8)-環(huán)烴基，其中所述環(huán)烴基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單 取代、二取代、三取代或四取代，i) 3-至7-元環(huán)狀殘基，其選自吖庚因、氮雜環(huán)丁烷、氮丙啶、氮雜環(huán) 丙蹄、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、1，2-二吖庚因、1，3-二吖庚因、1，4-二吖庚因、二 氮丙啶、二氮雜環(huán)丙烯、二噁唑、二噁溱、間二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧雜 環(huán)戊烯、1，3-二氧雜環(huán)戊烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、異噻唑、異 噻唑烷、異噻唑啉、異噁唑、異噁唑啉、異噁唑烷、2-異噁唑啉、酮基嗎 啉、酮基p底嚷、嗎啉、1，2-氧硫雜環(huán)庚烷、1，2-氧硫雜環(huán)戊烷、1，4-氧氮雜 環(huán)庚烷、1，2-噁溱、1，3-噁嗪、1，4-噁嗪、噁唑、氧雜氮丙啶、氧雜環(huán)丁烷、 環(huán)氧乙烷、p底嚷、p底，定、吡喃、吡嚷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、吡唑并[3，4-b
吡咬、p達(dá)、秦、吡咬、嘧咬、吡咯、吡咯烷、p比咯烷酮、吡咯啉、四氫吹喃、 四氫處喃、四氫他咬、四噪、四唑、噢二療、鑲二峻、1，2-瘞喚、1，3-噢喚、 1，4-瘞*、 1，3-噻唑、噻唑、噻唑烷、噻唑啉、漆汾基、硫雜環(huán)丁烷、硫代 嗎啉、噻喃、1,2,3-三噪、1，2,4-三喚、1，3，5-三漆、1，2,3-三唑或1，2，4-三唑， 并且未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代、三取代或四取代，j) -0-CF3，k) -0-(Ci-C4)-烷基，其中烷基未被取代或被R13取代一次至三次， 1)- (1110)-((:1《4)-烷基，其中垸基未被取代或被R13取代一次至三次，m) -CN， n) -OH，o)苯氧基-，其中苯氧基未被取代或被R13取代一次至三次，p) -C(O)畫(huà)O-Rll，q) -C(0)N(R11)-R12,r)畫(huà)翠11)畫(huà)R12，s)畫(huà)N(R10)-SO2誦R10，t)-S-R10,v)-SOn畫(huà)R10，其中n是l或2， w) -S02-翠11)-R12， x)-C(O)-RlO，或者y)在Al、 A2、 A3或A4中的一個(gè)或多個(gè)為氮原子的情況下，Rl、 R2、 R3或R4中至少一個(gè)不存在，R10是氫原子、-(Ci-C3)-氟代烷基或-(Ci-C6)-垸基， Rll和R12彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是a) 氫原子，b) -(Ci-C4)-垸基，其中烷基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二 取4、或三取代，c) 苯基，其中苯基未被取代或被R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三 取代，d) -(€4-0:14)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義并且未被取代或被 R13彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，R13是F, Cl，畫(huà)CN， =0，畫(huà)OH， -(Ci-Cs)-烷基，-(Ci-Cs)醒烷氧基， -CF3 , 苯氧基-，-C(O)-RIO ， -C(0)-0-R17 ， -C(0)-N(R17)-R18 , -N(R17)畫(huà)R18， -N(R10)-SO2-R10， -S-RIO， SOn-R10,其中n是l或2， -S02-N(R17)-R18，苯基，其中苯基未^皮取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、 二取代或三取代，-(C4-C^4)-雜芳基，其中雜芳基如上文所定義并且未被 取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，-(€3^6)-環(huán)烴基，其 中所述環(huán)烴基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代，或 者3-至7-元環(huán)狀殘基，其如上文所定義并且未被取代或被R14彼此獨(dú)立地 單取代、二取代或三取代，R14是F、 Cl、 -OH、 =0、 CN、 -CF3、 -(Ci畫(huà)Cs)-烷基、-(Ci-C4)-烷 氧基、-C(O)-OH、 -NH2、 -C(0)-0-(Ci-C4)-烷基、-(Ci-Cs)-烷基磺?；?、 -C(0)-NH2、 -C(0)-NH-(Ci-C8)-烷基、-C(0)-N[(Ci-Cs:H^&2、 -S-RIO、-N(RlO)-C(O)-NH-(Ci陽(yáng)Cs)-烷基或-N(R10)國(guó)C(O)-N[(Ci隱Cs)-烷基2，R17和R18彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是a) 氫原子，b) -(Ci-C4)-烷基，c) 苯基，或者d) -(C4-q4)-雜芳基，并且X是C1、 Br或I。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中制備式I化合物，其中Al、 A2、 A3和A4與它們連接的碳原子一起形成選自苯或吡啶的穩(wěn)定芳環(huán)或芳雜環(huán)，Q是苯基，J是共價(jià)鍵、-(Ci-C6)-亞烷基，其中亞烷基未被取代或被R14彼此獨(dú)立地單取代、二取代或三取代；苯基或吡吱基；R0、 Rl、 R2、 R3、 R4和R5彼此獨(dú)立地相同或不同，并且是a) 氫原子，b) F，c) Cl，d) Br，e) -(CkC4)-烷基，f) -0-(Ci-C4)腳烷基，g) -C(O)-O-Rll，h) -S-R10,i) -C(O)-RlO，或者h(yuǎn))在Al、 A2、 A3或A4中的一個(gè)或多個(gè)為氮原子的情況下，Rl、R2、 R3或R4中至少一個(gè)不存在，R10是氫原子或-(Ci-C4)-烷基，Rll是a) 氫原子，或b) -(Ci-C4)-烷基，R14是-(C1-C8)-烷基或-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，并且X是C1、 Br或I。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中制備以下式I化合物之一2-甲基-l-苯基-lH-苯并咪唑；5-氯-2-甲基-l-苯基-lH-苯并咪唑；2,7-二甲基小苯基-lH-苯并咪唑；5-甲氧基-2-曱基-l-苯基-lH-苯并咪唑；2-甲基-1-苯基-1〃-苯并咪唑-5-甲酸甲酯；2-甲基-1-苯基-111-苯并咪唑-5-甲醛；1，2-二苯基-lH-苯并咪唑；l-苯基-2-吡啶-3-基-lH-苯并咪唑；l-苯基-2-十三烷基-lH-苯并咪唑；5-(l-苯基-lH-苯并咪唑-2-基)-戊酸甲酯；l-(4-曱氧基-苯基)-2-甲基-lH-苯并咪唑；2，4-二甲基-l-苯基-lH-苯并咪唑；l-(2-曱氧基-苯基)-2-甲基-lH-苯并咪唑；l-(2-氯-苯基)-2-曱基-lH-苯并咪唑；2-曱基-l-(4-甲硫基苯基)-lH-苯并咪唑；l-(4-溴-苯基)-2-甲基-lH-苯并咪唑；2，4-二甲基-1-苯基-1仔-苯并咪唑-5-甲酸曱酯；5-氟-2-曱基-l-苯基-lH-苯并咪唑；5-溴-2-甲基-l-苯基-l好-苯并咪唑；l-(2-甲基-l-苯基-lH-苯并咪唑-5-基)-乙酮；6-氟-2-甲基-l-苯基-li7-苯并咪唑；l-苯基-l樂(lè)苯并咪唑；6-甲氧基-l-苯基-liZ-苯并咪唑；2-曱基-3-苯基-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯；2-甲基一l-苯基-lH-咪唑并[4，5-b吡啶；2-甲基-3-苯基-3好-咪唑并[4，5-W吡咬；5-甲氧基-2-甲基-3-苯基-377-咪唑并[4，5-b吡啶；3-(1-苯基-17/-苯并咪唑-2-基)-丙酸乙酯；l-(2-氯-苯基)-2-((E)-苯乙烯基)-l好-苯并咪唑或2,5-二甲基—3-苯基-37/-咪唑并[4,5-1>1吡啶。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l-4中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述銅催化劑選自氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)和氧化銅(I)。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述銅催化劑是缺化銅(I)。
7. 根據(jù)權(quán)利要求l-6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所M選自由具有適當(dāng)金屬作為抗衡離子的碳酸鹽、磷酸鹽、氟化物、醇鹽和氫氧化物組成的組。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所M選自由碳酸鉀、磷酸鉀和碳酸銫組成的組。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述配體選自下組乙二胺、7V-甲基乙二胺、7V，iV，-二甲基-乙烷-l，2-二胺、7\^￥-二甲基-乙烷-1,2-二胺、7V-丁基乙二胺、7V，JV-二甲基乙二胺、7V，7V，7V，-三亞甲基二胺、iV，A^V，7V，-四亞甲基二胺、反式-l，2-環(huán)己二胺、順式-l，2-環(huán)己二胺、順式/反式-l，2-環(huán) 己二胺、7V，7V，-二甲基-l，2-環(huán)己二胺、A^V，-二乙基-l，2-環(huán)己二胺、7V，iV，國(guó)二 丙基-l，2-環(huán)己二胺、1，3-丙二胺、1，2-苯二胺、菲啶、吖啶、吖咬橙、9-氨 基吖啶、9-羥基-4-甲氧基吖啶、硫酸原黃素、4-(2-吡啶偶氮)間苯二酚、1,2-二氫-l-(2-(2-吡^&)-乙基)-3，6-歧喚二酮、[1,10菲咯淋、5-硝基-[l，10]菲咯 啉、紅菲繞啉、螺旋霉素、2，2-聯(lián)奮啉-4，4-二羧酸鈉鹽(bca)、 l-(4-吡1^) 氯化吡淀鎗、2-吡咬基乙酸鹽酸鹽、8-巰基全啉鹽酸鹽、二甲基氨基乙酸、 吡咬曱酸、3-羥基吡咬甲酸、3-羥基吡咬酰胺、乙二醇、吡咬、2-氨基吡咬、 2-羥基吡咬、3-氰基吡咬、4-氰基吡咬、2-乙基吡啶、2-氨基-6-曱基吡咬、 2-(氨基甲基吡咬)、2-(羥基曱基吡咬)、2-羥基-6-曱基吡啶、2-二甲基氨基 吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2-(2-羥基乙基)吡啶、4-叔丁基吡啶、3-乙酰氧 基吡咬、2-苯基吡咬、4-苯基吡咬、4-苯甲?；烈?、2-(2-漆汾基)吡咬、 2-節(jié)基吡咬、2-苯胺基吡咬、3-吡咬丙醇、l-(2-吡咬基)旅噪、二-2-p比^Jl 酮、2-他<^乙酸乙酯、2-(2-二乙基氨基乙基)-吡啶、4-(2-二乙基^J^乙基)-吡1^、 2,6-二-叔丁基吡啶、(&5)-2，6-雙(4-異丙基-2-噁唑啉-2-基)吡咬、2,3-吡咬二甲酸、2,6-吡啶二甲酸、3，5-吡啶二甲酸、1，3-二(4-吡^&)丙烷、2,3-二-3-吡啶基-2，3-丁二醇、2，2，-聯(lián)吡啶、2，2-二吡啶、4，4，-二甲基-2，2，-二吡 啶、3-羥基吡啶、2-巰基吡啶、2-(2-曱基氨基乙基)吡啶、3-羥基氨基甲基 吡啶、3-羥基吡咬甲酸、2，2，:6，，2"畫(huà)三p比咬、2畫(huà)甲基吡啶、6，6，畫(huà)二畫(huà)2畫(huà)甲基吡 啶、2,4-二甲基吡啶、2,6-二曱基吡咬-a-2,3-二醇、2，6-二甲基p比淀2，4，6-三 甲基吡啶、吡啶酰胺、吡啶甲酸乙酯、異煙酸乙酯、壹啉、2-苯基奮啉、 8-羥基會(huì)啉、8-乙酰氧基奮啉、2-甲基-8-硝基會(huì)啉、7，8-苯并眚啉、2-羥基 壹啉、2-巰基會(huì)啉、奮啉-4-甲酸、2-苯基-4-會(huì)啉甲酸、2，4-羥基-會(huì)啉單鈉 鹽、8-乙氧基喹啉-5-磺酸鈉鹽、8-羥基-5-硝基奮啉、4-氯-7-(三氟甲基)喹 啉、8-羥基會(huì)啉-5-磺酸一7jC合物、5-硝基會(huì)哪啶酸、異喹啉、異會(huì)啉-3-甲 酸7JC合物、1，4，5-三氮雜萘、奮哪咬、4-氯會(huì)哪啶、煙堿、異煙酰胺、新亞 銅試劑、甘氨酸、7V-曱基甘氨酸、A^V-二曱基甘氨酸、甘氨酸己酯、賴氨 酸、胱氨酸、a-丙氨酸、精氨酸、半胱氨酸或P-丙氨酸。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述非質(zhì)子溶劑選 自下組苯、甲苯、二曱苯、均三曱苯、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、 n-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、(2-甲氧基乙基)醚和吡啶。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式II化合物與 式III化合物之間的反應(yīng)在60。C-150。C，優(yōu)選卯。C-110。C的溫度進(jìn)行。
12. 根據(jù)權(quán)利要求l-ll中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述第二溶劑選自 下組曱醇、乙醇、丙醇、乙酸、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、 吡啶、對(duì)二甲苯、乙酸乙酯、苯、曱苯、二甲苯、均三曱苯和乙腈。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述還原劑選自下 組H2/阮內(nèi)鎳、H2/Pd-C、 H2/PtO2、 H2/Ru、 NaBH4/NiCl2、 NaBH4/FeCl2、 H3PO2/Pd畫(huà)C、 Sn/HCl、 SnCl2/HCl、 Fe/HOAc、 Fe/HCl、 FeSO4/HCl、 Fe/FeS。4、 Zn/HCl、 Na2S和Na2S2CH。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式IV化合物 還原為式I化合物的反應(yīng)在80。C-140°C,優(yōu)選110°C-120°C的溫度進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于區(qū)域選擇性合成式I化合物的方法，其中R0；R1；R2；R3；R4；R5；A1；A2；A3；A4，Q和J具有權(quán)利要求中指出的含義。本發(fā)明提供由2-鹵代-硝基芳烴和N-取代酰胺制備式I的多種不對(duì)稱多官能N-取代的苯并咪唑或氮雜苯并咪唑的直接銅催化的區(qū)域選擇性方法。本方法用于生產(chǎn)藥物、診斷試劑、液晶、聚合物、除草劑、殺真菌劑、殺線蟲(chóng)劑、殺寄生物劑、殺昆蟲(chóng)劑、殺螨劑和殺節(jié)肢動(dòng)物劑。
文檔編號(hào)C07D235/18GK101687815SQ200880021896
公開(kāi)日2010年3月31日 申請(qǐng)日期2008年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月26日
發(fā)明者A·林登施密德, J·阿朗索, M·烏爾曼, M·納扎雷, N·哈蘭, O·勒克亞克 申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬(wàn)特股份有限公司