一種α-氧代-α,β-不飽和羧酸的不對稱氫化方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種α-氧代-α，β-不飽和羧酸的不對稱氫化方法，其中含有ChenPhos 手性配體的金屬配合物是一類高轉(zhuǎn)化效率催化劑，特別是該催化劑可以通過不對稱氫化合 成腦啡肽酶抑制劑Sacubitril中核心骨架，這類抑制劑是美國食品藥品管理局批準的藥物 LCZ696中成分之一。
【背景技術(shù)】
[0002] 光學純α_氧代羧酸類化合物是一類重要的有機合成中間體，并作為農(nóng)作物保護劑 在農(nóng)業(yè)化學領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用、而且，它們顯示出重要的藥理學性質(zhì)，可用于益智，降膽 固醇和高脂血癥 2。許多α_芳氧基和α-烷氧基肉桂酸衍生物作為潛在的對過氧化物酶體增 殖物激活受體(PPARs)激動劑在治療Π 型糖尿病方面?zhèn)涫荜P(guān)注3。下面展示了幾種具有手性 α_氧基羧酸骨架的的生物活性化合物。
[0004]通過過渡金屬配合物催化α，β-不飽和羧酸的不對稱氫化反應(yīng)是合成手性羧酸類 化合物簡單直接的手段。在過去的數(shù)十年里，各式各樣的手性金屬配合物已被開發(fā)，并在催 化芳基或α-烷基取代的α，β_不飽和羧酸類化合物的不對稱氫化方面表現(xiàn)出極好的反應(yīng) 活性和對映選擇性 4。但是，用于α-芳氧基或α-烷氧基取代的α，β-不飽和羧酸化合物不對稱 氫化的高效催化劑報道較少。自從2004年，Maligres和Krska 5首次報道利用釕-ΒΙΝΑΡ配合 物催化芳氧基丁烯酸的不對稱氫化反應(yīng)以來，一系列用于α-氧代α，β_不飽和羧酸不對稱 氫化的其他催化體系被報道。例如：周其林 6開發(fā)的用于芳氧基丁烯酸的不對稱氫化的 1?11/雙齒膦配體體系[1?11((^(3)2/3?0?]，？1161^61161' 7發(fā)展的用于€[-甲氧基肉桂酸的不對稱氫 化的此((^0)2/(3)-1]\11^?體系。諸如!1〇118。丨8 8設(shè)計的1?11-￥3]^11〇8配合物，￥11；[1^1141)研究的 Rh-Trifer等這類Ru/雙齒膦配體催化劑在α-乙氧基肉桂酸的不對稱氫化表現(xiàn)出好的催化 效果。而此催化反應(yīng)所能取得最好結(jié)果的催化體系是周其林 9報道的具有手性螺環(huán)骨架的 銥-膦-噁唑啉配合物催化劑，但是反應(yīng)中需外加入堿促進反應(yīng)。盡管已有大量的研究報道， 但是大多數(shù)催化劑的底物適用范圍較窄，且高催化效率和高對映選擇性的實例報道較少。 因此，有鑒于α-氧代羧酸類化合物的重要性，發(fā)展此類高效催化劑仍然是值得深入研究的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一類底物適用范圍廣、高效的α_氧代-α，β_不 飽和羧酸的不對稱氫化方法。
[0006] 我們一直致力于發(fā)展新型、高效的催化劑用于實現(xiàn)具有廣泛應(yīng)用價值的不對稱氫 化轉(zhuǎn)化。我們先前報道的手性配體ChenPhos/Rh催化體系能夠非常高效地催化α-烷基肉桂 酸和2-取代-2-鏈狀烯醇這兩類化合物的不對稱氫化 [1()]。在此工作的基礎(chǔ)上，我們推測并 驗證了此催化體系應(yīng)該同樣適用于α-氧代-α，β_不飽和羧酸的不對稱氫化。反應(yīng)式及 ChenPhos的一種結(jié)構(gòu)式如下：
[0008]本發(fā)明的α-氧代-α，β-不飽和羧酸的不對稱氫化方法，以Rh的前體與ChenPhos絡(luò) 合物作為手性催化劑，以極性質(zhì)子溶劑為反應(yīng)溶劑。所述ChenPhos結(jié)構(gòu)式為：
[0010] Rh 的前體包括[Rh(C0D)2]BF4，[Rh(NBD)2]BF4，[Rh(NBD)2]SbF6，[Rh(C0D)Cl] 2，[Rh (NBD)Cl]2，[Rh(NBD)Cl]2 等。
[0011] 所述極性質(zhì)子溶劑包括甲醇、乙醇、2,2,2_三氟乙醇、異丙醇和叔丁醇。
[0012]較優(yōu)的反應(yīng)條件為，使用20個大氣壓的氫氣，使用0. lmol % ChenPhos-銠絡(luò)合物， 室溫反應(yīng)20小時。
[0013]本發(fā)明闡述了以Rh-ChenPhos絡(luò)合物作為手性催化劑催化α位芳氧基和烷氧基取 代的α，β_不飽和羧酸高效不對稱氫化，制備高光學純的手性α位氧代羧酸衍生物。Rh_ ChenPhos催化體系的優(yōu)點：1)與周其林院士的銥催化體系相比，此催化體系無需通過外加 喊來實現(xiàn)尚的催化活性和對映選擇性；2)反應(yīng)具有非常尚的立體控制（對映選擇性尚達 99 % )和TONs (單位活性中心上轉(zhuǎn)化了的反應(yīng)物的分子數(shù)，高達5000); 3)溶劑效應(yīng)對反應(yīng)對 映選擇性控制有較大影響，在適當?shù)娜軇┲?，如CF3CH2OH，溶劑與催化劑以及底物之間的較 強的離子相互作用對反應(yīng)的立體選擇性有導向作用。
【具體實施方式】
[0014]下面實驗操作中，對空氣或水分敏感的化合物參與的所有的反應(yīng)都是在氮氣氛圍 下在干燥的反應(yīng)釜或手套箱中進行的。除非另有說明，所有的試劑和溶劑均從商業(yè)供應(yīng)商 處購買而無需進一步純化。無水溶劑從Sigma-Aldrich處購買，并通過注射器轉(zhuǎn)移。柱色譜 純化產(chǎn)品使用的硅膠(0.06-0.20毫米)和薄層色譜(孔〇使用得硅膠板(6?254)購自此冰公 司。[Rh(COD)Cl ]2，[Rh(COD)2]BF4和[Rh(COD)2] SbF6從賀利氏公司購買。高效液相色譜溶劑 (正己燒)購買來自阿爾法公司，異丙醇購自Sigma-Aldrich公司。
[0015] ^-NMR，13^匪R和31P-NMR光譜記錄在布魯克皇冠(400MHz)光譜儀中，氘代氯仿為 溶劑、四甲基硅烷(TMS)作為內(nèi)標?；瘜W位移單位是百萬分之一(PPM)，在1H WR中以TMS的 化學位移是Oppm和氘代氯仿的化學位移是7.26ppm和在13C NMR中氘代氯仿的化學位移是 77ppm為參照的。數(shù)據(jù)表示成：多樣性(S =單峰，D =二重峰，T =三重峰，Q=四重峰，M=多重 峰），赫茲(Hz)的耦合常數(shù)和自然數(shù)信號區(qū)域一體化。13C匪R和31P NMR數(shù)據(jù)去耦化處理。 對映體過量值是通過在Agilent 1200系列高效液相色譜法同時測定儀器的手性柱上測定 的。新化合物通過高分辨質(zhì)譜(HRMS)進一步表征。
[0016] 實施例1，金屬前體的影響
[0017] 最初選定(Z)-2_甲氧基-3-苯基丙烯酸（la)作為模板底物對反應(yīng)進行考察，令我 們高興的是：以甲醇做溶劑，20&恤氫氣壓力下，[1^((：00) 2]8?4(1.0111〇1%;順0 = 2,5-norbornadiene)和ChenPhos( 1 · lequivalent with respect to Rh)原位生成的ChenPhos-Rh絡(luò)合物能夠順利催化底物la全部進行氫化轉(zhuǎn)化，并得到87 %的ee值(表1，entry 1)。受這 個結(jié)果的鼓舞，我們接下來對金屬前體進行考察，發(fā)現(xiàn)不同類型的銠源給出了相似的結(jié)果， 其中[Rh(NBD)Cl] 2給出了最好的結(jié)果，ee值也僅提高了2%;銥源方面，[Ir(C0D)Cl]2給出了 與銠相似的ee值，但是催化活性明顯較低。
[0018]
[0019] [a ]反應(yīng)條件:0 · 2mmo 1，底物濃度0 · lmo 1 /L，溶劑2mL，催化劑 1 · 0mo 1 % · [ b ]咕 NMR 分析的結(jié)果.[c]手性HPLC分析的結(jié)果.[d]S/C=1000. [e]S/C = 5000.實施例2溶劑的影響
[0020]溶劑效應(yīng)在不對稱催化中發(fā)揮著非常重要的作用，特別是對于銠催化的不對稱氫 化；因此，針對這個反應(yīng)，我們首先篩選了甲醇、乙醇、2,2,2_三氟乙醇、異丙醇和叔丁醇這 幾個常見的極性質(zhì)子溶劑。
[0022]使用乙醇時，ee值可以達到95%;有趣的是，當醇的位阻和PKa增大時，產(chǎn)物的ee值 急劇下降。因此推測醇類溶劑參與離子相互作用，如果醇具有合適的位阻、電子效應(yīng)和和 PKa，溶劑參與的二級相互作用會有利于提高催化劑的催化效率，反之對反應(yīng)不利。當反應(yīng) 使用非極性和極性非質(zhì)子等其他類型的溶劑時，催化劑的效率和立體控制都不理想。以2， 2,2-三氟乙醇作為溶劑，使用0.1111〇1%當量的[1^(016即1108)(：1] 2，反應(yīng)可以完全轉(zhuǎn)化，并 得到高達95%的ee值。在進一步的考察中發(fā)現(xiàn)，在對映選擇性保持同時TONs可達到5000。 [0023]實施例3底物的適用性
[0024] 確定以CF3CH2OH作溶劑，20個大氣壓的氫氣，使用0. lmol %ChenPhos-銠絡(luò)合物，室 溫反應(yīng)20小時為最優(yōu)氫化條件后，接著對反應(yīng)的底物適用性進行考察。
[0026] [a-b]反應(yīng)條件:0.2mmol，底物濃度0. lmol/L,溶劑2mL,催化劑0. lmol% .所有的 例子底物完全反應(yīng).[b]手性HPLC確定，構(gòu)型通過文獻對比確定.
[0028] 在最優(yōu)氫化條件下，不同類型的α-芳氧基和α-烷基α，β-不飽和酸底物都可以完全 轉(zhuǎn)化并給出非常理想的對映選擇性。底物芳環(huán)上取代基的位置和位阻效應(yīng)對此氫化策略幾 乎沒有影響，帶有取代基的α_芳氧基和α-烷基α，β-不飽和羧酸底物都可以順利轉(zhuǎn)化，其中 萘基底物的氫化產(chǎn)物ee值高達99% (2m);值得注意的是，含有芳雜環(huán)的底物同樣適用于此 反應(yīng)并給出了非常優(yōu)秀的對映選擇性；更重要的是手性產(chǎn)物2d和2r分別是制備 Ertiprotafib[12WPRagaglitazar[134tl關(guān)鍵中間體，這兩個化合物是新型PPARA&PPARC激動 劑，用于治療Π 型糖尿病。
[0029] 實施例4控制實驗
[0031]為了更深入的了解α-氧基官能化的α，β不飽和羧酸類底物的不對稱氫化轉(zhuǎn)化過 程，我們進行了兩組對照實驗，用于驗證配體的二甲基氨基和羧酸單元之間的離子相互作 用是否對反應(yīng)的高對映選擇性起作用。一方面，在最優(yōu)氫化條件下以相應(yīng)的不飽和酯為底 物，反應(yīng)沒有發(fā)生，全部回收原料(公式1);另一方面，當反應(yīng)加入50mol%當量的三乙胺時， 盡管底物完全轉(zhuǎn)化，對映選擇性急劇下降到46% (公式2)，這可能是由于外加堿與配體以及 底物發(fā)生相互作用從而干擾對反應(yīng)的立體控制。這些結(jié)果驗證了了我們最初設(shè)想，即此催 化體系中的離子相互作用對反應(yīng)取得較高對映選擇性發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
[0032]實施例5Chenphos/銘配合物體系在腦啡肽酶抑制劑sacubitril核心結(jié)構(gòu)的制備 中的應(yīng)用
[0033]本發(fā)明這種高