對映選擇性的氫化反應(yīng)可以應(yīng)用到對腦啡肽酶抑制劑sacubitril (AHU 377)核心結(jié)構(gòu)的合成，這是一個新的Π)Α批準的藥物L(fēng)CZ 696的成分之一(方案5)。在 我們的模型研究中，我們以市售易得的（R)-苯丙氨酸為起始原料，經(jīng)過氨基的保護和羧基 的還原得到氨基醇5，接著Swern氧化后生成相應(yīng)的醛6。然后，通過Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)成功制得α-取代的不飽和酯7,水解后得到相應(yīng)的不飽和酸8。以該α-取代的不 飽和酸為底物，應(yīng)用手性chenphos/銠催化劑體系，可高立體選擇性得到目標產(chǎn)物。此外，該 手性產(chǎn)物9是化合物tubulysins的一個關(guān)鍵合成碎片，tubulysins是一系列線性四肽，它們 在干擾微管結(jié)構(gòu)和抑制微管蛋白聚合方面展現(xiàn)非凡的抗有絲分裂活性 14。上述這些結(jié)果展 現(xiàn)了 chenphos/銘催化體系在有機合成中的的潛在應(yīng)用價值。
[0035]化合物5在干燥的四氫呋喃中加入氫化鈉，0°C條件TWAtriethyl2_ 口11〇8卩11〇11〇卩1'〇卩;[0仙丨6，冷卻至-78°(3條件下滴加化合物4。室溫反應(yīng)3小時后使用飽和氯化 銨溶液淬滅。用乙醚萃取有機相，干燥、濃縮、柱層析(石油醚/乙酸乙酯體系)得到為無色油 狀化合物5。
[0036]化合物6在5的乙醇溶液中加入氫氧化鈉的乙醇溶液(3M)，回流兩個小時。冷卻、濃 縮后在0°C條件下加入鹽酸(3M)，冷卻至-78°c條件下滴加化合物4。室溫反應(yīng)3小時后使用 飽和氯化銨溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取有機相，干燥、濃縮、重結(jié)晶（正己烷/乙酸乙酯體系） 得到為白色固體化合物6。其表證數(shù)據(jù):? NMR(400MHz，CDCl3)S7.31-7.16(m，5H)，6.62(d，J = 12Hz，lH)，4.62(br s，2H)，2.93-2.76(m，2H)，1.71(s，3H)，1.41(s，9H).其非對映異構(gòu)體 6'數(shù)據(jù)：? MMR(400MHz，CDC13)S7.26-7.17(m，5H)，6.63(s，lH)，4.65(brs，2H)，2.93-2.79(m,2H),1.69(s,3H),1.41(s,9H).
[0037] 化合物7使用標準條件(氫氣壓力20atm，催化劑Rh-ChenPhos用量O.lmol%，三氟 乙醇作溶劑，室溫反應(yīng)20小時)氫化還原6，分離得到白色固體化合物7。其表證數(shù)據(jù):4 NMR (400MHz，CDC13)δ7.30-7.16(m，5H)，6· 39(dd，J = 8,68Hz, 0.48H)，4.49(d，J = 8Hz， 0.35H)，3.95-3.78(m，lH),2.80-2.41(m，3H),1.95-1.89(m，1H)，1.39and 1.30(s，9H)， 1.16(d，J = 8Hz，3H) ;13C 匪R(100MHz，CDC13)S180.84,157.36,156.11,138.68,137.58, 129.42,128.34,126.45,80.29,79.78,53.60,50.94,49.80,49.69,41.49,39.15,38.13, 36 · 92，28 · 35，28 · 11，17 · 82，16 · 31 ·其非對映異構(gòu)體 7 '數(shù)據(jù)：1!1匪1?(40010^，0)(：13)57.28-7 · 16(m，5H)，6.41(dd，J = 8,68Hz，0.46H)，4.52(d，J = 8Hz，0.41H) ,3.96-3.78(m，lH)， 2.80-2.41 (m,3H) ,1.91-1.77(m,lH) ,1.40and 1.30(s ,9H), 1.18(d ,J = 8Hz , 3H) ； 13C NMR (100MHz，CDC13)δ 184.30,180.90,177.74,157.29,157.11，156.03,138.54,137.67， 133.25,129.43,128.35,126.44,126.36,126.28,100.00,49.79,41.48,38.96,36.89， 36.35,29.70,28.35,28.11,17.79.
[0038]在本發(fā)明中，我們報道了chenphos/銘配合物可以作為一種高效的催化α-氧官能 團化的α，β_不飽和酸不對稱加氫反應(yīng)的催化劑體系?？刂茖嶒灡砻鳎潴w和底物之間的離 子作用在適當?shù)娜軇┲袑崿F(xiàn)高對映選擇性起著至關(guān)重要的作用。Chenphos-銘配合物催化 劑體系是對催化α-氧官能團化的α，β_不飽和酸有廣泛的底物適用范圍的不對稱催化劑體 系之一。
[0039]該催化劑體系成功的應(yīng)用在新的藥物L(fēng)CZ 696核心機構(gòu)的構(gòu)建。反應(yīng)式如下：
[0041 ]通過對Boc保護的α，β-不飽和酸底物的高對映選擇性氫化反應(yīng)來合成腦啡肽酶抑 制劑sacubitril核心結(jié)構(gòu)：
[0043]高對映選擇性氫化合成腦啡肽酶抑制劑sacubitril核心結(jié)構(gòu)過程中，其中乙酰保 護α，β-不飽和酸類底物是一類新型的中間體，包含中間體X和相應(yīng)的乙酰基保護的手性中 間體Υ。中間體Υ可以轉(zhuǎn)換為Boc保護手性中間體Ζ。
[0045]本發(fā)明描述了一種特別提到優(yōu)選實施例的方法。應(yīng)該理解的是，上述的描述和例 子只說明了這項發(fā)明。針對本發(fā)明的精髓和范疇，可以設(shè)計出各種可供選擇的底物和修飾 后的底物。
[0046] 參考文獻
[0047] [1]a)L·Haskelberg，J·Org·Chem.1947，12，426_433;b)K.C.Joshi，S·C.Bahel， J.Ind.Chem.Soc.1960,37,365-366；c)G.ff.Mueller-ffarrant,ffeed Techno1.1991,5,826-833;d)A.Kikuo，Y.Kiyotaka，JP4202168，1992;e)N.Mathew，S.Subraman ian， M.Kalyanasundaram,Indian J.Chem.1996,35,40-44.
[0048] [2]a)D.R.FellerjV.S.KamannajH.A.I.Newman,K.J.Romstedt,D.T.Witiak, G.Bettoni，S.H.Bryant，D.Conte-Camerino，F(xiàn).Loiodice，V.Tortorella， J. Med·Chem.1987，30，1265-1270;b)F.Gualtieri，C.Bottalico，A.Calandrella，S.Dei， Μ.P.Giovannoni,S.Maelli,M.N.Romanelli,S.Scapecchi,E.Teodori,N.Galeotti, C.Ghelardini,A.Giotti,A.Bartolini,J.Med.Chem.1994,37,1712-1719；c)R. Amoroso, G. Bettoni,M.L. Trieca,F.Loiodice,Ferorelli,S.II Farmacol998，53，73-79·[3]a) T.M.Willson，P.J.Brown，D.D.Sternbach，B.R.Henke，J.Med.Chem.2000，43，527-550;b) K. Liu,J.S.Smith,A.H.Ayscue,B.R.Henke,M.H.LambertjL.M.LeesnitzerjK.D Plunket, T.M.Willson，D.D.Sternbach，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2385-2388;c)B.R.Henke， J.Med.Chem.2004,47，4118_4127;d)J.Aubert，L.Clary，P.Mauvais，M.Rivier，E.Thoreau， J-G·Boiteau，W02005108352，2005;e)S·Shrestha，B·R·Bhattarai，H.Cho，J_K·Choi， H. Cho,Bioorg.Med.Chem.Lett.2007,17,2728-2730.
[0049] [ 4 ] For representative reviews see:a)ff.-J.Tang,X.-M.Zhang, Chem.Rev·2003，103，3029-3069;b)J._H.Xie，Q.-L.Zhou，Acta Chim.Sinica·2012，70， 1427;c)S.Khumsubdee，K.Burgess，ACS Catal·2013，3，237-249;d)J.Verendel，0·Oscar P amies,M.Montserrat Dieguez,P.J. Andersson,Chem. Rev .2014,114,2130-2169. For representative examples , see:e)T.Ohta,H.Takaya,M.Kitamura,K.Nagai,R.Noyori, J. Org.Chem.1987,52,3174-3176；f)T.Uemura,X. Zhang ,K. Matsumura,N. Sayo, H.Kumobayashi,T.Ohta,K.Nozaki,H.Takaya,J.Org.Chem.1996,61,551〇-5516；g) I·Yamada，M.Yamaguchi，T·Yamagishi，Tetrahedron: Asymmetry1996，7，3339-3342;h) T.Benincori，E.Cesarotti，0.Piccolo，F(xiàn).Sannicolo，J.0rg·Chem.2000，65，2043-2047;i) C.-C.Pai，C.-W.Lin，C.-C Lin，C.-C.Chen，A.S.C.Chan，W.T.Wong，J.Am.Chem.Soc.2000， 122，11513-11514;j)T.Sturm，W.Weissen_steiner，F(xiàn).Spindler，AdV.Synth·Catal·2003， 345，160-164;k)X·Cheng，Q.Zhang，J.-H.Xie，L·-X.Wang，Q._L·Zhou，Angew·Chem.2005， 117，1142-1145;Angew.Chem.Int.Ed.2005，44,1118-1121;l)