使用添加劑不對(duì)稱氫化不飽和酮的有效方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及不對(duì)稱氫化不飽和化合物的領(lǐng)域。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 手性化合物是不同應(yīng)用領(lǐng)域（尤其是制藥、食品補(bǔ)充劑和香味劑領(lǐng)域）中重要的 產(chǎn)品和中間體，因?yàn)椴煌牧Ⅲw異構(gòu)體具有顯著不同的性質(zhì)。非常重要的一類手性化合物 是手性酮和手性醛。
[0004] 尤其重要的是用于合成芳香成分和用于維生素（尤其是用于生育酚和維生素 Kl) 的手性酮。
[0005] 天然生育酚帶有具有3個(gè)R構(gòu)型立體異構(gòu)中心的側(cè)鏈。合成（2R，4'R，8'R)-a -生 育酚的合成途徑可從（R，R)-異植醇或（R，R)-植醇開始。然而，因?yàn)椋?R，4' R，8' R)-生育酚 和（R，R)-植醇的天然來源十分有限，所以市場(chǎng)強(qiáng)烈需要分別有效地合成（2R，4' R，8' R)-生 育酚和（R，R)-異植醇，而手性酮和手性醛是合成它們的重要中間體。
[0006] 已知：由使用手性過渡金屬絡(luò)合物不對(duì)稱氫化不飽和酮可得到手性酮。重要的一 類手性過渡金屬絡(luò)合物是手性銥絡(luò)合物。
[0007] 例如，WO 2006/066863A1公開了適合不對(duì)稱氫化烯烴的特殊種類的手性銥絡(luò)合 物，其在氫化酮形成中展示出高立體選擇性和高轉(zhuǎn)化率。然而，相對(duì)于待被氫化的不飽和化 合物，需要使用相對(duì)較高量的銥絡(luò)合物。由于銥絡(luò)合物的價(jià)格高昂，所以商業(yè)上關(guān)注的是： 使用盡可能少的銥絡(luò)合物同時(shí)維持高轉(zhuǎn)化率和良好的立體選擇性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 因此，要解決的問題是提供增加銥絡(luò)合物在通過氫分子的不對(duì)稱氫化中的效率 的體系。
[0009] 出乎意料地，已發(fā)現(xiàn)：通過根據(jù)權(quán)利要求1的方法或根據(jù)權(quán)利要求9的組合物能夠 解決此問題。
[0010] 本方法導(dǎo)致下述可能：與已知方法相比，能夠使用顯著較低量的手性銥絡(luò)合物且 同時(shí)仍獲得高轉(zhuǎn)化率和高立體選擇性。
[0011] 本發(fā)明的其它方面是其它獨(dú)立權(quán)利要求的主題。特別優(yōu)選的實(shí)施方式是從屬權(quán)利 要求的主題。
[0012] 發(fā)明詳述
[0013] 在第一方面，本發(fā)明涉及制造式（I-A)或（II-A)的化合物的方法，所述方法包括： 在至少一種手性銥絡(luò)合物存在下且至少一種添加劑和鹵代醇存在下，利用氫分子不對(duì)稱氫 化式（I)或（II)的不飽和酮或不飽和醛
[0014]
[0015] 其中，Q代表H或CH3，并且m和p彼此獨(dú)立地代表0-3的值且附帶條件為：m和p 的總和為0-3,并且其中波浪線代表碳-碳鍵，其與鄰近的碳-碳雙鍵相連以使所述碳-碳 雙鍵或處于Z-構(gòu)型或處于E-構(gòu)型，并且其中si和s2所代表中的式（I)和（II)的亞結(jié)構(gòu) 可處于任何順序；
[0016] 且其中，式（I)和（II)中具有虛線(_-----)的雙鍵代表單碳-碳鍵或雙碳-碳 鍵；
[0017] 且其中令代表立體異構(gòu)中心；
[0018] 其中添加劑選自由有機(jī)磺酸、有機(jī)磺酸的過渡金屬鹽、金屬醇鹽、鋁氧烷、烷基鋁 氧烷和B (R) (3_v) (OZ) v組成的組；
[0019] 其中V代表0、1、2或3,且
[0020] R代表F、Cp6-烷基、鹵代的Cp6-烷基、芳基或鹵代芳基基團(tuán)；且
[0021] Z代表CV6-烷基、鹵代的CV6-烷基、芳基或鹵代芳基基團(tuán)。
[0022] m和p的總和為優(yōu)選地0-2,特別地0或1。
[0023] 在取代基、部分（moieties)或基團(tuán)的語(yǔ)境中，本文件中的術(shù)語(yǔ)"彼此獨(dú)立"表示： 被相同指定的取代基、部分或基團(tuán)可以在同一分子中同時(shí)以不同的含義出現(xiàn)。
[0024] "Cx_y-烷基"基團(tuán)是包含χ-y個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，即，例如，Cp 3-烷基基團(tuán)是包含 1-3個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。烷基基團(tuán)可以為線型的或分支的。例如，_01(013)-012-01 3被認(rèn) 為是C4-烷基基團(tuán)。
[0025] "Cx_y_亞烷基"基團(tuán)是包含x-y個(gè)碳原子的亞烷基基團(tuán)，即，例如，（：2_(： 6亞 烷基基團(tuán)是包含2-6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。亞烷基基團(tuán)可以為線型的或分支的。例 如，-CH(CH3)-CH2-基團(tuán)被認(rèn)為是C3-亞烷基基團(tuán)。
[0026] "酚醇"在本文件中表示：具有與芳族基團(tuán)直接結(jié)合的羥基基團(tuán)的醇。
[0027] 本文件中使用的以"聚"（poly，多）開始的物質(zhì)名稱指的是形式上每分子包含兩 個(gè)或更多個(gè)相應(yīng)官能團(tuán)的物質(zhì)。
[0028] 本文件中使用的術(shù)語(yǔ)"立體異構(gòu)中心"是攜帶多個(gè)如下基團(tuán)的原子，這些基團(tuán)中的 任何兩個(gè)基團(tuán)的互換導(dǎo)致立體異構(gòu)體。立體異構(gòu)體是這樣的異構(gòu)的分子，該異構(gòu)的分子具 有相同的分子式和鍵合原子的順序（組成），但它們的原子在空間的三維取向不同。
[0029] 立體異構(gòu)中心處的構(gòu)型被限定為R或S。立體化學(xué)中的R/S-概念和用于判定絕對(duì) 構(gòu)型的規(guī)則是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
[0030] 在本文件中，如果將氫分子加成至碳-碳雙鍵導(dǎo)致立體碳中心的形成，則所述 碳-碳雙鍵被定義為"前手性的"。
[0031] 順式/反式異構(gòu)體是在雙鍵處具有不同取向的構(gòu)型異構(gòu)體。在本文件中，術(shù)語(yǔ)"順 式"與"Z"等價(jià)使用，反之亦然；術(shù)語(yǔ)"反式"與"E"等價(jià)使用，反之亦然。因此，例如，術(shù)語(yǔ) "順式/反式異構(gòu)化催化劑"等價(jià)于術(shù)語(yǔ)"E/Z異構(gòu)化催化劑"。
[0032] 術(shù)語(yǔ)"順式/反式異構(gòu)化催化劑"是能夠?qū)㈨樖疆悩?gòu)體（Z-異構(gòu)體）異構(gòu)化為順 式/反式異構(gòu)體混合物（E/Z異構(gòu)體混合物）或?qū)⒎词疆悩?gòu)體（E異構(gòu)體）異構(gòu)化為順式/ 反式異構(gòu)體混合物（E/Z異構(gòu)體混合物）的催化劑。
[0033] 術(shù)語(yǔ)"E/Z"、"順式/反式"以及"R/S"分別表示E和Z的混合物、順式和反式的混 合物以及R和S的混合物。
[0034] 術(shù)語(yǔ)"異構(gòu)化"在整個(gè)文件中應(yīng)被理解為限于順式/反式異構(gòu)化。
[0035] 術(shù)語(yǔ)"E/Z"、"順式/反式"以及"R/S"分別表示E和Z的混合物、順式和反式的混 合物以及R和S的混合物。
[0036] "完全飽和的"酮或醛是其中所有的碳-碳雙鍵已通過不對(duì)稱氫化而已被氫化的不 飽和酮或醛。
[0037] "不飽和酮"或"不飽和醛"在本文件中被定義為籃星不飽和的（即：它在其化學(xué)結(jié) 構(gòu)中具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵）且具有至少一個(gè)前手性碳-碳雙鍵的酮或醛。
[0038] 在本申請(qǐng)中，不對(duì)稱氫化的"試驗(yàn)產(chǎn)率"（assay yield)是完全飽和的酮或醛的分 子數(shù)與將經(jīng)受氫化的不飽和的酮或醛的分子數(shù)的摩爾比率。
[0039] 本文件中使用的術(shù)語(yǔ)"（R，R)_異植醇"表示（3RS，7R，11R)_3,7, 11，15-四甲基 十六碳_1_稀_3_醇）。
[0040] 本文件中使用的術(shù)語(yǔ)"（R，R)-植醇"表示（2E，7R，I IR) -3, 7, 11，15-四甲 基-2-十六烯-1-醇）。
[0041] 在本文件中，如果在若干式中發(fā)現(xiàn)同一的符號(hào)標(biāo)記或基團(tuán)標(biāo)記，那么在一個(gè)具體 的式的語(yǔ)境中做出的所述基團(tuán)或符號(hào)的限定也適用于包含所述相同標(biāo)記的其它式。
[0042] 在本文件中，任何單獨(dú)的虛線代表下述鍵，取代基通過所述鍵與分子的其余部分 結(jié)合。
[0043] 不飽和的酮或酸
[0044] 制造式（I-A)或（II-A)的化合物的方法使用式⑴或（II)的不飽和酮或不飽和 醛作為起始材料。式（I)或（II)的化合物具有前手性碳-碳雙鍵。
[0045] 最優(yōu)選地，式（I)或（II)的化合物選自由3, 7-二甲基辛-6-烯醛、3, 7-二甲 基辛-2, 6-二烯醛、3, 7-二甲基辛-2-烯醛、6, 10-二甲基^^一碳_3, 5, 9-三烯-2-酮、 6, 10-二甲基^^一碳-5, 9-二烯-2-酮、6, 10-二甲基^^一碳-5-烯-2-酮、6, 10-二甲 基^ 碳-3-稀-2-酮、6, 10-二甲基^ 碳-3, 5-二稀-2-酮、6, 10, 14-三甲基十五 碳-5, 9, 13-三烯-2-酮、6, 10, 14-三甲基十五碳-5, 9-二烯-2-酮、6, 10, 14-三甲基十五 碳-5-烯-2-酮和（R)-6, 10, 14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮以及所有它們可能的E/Z-異 構(gòu)體組成的組。
[0046] 特別優(yōu)選的是式（II)的化合物，特別地選自由6, 10-二甲基^^一碳-3, 5, 9-三 烯-2-酮、6, 10-二甲基-^^一碳-5, 9-二烯-2-酮、6, 10-二甲基^^一碳-5-烯-2-酮、 6, 10-二甲基^^一碳-3-烯-2-酮、6, 10-二甲基^^一碳-3, 5-二烯-2-酮、6, 10, 14-三甲 基十五碳-5, 9, 13-三烯-2-酮、6, 10, 14-三甲基十五碳-5, 9-二烯-2-酮、6, 10, 14-三甲 基-十五碳-5-烯-2-酮和（R)-6, 10, 14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮以及所有它們可能 的E/Z-異構(gòu)體組成的組。
[0047] 最優(yōu)選地，式（I)或（II)的化合物是酮。
[0048] 如果式（I)或（II)的不飽和酮或不飽和醛在相同分子中具有多于一個(gè)前手性 碳-碳雙鍵，那么所述化合物可具有相同的（"全Z"或"全E"）的E/Z構(gòu)型或具有不同的 E/Z構(gòu)型（例如EZ或ZE)。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，可取的是，使僅在所有前手性碳-碳雙 鍵具有E-構(gòu)型的式（I)或（II)的那些異構(gòu)體和僅在所有前手性碳-碳雙鍵具有Z-構(gòu)型 的式⑴或（II)的那些異構(gòu)體經(jīng)受不對(duì)稱氫化。優(yōu)選地，使在相同分子中在前手性碳-碳 雙鍵具有不同E/Z-構(gòu)型的式（I)或（II)的化合物將經(jīng)受順式/反式異構(gòu)化所述前手性 碳-碳雙鍵的步驟。所述順式/反式異構(gòu)化在順式/反式異構(gòu)化催化劑存在下進(jìn)行，特別 地有機(jī)硫化合物，特別地聚硫醇，或一氧化氮。這允許不期望的異構(gòu)體被轉(zhuǎn)化為在相應(yīng)的 前手性雙鍵具有全部E或全部Z構(gòu)型的那種異構(gòu)體。
[0049] 添加劑
[0050] 不對(duì)稱氫化在至少一種添加劑存在下進(jìn)行。添加劑選自由有機(jī)磺酸、有機(jī)磺酸的 過渡金屬鹽、金屬醇鹽、鋁氧烷、烷基鋁氧烷和B (R) (3_v) (OZ) 4且成的組，其中V代表0、1、2或 3,且R代表F、Cp6-烷基、鹵代的CV6-烷基、芳基或鹵代芳基基團(tuán)；且Z代表CV 6-烷基、鹵 代的Cp6-烷基、芳基或鹵代芳基基團(tuán)。
[0051] 特別合適的添加劑選自由如下組成的組：三氟甲磺酸、烷基鋁氧烷（特別地甲基 鋁氧烷、乙基鋁氧烷）、四烷氧基鈦酸酯、B (R) (3_v) (OZ) v;特別地硼酸三-異丙酯和三乙基硼 烷和BF3，優(yōu)選地以8&醚化物的形式。
[0052] 特別有用的有機(jī)磺酸的過渡金屬鹽是有機(jī)磺酸的鈧、銦、釔和鋯鹽。
[0053] 金屬醇鹽對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。該術(shù)語(yǔ)具體涉及周期系的第4族和第 13族元素的醇鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員還已知：金屬醇鹽通常不形成規(guī)整結(jié)構(gòu)。典型地，金屬 醇鹽具有通過氧原子與金屬中心結(jié)合的烴基基團(tuán)。金屬醇鹽還可具有通過氧或含氧基團(tuán)橋 接的不同的金屬中心，例如（多核的）錯(cuò)含氧醇鹽（aluminium oxoalkoxide)。
[0054] 特別有用的金屬醇鹽是鈦醇鹽（也被稱為烷氧基鈦酸酯/鹽）、鋯醇鹽（也被稱為 烷氧基鋯酸酯/鹽）或鋁醇鹽。
[0055] -類特別優(yōu)選的金屬醇鹽具有例如J. Chem. Soc，Dalton Trans.，2002, 259-266或 O