25] 可在絡(luò)合步驟之后從外消旋化合物中大部分地分離式（III)的絡(luò)合物的各種對(duì) 映體。然而，如Chem. Sci.，2010, 1，72-78中所公開(kāi)，式（III)的絡(luò)合物的合成包含涉及非 外消旋手性醇的反應(yīng)。因?yàn)橐阎渌磻?yīng)步驟不改變絡(luò)合物的手性，所以它的異構(gòu)體純度 (S:R-比率）受所述醇的對(duì)映體純度控制。因?yàn)槟軌蛞愿哂?9%或低于1%的R/S比率獲 得所述相應(yīng)的醇，所以能夠以極高的對(duì)映體純度、特別地以高于99%或低于1%的R/S比率 獲得式（III)的絡(luò)合物。
[0126] 優(yōu)選地，以一種對(duì)映體過(guò)量地使用手性銥絡(luò)合物。
[0127] 特別地，優(yōu)選地，式（III)的手性銥絡(luò)合物的各種對(duì)映體的摩爾量比率R: S為高于 90:10或低于10:90,優(yōu)選地在100:0至98:2或者0:100至2:98的范圍內(nèi)。最優(yōu)選地，所 述比率為約100:0或約0:100。終極優(yōu)選的比率為100:0或0:100。
[0128] 在一種實(shí)施方式中，用*表示的立體異構(gòu)中心具有R構(gòu)型。
[0129] 在另一實(shí)施方式中，用*表示的立體異構(gòu)中心具有S構(gòu)型。
[0130] 不對(duì)稱氫化
[0131] 氫化劑是氫分子（H2)。可在物質(zhì)（即：僅式（I)或（II)的不飽和酮或不飽和醛、 手性銥絡(luò)合物、添加劑和鹵代醇）中（純的）或在惰性載體中（特別地在惰性溶劑或惰性 溶劑的混合物中）進(jìn)行氫化。優(yōu)選地，在物質(zhì)中進(jìn)行氫化。
[0132] 優(yōu)選的合適溶劑是鹵代烴類、烴類、碳酸酯/鹽類和醚類。
[0133] 特別優(yōu)選的溶劑是烴類和鹵代烴類，特別地鹵代脂肪烴。
[0134] 烴類的優(yōu)選實(shí)例是己烷、庚烷、甲苯、二甲苯和苯，特別地甲苯和庚烷。
[0135] 優(yōu)選的醚類是二烷基醚。特別有用的醚類是具有少于8個(gè)碳原子的二烷基醚。最 優(yōu)選的醚是甲基叔-丁基醚（CH3-O-C(CH3)3)。
[0136] 一組優(yōu)選的鹵代烴是鹵代芳族化合物，特別地氯苯。
[0137] 鹵代脂肪烴的優(yōu)選實(shí)例是單-或多-鹵代的線型的或分支的或環(huán)狀的C1-至 C15-烷烴。特別優(yōu)選的實(shí)例是單-或多-氯代或溴代的線型的或分支的或環(huán)狀的C1-至 C15-烷烴。更優(yōu)選的是單-或多-氯代的線型的或分支的或環(huán)狀的C1-至C15-烷烴。最優(yōu) 選的是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、氯仿和二溴甲烷。
[0138] 用于氫化的最優(yōu)選溶劑是二氯甲烷。
[0139] 所用溶劑的量不是很關(guān)鍵。然而，已表明：待被氫化的酮的濃度優(yōu)選地在0. 05-1M 之間，特別地在〇. 2-0. 7M之間。
[0140] 在氫分子的絕對(duì)壓強(qiáng)為約1-約lOObar，優(yōu)選地在氫分子的絕對(duì)壓強(qiáng)為約20-約 75bar下便利地進(jìn)行氫化反應(yīng)。反應(yīng)溫度便利地在約0-約100°C之間，優(yōu)選地在約10-約 60°C之間。
[0141] 加入反應(yīng)物和溶劑的順序并不關(guān)鍵。
[0142] 本領(lǐng)域技術(shù)人員基本已知適合氫化的技術(shù)和設(shè)備。
[0143] 通過(guò)不對(duì)稱氫化，前手性碳-碳雙鍵被氫化，從而在一個(gè)或這兩個(gè)碳原子處形成 手性立體異構(gòu)中心。
[0144] 作為基本法則，考慮到式（I)或（II)的不飽和酮或不飽和醛，手性銥絡(luò)合物的量 越高，期望的產(chǎn)物的產(chǎn)率越高且立體選擇性越好。
[0145] 從實(shí)際角度來(lái)看，考慮到待被氫化的醛或酮的量，不多于10摩爾的手性銥絡(luò) 合物是優(yōu)選的，不多于6摩爾的手性銥絡(luò)合物是更優(yōu)選的。
[0146] 然而，鑒于手性銥絡(luò)合物價(jià)格高昂，因此期望使用盡可能少量的銥絡(luò)合物，只要 氫化產(chǎn)物中的產(chǎn)率和立體選擇性是可接受的即可?？山邮荛撝禐槠谕牧Ⅲw異構(gòu)體是獲得 的所有異構(gòu)體的至少90 %且試驗(yàn)產(chǎn)率為至少50%。
[0147] 已觀察到：在添加劑和鹵代醇存在下，與相應(yīng)的酮或醛本身（即，無(wú)添加劑和/或 鹵代醇）相比，基于式（I)或（II)的酮或醛的量，可以在低得多的手性銥絡(luò)合物的量下進(jìn) 行不對(duì)稱氫化?？苫谌┗蛲牧恳阅柦o出手性銥絡(luò)合物的量的表示。表示手性銥絡(luò) 合物的比率的一種不同的方式是酮或醛與絡(luò)合物的摩爾比率，其在本文件中通過(guò)s/c( "底 物相對(duì)于絡(luò)合物的比率"）被表示。
[0148] 已觀察到：即使在低至0. 02摩爾-% (S/C = 5' 000)、在某些情況下低至0. 01摩 爾-% (S/C= 10'000)的量時(shí)，仍然以高立體選擇性獲得高產(chǎn)率的經(jīng)氫化的酮或醛。
[0149] 可達(dá)到高于30' 000、特別地高于40' 000或高于50' 000的S/C。通過(guò)優(yōu)化條件，甚 至可達(dá)到高于100' 〇〇〇或甚至200' 000的S/C。
[0150] 因此，基于式（I)或（II)的醛或酮的量，手性銥絡(luò)合物可在氫化期間以0. 0001-5 摩爾范圍內(nèi)、優(yōu)選地約0. 001-約2摩爾范圍內(nèi)、更優(yōu)選地約0. 001-約1摩爾范 圍內(nèi)、最優(yōu)選地約0. 002-約0. 1摩爾范圍內(nèi)的量存在。
[0151] 當(dāng)使用手性銥絡(luò)合物時(shí)，前手性碳-碳雙鍵通過(guò)氫分子被不對(duì)稱氫化。特定絕對(duì) 構(gòu)型的絡(luò)合物產(chǎn)生通過(guò)不對(duì)稱氫化形成的特定構(gòu)型的立體碳原子。
[0152] 當(dāng)使用式（III)的手性銥絡(luò)合物時(shí)，已觀察到：在用*指示的立體異構(gòu)中心處具有 S構(gòu)型的式（III)的手性銥絡(luò)合物在前手性碳-碳雙鍵具有E構(gòu)型時(shí)在通過(guò)氫化形成的立 體異構(gòu)中心處形成R構(gòu)型，或者在前手性碳-碳雙鍵具有Z構(gòu)型時(shí)在通過(guò)氫化形成的立體 異構(gòu)中心處形成S構(gòu)型。
[0153] 另一方面，當(dāng)式（III)的手性銥絡(luò)合物在用*指示的立體異構(gòu)中心處具有R構(gòu)型 時(shí)，氫化具有Z構(gòu)型的前手性碳-碳雙鍵在通過(guò)氫化形成的立體異構(gòu)中心處產(chǎn)生R構(gòu)型，且 氫化具有E構(gòu)型的前手性碳-碳雙鍵在通過(guò)氫化形成的立體異構(gòu)中心處產(chǎn)生S構(gòu)型。
[0154] 由于氫化產(chǎn)物在形成的立體異構(gòu)中心處具有R構(gòu)型是特別優(yōu)選的，因此優(yōu)選地， 當(dāng)不飽和醛或不飽和酮相應(yīng)的前手性雙鍵具有E構(gòu)型時(shí)，使用在用*指示的立體異構(gòu)中心 處具有S構(gòu)型的式（III)的手性銥絡(luò)合物；或者當(dāng)不飽和醛或不飽和酮相應(yīng)的前手性雙鍵 具有Z構(gòu)型時(shí)，使用在用*指示的立體異構(gòu)中心處具有R構(gòu)型的式（III)的手性銥絡(luò)合物。
[0155] 進(jìn)一步優(yōu)選地，添加劑以l-3000mol添加劑/摩爾手性銥絡(luò)合物范圍內(nèi)的量存在。
[0156] 經(jīng)氫化的酮或酸
[0157] 作為不對(duì)稱氫化的結(jié)果，形成了式（I-A)或（II-A)的化合物。
[0158]
[0159] 作為不對(duì)稱氫化的結(jié)果，形成了具有至少一個(gè)立體碳中心的酮或醛。所述至少一 個(gè)立體碳中心由前手性碳-碳雙鍵通過(guò)不對(duì)稱氫化不飽和酮或不飽和醛而形成。
[0160] 優(yōu)選的式（I-A)和（II-A)的化合物是（R)-3, 7-二甲基辛醛、（R)-6, 10-二甲基 十一碳-2-酮和（6R，10R) -6, 10, 14-三甲基十五碳-2-酮。
[0161] 通過(guò)所述方法形成的式（I-A)或（II-A)的化合物純度高且鑒于在立體異構(gòu)中心 處的構(gòu)型，具有高純度。
[0162] 式（I-A)或（II-A)的化合物用于制藥、食物補(bǔ)充劑和香味劑領(lǐng)域中或作為物質(zhì)的 合成，特別地對(duì)于生育酚或維生素 Kl的合成，中的中間產(chǎn)品是令人關(guān)注的。
[0163] 特別地，化合物（6R，10R)_6, 10, 14-三甲基十五碳-2-酮是重要的中間體，其對(duì)于 (R, R)-異植醇、（R, R)-植醇、（2-雙型）-α -生育酷（(2-ambo) - a -tocopherol)的合成或 (2R，4' R，8' R) - α -生育酚或維生素 Kl的合成特別有用。
[0164] 在另一方面，本發(fā)明涉及下述組合物，其包含：
[0165] i)至少一種式（I)或（II)的不飽和酮或不飽和醛，如上文關(guān)于制造式（I-A)或 (II-A)的化合物的方法所詳述；
[0166] ii)至少一種手性銥絡(luò)合物；
[0167] iii)至少一種添加劑，其選自由有機(jī)磺酸、有機(jī)磺酸的過(guò)渡金屬鹽、金屬醇鹽、鋁 氧烷、烷基鋁氧烷和B(R) (3_v) (OZ)濰成的組；如上文關(guān)于制造式（I-A)或（II-A)的化合物 的方法所詳述；和
[0168] iv)至少一種鹵代醇，如上文關(guān)于制造式（I-A)或（II-A)的化合物的方法所詳述。
[0169] 特別優(yōu)選的是：手性銥絡(luò)合物是具有與銥中心原子結(jié)合的配體，且恰好所述配體 中的一個(gè)是攜帶攜帶立體異構(gòu)中心的有機(jī)配體（特別地?cái)y帶立體異構(gòu)中心的螯合配體）的 銥絡(luò)合物。
[0170] 手性銥絡(luò)合物是式（III-O)的手性銥絡(luò)合物
[0171]
[0172] 更優(yōu)選地，式（III)的手性銥絡(luò)合物
[0173]
[0174] 上文中已非常詳細(xì)地討論了這些手性銥絡(luò)合物。
[0175] 如上所述，優(yōu)選的式⑴或（II)的不飽和酮或不飽和醛選自由3, 7-二甲基 辛-6-烯醛、3, 7-二甲基辛-2, 6-二烯醛、3, 7-二甲基辛-2-烯醛、6, 10-二甲基^^一 碳-3, 5, 9-三烯-2-酮、6, 10-二甲基十一碳-5, 9-二烯-2-酮、6, 10-二甲基十一 碳-5-烯-2-酮、6, 10-二甲基^^一碳-3-烯-2-酮、6, 10-二甲基^^一碳-3, 5-二烯-2-酮、 6, 10, 14-三甲基十五碳-5, 9, 13-三烯-2-酮、6, 10, 14-三甲基十五碳-5, 9-二烯-2-酮、 6, 10, 14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮和（R) -6, 10, 14-三甲基十五碳-5-烯-2-酮以及所 有它們可能的E/Z-異構(gòu)體組成的組。
[0176] 如上所述，添加劑優(yōu)選地選自由如下組成的組：三氟甲磺酸、烷基鋁氧烷（特別地 鋁氧烷）、四烷氧基鈦酸醋、B (R) (3_v) (OZ) v;特別地硼酸三-異丙酯和三乙基硼烷和BF 3,優(yōu) 選地以8?3醚化物的形式。
[0177] 如上所述，鹵代醇優(yōu)選地為2, 2, 2-三氟乙醇。
[0178] 特別地，組合物能被很好地用于合成重要的手性化合物，特別地合成 (6R，10R)-6, 10, 14-三甲基十五碳-2-酮、（3RS，7R，11R)_3, 7, 11，15-四甲基十六 碳-1-烯-3-醇、（2-雙型）-α-生育酚或（2R，4' R，8' R)-a-生育酚。
[0179] 此外，上述組合物和式（I-A)和（II-A)的酮或醛對(duì)于用于制藥、食物補(bǔ)充劑、香味 劑領(lǐng)域中或作為手性物質(zhì)的合成（特別地對(duì)于生育酚或維生素 Kl的合成）中的中間產(chǎn)品 來(lái)說(shuō)是令人關(guān)注的。 實(shí)施例
[0180] 通過(guò)下述實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步闡釋本發(fā)明。
[0181] 分析方法
[0182] GC測(cè)定（6R，10R)-6, 10, 14-三甲基十五碳-2-酮的純度
[0183] Agilent 6850，DB-5HT 柱（30m，直徑 0· 25mm，膜厚度 0· 10ym)，115kPa 氦載氣。樣 品作為己烷中的溶液被注入，分流比300:1，注射器溫度200°C，檢測(cè)器溫度350°C。烘箱溫 度程序：120°C (5分鐘），14°C /分鐘至260°C (2分鐘），20°C /分鐘至280°C (4分鐘），運(yùn) 行時(shí)間22分鐘。
[0184] (R) -6, 10-二甲基 ^^一 碳-2-酮（THGA)和 6, 10-二甲基 ^^一 碳 _5_ 烯 _2_ 酮 (DHGA)：