本發(fā)明的技術方案涉及N-取代五元及六元氮雜環(huán)化合物，具體為N-芳基四氫吡咯，N-芳基2-甲基四氫吡咯，N-芳基四氫吡喃，N-芳基3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃。

背景技術：

N-取代五元及六元氮雜環(huán)化合物是有機化合物中一類重要的基本結(jié)構(gòu)單元，經(jīng)常出現(xiàn)在具有生物活性的天然產(chǎn)物及藥物分子中。N-取代五元及六元氮雜環(huán)化合物的合成也因此受到廣泛的關注。目前合成該類化合物較為常見的有兩種途徑：1.在鐵、銅、鈀等金屬化合物的催化下，由鹵代芳烴和五元及六元氮雜環(huán)化合物合成，例如中國專利102432411中由N雜環(huán)卡賓鈀配合物(CAS 1314876-23-7)催化的N-芳基四氫吡咯的合成，PCT國際專利2010024980中由(s)-脯氨酸和CuI催化的N-芳基四氫吡咯的合成，以及PCT國際專利2010097815中由1，1′-聯(lián)-2-萘酚和Cu-Al合金催化的N-芳基四氫吡咯的合成；2.在堿性條件下由芳香胺和1，4-二鹵代丁烷合成N-取代四氫吡咯類化合物，由芳香胺和1，5-二鹵代戊烷合成N-取代四氫吡喃類化合物，例如美國專利20130190258中在碳酸鉀水溶液中由1，4-二溴代丁烷和芳香胺合成N-取代四氫吡咯類化合物。此外，N-取代四氫吡咯也可能由芳香胺和1，4-丁二醇或四氫呋喃合成，但一般要求反應在高溫高壓下進行。為了發(fā)展出合成該類化合物的新途徑，在天津市自然科學基金(14JCYBJC19700)的資助下，本發(fā)明設計實施了以四氯化鈦為金屬試劑，通過鈦復合中間體的介導，實現(xiàn)的以芳香胺和五元及六元氧雜環(huán)化合物為原料的N-取代五元及六元氮雜環(huán)化合物的合成。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術問題是：提供以芳香胺和五元及六元氧雜環(huán)化合物為原料合成N-取代五元及六元氮雜環(huán)化合物的新方法。

本發(fā)明解決該技術問題所采用的技術方案是：以四氯化鈦為金屬試劑，通過氨基鈦中間體的介導，實現(xiàn)以芳香胺和五元及六元氧雜環(huán)化合物為原料的N-取代五元及六元氮雜環(huán)化合物的合成。所合成的N-取代五元及六元氮雜環(huán)化合物，具體為N-芳基四氫吡咯，N-芳基2-甲基四氫吡咯，N-芳基四氫吡喃，N-芳基3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃，它們具有如下的化學結(jié)構(gòu)通式：

其中：Ar為苯基，4-甲基苯基，2-鹵代苯基，3-鹵代苯基或4-鹵代苯基。

本發(fā)明的N-取代五元及六元氮雜環(huán)化合物的合成方法如下：

其中：Ar為苯基，4-甲基苯基，2-鹵代苯基，3-鹵代苯基或4-鹵代苯基。

具體為以下步驟：

在氬氣保護，室溫下向4ml甲苯或二甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化鈦和1.0mmol的芳香胺，室溫攪拌30min，然后加入10mmol的五元或六元氧雜環(huán)化合物，室溫下攪拌30min，加熱升溫至110-150℃，回流12h。將反應體系降至室溫，加入10ml二氯甲烷和10ml飽和碳酸氫鈉溶液，充分攪拌，有白色固體出現(xiàn)，抽濾，濾液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。旋干溶劑，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(體積比)為展開劑通過硅膠柱色譜分離得到產(chǎn)物。用所得純品計算收率，進行核磁等的測定，合成化合物的用量按相應比例擴大或縮小。

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明采用一鍋法，以芳香胺和五元及六元氧雜環(huán)化合物為原料，在鈦介導下合成N-取代五元及六元氮雜環(huán)化合物。

本發(fā)明將通過特定制備實施例更加具體地說明鈦介導的N-取代五元及六元氮雜環(huán)化合物合成方法，所述實施例僅用于具體的說明本發(fā)明而非限制本發(fā)明，具體的實施方式如下：

實施例1：N-苯基四氫吡咯(1)的合成

在氬氣保護，室溫下向4ml甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化鈦和1.0mmol的苯胺，室溫攪拌30min，然后加入10mmol四氫呋喃，室溫下攪拌30min，加熱升溫至110℃， 回流12h。將反應體系降至室溫，加入10ml二氯甲烷和10ml飽和碳酸氫鈉溶液，充分攪拌，有白色固體出現(xiàn)，抽濾，濾液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。旋干溶劑，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(體積比)為展開劑通過硅膠柱色譜分離得到產(chǎn)物淡黃色油狀物100mg，產(chǎn)率68％。其核磁數(shù)據(jù)如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 1.96-1.99(m，4H)，3.25-3.28(m，4H)，6.56(d，J＝7.9Hz，2H)，6.64(t，J＝7.3Hz，1H)，7.21(td，J＝6.8，0.9Hz，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 25.7，47.8，111.9，115.6，129.3，148.2。

實施例2：N-(4-甲基苯基)四氫吡咯(2)的合成

在氬氣保護，室溫下向4ml甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化鈦和1.0mmol的4-甲基苯胺，室溫攪拌30min，然后加入10mmol四氫呋喃，室溫下攪拌30min，加熱升溫至110℃，回流12h。將反應體系降至室溫，加入10ml二氯甲烷和10ml飽和碳酸氫鈉溶液，充分攪拌，有白色固體出現(xiàn)，抽濾，濾液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。旋干溶劑，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(體積比)為展開劑通過硅膠柱色譜分離得到產(chǎn)物無色液體97mg，產(chǎn)率60％。其核磁數(shù)據(jù)如下：¹H NMR(400MH_z，CDCl₃)：δ 1.98(t，J＝5.3Hz，4H)，2.25(s，3H)，3.24(t，J＝5.1Hz，4H)，6.49(d，J＝7.8Hz，2H)，7.03(d，J＝7.7Hz，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 20.5，25.6，48.0，112.0，124.6，129.8，146.3。

實施例3：N-(4-氯苯基)四氫吡咯(3)的合成

在氬氣保護，室溫下向4ml甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化鈦和1.0mmol的4-氯苯胺，室溫攪拌30min，然后加入10mmol四氫呋喃，室溫下攪拌30min，加熱升溫至110℃，回流12h。將反應體系降至室溫，加入10ml二氯甲烷和10ml飽和碳酸氫鈉溶液，充分攪拌，有白色固體出現(xiàn)，抽濾，濾液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。旋干溶劑，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(體積比)為展開劑通過硅膠柱色譜分離得到產(chǎn)物白色固體131mg，產(chǎn)率72％。其核磁數(shù)據(jù)如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 2.00(t，J＝6.1Hz，4H)，3.24(t，J＝6.0Hz，4H)，6.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.14(d，J＝8.6Hz，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 25.7，47.9，112.8，120.2，129.0，146.7。

實施例4：N-(2-氯苯基)四氫吡咯(4)的合成

在氬氣保護，室溫下向4ml甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化鈦和1.0mmol的2-氯苯胺，室溫攪拌30min，然后加入10mmol四氫呋喃，室溫下攪拌30min，加熱升溫至110℃，回流12h。將反應體系降至室溫，加入10ml二氯甲烷和10ml飽和碳酸氫鈉溶液， 充分攪拌，有白色固體出現(xiàn)，抽濾，濾液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。旋干溶劑，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(體積比)為展開劑通過硅膠柱色譜分離得到產(chǎn)物淡黃色液體138mg，產(chǎn)率76％。其核磁數(shù)據(jù)如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 1.93(t，J＝5.8Hz，4H)，3.36(t，J＝5.5Hz，4H)，6.77(t，J＝7.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 25.4，51.1，117.2，120.3，123.6，127.3，131.4，147.3。

實施例5：N-(3-氯苯基)四氫吡咯(5)的合成

在氬氣保護，室溫下向4ml甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化鈦和1.0mmol的3-氯苯胺，室溫攪拌30min，然后加入10mmol四氫呋喃，室溫下攪拌30min，加熱升溫至110℃，回流12h。將反應體系降至室溫，加入10ml二氯甲烷和10ml飽和碳酸氫鈉溶液，充分攪拌，有白色固體出現(xiàn)，抽濾，濾液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。旋干溶劑，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(體積比)為展開劑通過硅膠柱色譜分離得到產(chǎn)物黃色液體103mg，產(chǎn)率57％。其核磁數(shù)據(jù)如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 1.99(t，J＝6.1Hz，4H)，3.24(t，J＝5.8Hz，4H)，6.41(d，J＝8.3Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 25.6，47.8，110.0，111.6，115.3，130.2，135.1，149.0。

實施例6：N-(4-氟苯基)四氫吡咯(6)的合成

在氬氣保護，室溫下向4ml甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化鈦和1.0mmol的4-氟苯胺，室溫攪拌30min，然后加入10mmol四氫呋喃，室溫下攪拌30min，加熱升溫至110℃，回流12h。將反應體系降至室溫，加入10ml二氯甲烷和10ml飽和碳酸氫鈉溶液，充分攪拌，有白色固體出現(xiàn)，抽濾，濾液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。旋干溶劑，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(體積比)為展開劑通過硅膠柱色譜分離得到產(chǎn)物黃色液體137mg，產(chǎn)率83％。其核磁數(shù)據(jù)如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 2.00-2.03(m，4H)，3.23-3.27(m，4H)，6.48(ddt，J＝9.0，4.4，2.3Hz，2H)，6.95(t，J＝9.0Hz，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 25.7，48.3，112.2(d，J_CF＝7.4Hz)，115.7(d，J_CF＝22.2Hz)，145.0，155.0(d，J_CF＝232.9Hz)。

實施例7：N-苯基-2-甲基四氫吡咯(7)的合成

在氬氣保護，室溫下向4ml甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化鈦和1.0mmol的苯胺，室溫攪拌30min，然后加入10mmol 2-甲基四氫呋喃，室溫下攪拌30min，加熱升溫至110℃，回流12h。將反應體系降至室溫，加入10ml二氯甲烷和10ml飽和碳酸氫鈉溶液，充分攪拌，有白色固體出現(xiàn)，抽濾，濾液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有機相， 用無水硫酸鈉干燥。旋干溶劑，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(體積比)為展開劑通過硅膠柱色譜分離得到產(chǎn)物淡黃色液體108mg，產(chǎn)率68％。其核磁數(shù)據(jù)如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 1.17(d，J＝6.2Hz，3H)，1.67-1.71(m，1H)，1.94-2.11(m，3H)，3.16(dd，J＝16.2，8.0Hz，1H)，3.41(td，J＝7.0，2.4Hz，1H)，3.87，(tt，J＝13.8，6.1Hz，1H)，6.58(d，J＝7.9Hz，2H)，6.63(t，J＝7.7Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 19.6，23.5，33.3，48.4，53.8，111.9，115.3，129.4，147.4。

實施例8：N-(4-甲基苯基)-2-甲基四氫吡咯(8)的合成

在氬氣保護，室溫下向4ml甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化鈦和1.0mmol的4-甲基苯胺，室溫攪拌30min，然后加入10mmol 2-甲基四氫呋喃，室溫下攪拌30min，加熱升溫至110℃，回流12h。將反應體系降至室溫，加入10ml二氯甲烷和10ml飽和碳酸氫鈉溶液，充分攪拌，有白色固體出現(xiàn)，抽濾，濾液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。旋干溶劑，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(體積比)為展開劑通過硅膠柱色譜分離得到產(chǎn)物無色液體74mg，產(chǎn)率42％。其核磁數(shù)據(jù)如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 1.16(d，J＝6.2Hz，3H)，1.65-1.70(m，1H)，1.91-2.10(m，3H)，2.24(s，3H)，3.12(dd，J＝13.6，7.1Hz，1H)，3.40(td，J＝8.0，2.4Hz，1H)，3.82，(ttd，J＝12.6，6.3，2.0Hz，1H)，6.51(d，J＝8.6Hz，2H)，7.03(d，J＝8.2Hz，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 19.7，20.4，23.6，33.3，48.6，53.9，112.1，124.4，129.9，145.5。

實施例9：N-(4-氯苯基)-2-甲基四氫吡咯(9)的合成

在氬氣保護，室溫下向4ml甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化鈦和1.0mmol的4-氯苯胺，室溫攪拌30min，然后加入10mmol 2-甲基四氫呋喃，室溫下攪拌30min，加熱升溫至110℃，回流12h。將反應體系降至室溫，加入10ml二氯甲烷和10ml飽和碳酸氫鈉溶液，充分攪拌，有白色固體出現(xiàn)，抽濾，濾液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。旋干溶劑，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(體積比)為展開劑通過硅膠柱色譜分離得到產(chǎn)物無色晶體117mg，產(chǎn)率60％。其核磁數(shù)據(jù)如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 1.15(d，J＝6.0Hz，3H)，1.67-1.75(m，1H)，1.97-2.11(m，3H)，2.24(s，3H)，3.12(dd，J＝13.3，8.0Hz，1H)，3.38(t，J＝8.1Hz，1H)，3.83，(tt，J＝12.3，6.1Hz，1H)，6.48(d，J＝7.5Hz，2H)，7.14(d，J＝7.3Hz，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 19.3，23.5，33.3，48.5，54.0，113.0，120.1，129.1，146.0。

實施例10：N-(3-氯苯基)-2-甲基四氫吡咯(10)的合成

在氬氣保護，室溫下向4ml甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化鈦和1.0mmol的 3-氯苯胺，室溫攪拌30min，然后加入10mmol 2-甲基四氫呋喃，室溫下攪拌30min，加熱升溫至110℃，回流12h。將反應體系降至室溫，加入10ml二氯甲烷和10ml飽和碳酸氫鈉溶液，充分攪拌，有白色固體出現(xiàn)，抽濾，濾液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。旋干溶劑，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(體積比)為展開劑通過硅膠柱色譜分離得到產(chǎn)物淡黃色液體149mg，產(chǎn)率76％。其核磁數(shù)據(jù)如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 1.17(d，J＝6.3Hz，3H)，1.69-1.73(m，1H)，1.96-2.12(m，3H)，3.15(dd，J＝16.9，8.1Hz，1H)，3.39(tt，J＝7.4，2.1Hz，1H)，3.85，(quint，J＝6.3Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.54(t，J＝2.1Hz，1H)，6.60(ddd，J＝7.8，1.8，0.7Hz，1H)，7.11(t，J＝8.1Hz，1H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 19.3，23.4，33.2，48.3，53.9，110.2，111.7，115.1，130.2，135.2，148.3。

實施例11：N-苯基四氫吡喃(11)的合成

在氬氣保護，室溫下向4ml二甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化鈦和1.0mmol的苯胺，室溫攪拌30min，然后加入10mmol四氫吡喃，室溫下攪拌30min，加熱升溫至150℃，回流12h。將反應體系降至室溫，加入10ml二氯甲烷和10ml飽和碳酸氫鈉溶液，充分攪拌，有白色固體出現(xiàn)，抽濾，濾液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。旋干溶劑，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(體積比)為展開劑通過硅膠柱色譜分離得到產(chǎn)物淡黃色液體102mg，產(chǎn)率63％。其核磁數(shù)據(jù)如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 1.54-1.60(m，2H)，1.68-1.73(m，4H)，3.15(t，J＝4.9Hz，4H)，6.82(t，J＝7.3Hz，1H)，6.94(d，J＝8.0Hz，2H)，7.24(t，J＝7.2Hz，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 24.5，26.7，50.9 116.7，119.4，129.2，152.5。

實施例12：N-(4-氟苯基)四氫吡喃(12)的合成

在氬氣保護，室溫下向4ml二甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化鈦和1.0mmol的4-氟苯胺，室溫攪拌30min，然后加入10mmol四氫吡喃，室溫下攪拌30min，加熱升溫至150℃，回流12h。將反應體系降至室溫，加入10ml二氯甲烷和10ml飽和碳酸氫鈉溶液，充分攪拌，有白色固體出現(xiàn)，抽濾，濾液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。旋干溶劑，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(體積比)為展開劑通過硅膠柱色譜分離得到產(chǎn)物黃色液體120mg，產(chǎn)率67％。其核磁數(shù)據(jù)如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 1.53-1.58(m，2H)，1.72(quin，J＝5.7Hz，4H)，3.06(t，J＝5.4Hz，4H)，6.86-6.98(m，4H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 24.3，26.2，52.0，115.6(d，J_CF＝22.1Hz)，118.6(d，J_CF＝7.6Hz)，149.3，157.2(d，J_CF＝238.5Hz)。

實施例13：N-(4-氟苯基)3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃(13)的合成

在氬氣保護，室溫下向4ml二甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化鈦和2.0mmol的4-氟苯胺，室溫攪拌30min，然后加入1.0mmol 3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃，室溫下攪拌30min，加熱升溫至150℃，回流12h。將反應體系降至室溫，加入10ml二氯甲烷和10ml飽和碳酸氫鈉溶液，充分攪拌，有白色固體出現(xiàn)，抽濾，濾液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。旋干溶劑，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(體積比)為展開劑通過硅膠柱色譜分離得到產(chǎn)物黃色固體182mg，產(chǎn)率80％。其核磁數(shù)據(jù)如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 2.99(t，J＝5.8Hz，2H)，3.49(t，J＝5.9Hz，2H)，4.34(s，2H)，6.93-7.02(m，4H)，7.13-7.20(m，4H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 29.2，48.0，52.1，115.8(d，J_CF＝22.2Hz)，117.4(d，J_CF＝7.6Hz)，126.3，126.6，126.7，128.9，134.5，134.7，147.6，158.2(d，J_CF＝235.6Hz)。

實施例14：N-(2-氯苯基)3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃(14)的合成

在氬氣保護，室溫下向4ml二甲苯中加入0.13ml(1.2mmol)四氯化鈦和2.0mmol的2-氯苯胺，室溫攪拌30min，然后加入1.0mmol 3，4-二氫-1H-2-苯并吡喃，室溫下攪拌30min，加熱升溫至150℃，回流12h。將反應體系降至室溫，加入10ml二氯甲烷和10ml飽和碳酸氫鈉溶液，充分攪拌，有白色固體出現(xiàn)，抽濾，濾液用二氯甲烷萃取(10ml×3)，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥。旋干溶劑，以石油醚(60-90℃)：二氯甲烷＝8∶1(體積比)為展開劑通過硅膠柱色譜分離得到產(chǎn)物淡黃色液體120mg，產(chǎn)率49％。其核磁數(shù)據(jù)如下：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 3.02(t，J＝5.7Hz，2H)，3.39(t，J＝5.8Hz，2H)，4.26(s，2H)，6.97(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08-7.23(m，6H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)：δ 29.3，50.1，53.5，120.8，123.8，126.0，126.5，126.6，127.7，129.0，129.2，130.9，134.7，134.9，149.3。