本發(fā)明涉及一種新的化合物及其制備方法，尤其涉及一種新的青霉素鈉化合物及其制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：青霉素鈉(BenzylpenicillinSodium)，其化學(xué)名稱為(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽，分子式為C16H17N2NaO4S，分子量為356.37。其性狀為白色結(jié)晶性粉末，無臭或微有特異性臭，有引濕性，遇酸、堿或氧化劑等即迅速失效，水溶液在室溫放置易失效。本品在水中極易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液體石蠟中不溶。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：青霉素又被稱為青霉素G、peillinG、盤尼西林、青霉素鈉、芐青霉素鈉、青霉素鉀、芐青霉素鉀。青霉素是抗菌素的一種，是指從青霉菌培養(yǎng)液中提制的分子中含有青霉烷、能破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁并在細(xì)菌細(xì)胞的繁殖期起殺菌作用的一類抗生素，是第一種能夠治療人類疾病的抗生素。青霉素類抗生素是β-內(nèi)酰胺類中一大類抗生素的總稱。青霉素對溶血性鏈球菌等鏈球菌屬，肺炎鏈球菌和不產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌具有良好抗菌作用，對腸球菌有中等度抗菌作用。淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、白喉棒狀桿菌、炭疽芽孢桿菌、牛型放線菌、念珠狀鏈桿菌、李斯特菌、鉤端螺旋體和梅毒螺旋體對青霉素敏感。青霉素對流感嗜血桿菌和百日咳鮑特氏菌亦具一定抗菌活性，對其他革蘭陰性需氧或兼性厭氧菌敏感性差，對梭狀芽孢桿菌屬、消化鏈球菌厭氧菌以及產(chǎn)黑色素擬桿菌等具良好抗菌作用，對脆弱擬桿菌的抗菌作用差。臨床適用于敏感細(xì)菌所致各種感染，如膿腫、菌血癥、肺炎和心內(nèi)膜炎等。其中青霉素為以下感染的首選藥物：1.溶血性鏈球菌感染，如咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、丹毒、蜂窩織炎和產(chǎn)褥熱等。2.肺炎鏈球菌感染如肺炎、中耳炎、腦膜炎和菌血癥等。3.不產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌感染。4.炭疽。5.破傷風(fēng)、氣性壞疽等梭狀芽孢桿菌感染。6.梅毒(包括先天性梅毒)。7.鉤端螺旋體病。8.回歸熱。9.白喉。10.青霉素與氨基糖苷類藥物聯(lián)合用于治療草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎。青霉素亦可用于治療：1.流行性腦脊髓膜炎。2.放線菌病。3.淋病。4.奮森咽峽炎。5.萊姆病。6.鼠咬熱。7.李斯特菌感染。8.除脆弱擬桿菌以外的許多厭氧菌感染。風(fēng)濕性心臟病或先天性心臟病患者進(jìn)行口腔、牙科、胃腸道或泌尿生殖道手術(shù)和操作前，可用青霉素預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生。注射用青霉素鈉的主要成份為青霉素鈉，無輔料，其性狀為白色結(jié)晶性粉末。制劑規(guī)格：0.6g、1.2g、2.4g、4.8g等。該產(chǎn)品在存放過程中容易發(fā)生降解和聚合反應(yīng)，從而導(dǎo)致出現(xiàn)藥物活性成分含量降低，雜質(zhì)增多等影響其產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性的重要問題，這也是導(dǎo)致臨床應(yīng)用中出現(xiàn)較多過敏現(xiàn)象的主要誘因。而且，注射用青霉素鈉配置成溶液后在室溫下更不穩(wěn)定，20單位/ml青霉素鈉溶液30℃放置24小時效價下降56％，青霉烯酸含量增加200倍，因此應(yīng)用本品須新鮮配制，這給臨床使用帶來諸多不便。中國專利CN201410063158.3公開了一種新青霉素晶體制劑及其制備方法，該發(fā)明的新青霉素晶體制劑具有顆粒小、粒徑分布均勻、流動性好、結(jié)晶工藝簡單、穩(wěn)定性高、安全性好、毒副作用小、不易過敏等優(yōu)點，但該專利產(chǎn)品配置成溶液后的穩(wěn)定性還是不理想。因此，臨床上急需開發(fā)出一種更穩(wěn)定、使用更安全的注射用青霉素鈉產(chǎn)品。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明目的在于，針對現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供了一種新的青霉素鈉化合物，該青霉素鈉化合物是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型的青霉素鈉化合物，并通過實驗證實，該種晶型的青霉素鈉化合物的穩(wěn)定性優(yōu)于已有晶型，流動性好，臨床使用更方便，從而保證了用藥的安全性。為實現(xiàn)本發(fā)明目的，采用以下技術(shù)方案：本發(fā)明提供一種如式(I)所示的新的青霉素鈉化合物：所述新的青霉素鈉化合物，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜中在2θ為10.99±0.1°、16.88±0.1°、20.02±0.1°、20.83±0.1°、21.87±0.1°、25.81±0.1°、28.03±0.1°、30.40±0.1°處顯示特征峰。上述一種新的青霉素鈉化合物，該新的青霉素鈉化合物的差示掃描量熱圖譜在165℃-168℃有一個特征吸熱峰。上述一種新的青霉素鈉化合物，該新的青霉素鈉化合物，使用Cu-Ka射線測量得到的X-射線粉末衍射圖譜中在2θ為5.49±0.1°、11.50±0.1°、12.87±0.1°、13.72±0.1°、13.91±0.1°、15.05±0.1°、16.56±0.1°、17.11±0.1°、17.78±0.1°、18.78±0.1°、22.16±0.1°、22.41±0.1°、23.17±0.1°、23.72±0.1°、28.97±0.1°、33.91±0.1°處顯示特征峰。上述一種新的青霉素鈉化合物，該新的青霉素鈉化合物的差示掃描量熱圖譜在166.43±1℃處有特征吸熱峰。根據(jù)前述的新的青霉素鈉化合物，其中，該新的青霉素鈉化合物的制備方法包括以下步驟：將青霉素鈉粗品加入一定配比的水與二甲基乙醇胺的混合溶劑中，加熱至回流溶解，再向溶液中加入異丙苯進(jìn)而形成混合溶劑體系，然后降溫冷卻析晶，過濾，洗滌，真空干燥，得到新的青霉素鈉化合物晶型。上述新的青霉素鈉化合物的制備方法，所述的青霉素鈉粗品與水和二甲基乙醇胺的重量g：體積ml：體積ml之比為10：40～50：10～15。上述新的青霉素鈉化合物的制備方法，所述混合溶劑體系中水、二甲基乙醇胺和異丙苯的體積ml比為40～50：10～15：4～8。上述新的青霉素鈉化合物的制備方法，所述的降溫冷卻析晶，其溫度降為5～15℃。上述新的青霉素鈉化合物的制備方法，所述的洗滌，其使用的溶劑為石油醚。上述新的青霉素鈉化合物的制備方法，所述的真空干燥，其干燥所使用的溫度40～50℃。本發(fā)明還提供了一種注射用青霉素鈉，是由上述新的青霉素鈉化合物經(jīng)無菌分裝而成的粉針劑。上述注射用青霉素鈉，其制備方法包括如下步驟：在無菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過將西林瓶用純化水浸泡→超聲波洗滌→純化水沖淋→超濾水沖淋→注射用水沖淋之后，自動進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸送帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320℃高溫5分鐘以上滅菌、冷卻至40℃以下，由輸送帶自動送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用；膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純化水粗洗→純化水和超聲波精洗→注射用水精洗→純蒸汽滅菌→抽真空熱風(fēng)循環(huán)干燥→冷卻至40℃以下用于分裝扣塞；分裝機(jī)采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數(shù)，定量將上述新的青霉素鈉化合物無菌原料藥灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動扣塞；扣好塞的西林瓶，送至軋蓋工序，軋蓋機(jī)由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上，軋頭將鋁蓋軋緊，送至燈檢臺，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經(jīng)驗貨裝盒入箱，封箱即為成品?？傊暾埲送ㄟ^改變原料晶型力求尋找出一個很好的解決目前現(xiàn)有技術(shù)存在的問題的辦法。本發(fā)明通過大量實驗，通過對結(jié)晶工藝參數(shù)的嚴(yán)格控制，意外的獲得了與現(xiàn)有技術(shù)均不同的新晶型的青霉素鈉化合物。通過本發(fā)明實施例1-3可以看出，本發(fā)明所制備得到的新的青霉素鈉化合物流動性好，更能滿足藥物制劑學(xué)的要求，更適合制備各種藥物制劑。通過本發(fā)明實施例4-6可以看出，由本發(fā)明所述的新的青霉素鈉化合物制備得到的粉針劑穩(wěn)定性好，且配成注射液后能穩(wěn)定24小時以上，大大延長了放置時間，從而提高了用藥安全性和有效性，避免不良反應(yīng)的發(fā)生率。附圖說明圖1本發(fā)明實施例1所述新的青霉素鈉化合物的X-射線粉末衍射圖譜圖2本發(fā)明實施例1所述新的青霉素鈉化合物的DSC譜圖具體實施方式下面通過具體實施方式對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但只是用于幫助理解本發(fā)明，使本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠?qū)崿F(xiàn)或使用本發(fā)明，不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。實施例1制備本發(fā)明所述的新的青霉素鈉化合物將青霉素鈉粗品1000g加入10L三口瓶內(nèi)，加水4500mL和二甲基乙醇胺1200mL，攪拌、加熱至回流溶解，再向溶液中加入600mL異丙苯，然后緩慢降溫冷卻至10℃，攪拌析晶，過濾，石油醚洗滌，45℃真空干燥，得到青霉素鈉干品968g，收率96.8％。新的青霉素鈉化合物的X-射線粉末衍射圖在反射角2θ為(精度為±0.1°)：5.49°、10.99°、11.50°、12.87°、13.72°、13.91°、15.05°、16.56°、16.88°、17.11°、17.78°、18.78°、20.02°、20.83°、21.87°、22.16°、22.41°、23.17°、23.72°、25.81°、28.03°、28.97°、30.40°、33.91°處有特征吸收峰，如圖1所示。其DSC圖譜在166.43℃附近有特征吸熱峰(精度為±1℃)，如圖2所示。實施例2制備本發(fā)明所述的新的青霉素鈉化合物將青霉素鈉粗品1000g加入10L三口瓶內(nèi)，加水4000mL和二甲基乙醇胺1000mL，攪拌、加熱至回流溶解，再向溶液中加入400mL異丙苯，然后緩慢降溫冷卻至15℃，攪拌析晶，過濾，石油醚洗滌，40℃真空干燥，得到青霉素鈉干品913g，收率91.3％。實施例3制備本發(fā)明所述的新的青霉素鈉化合物將青霉素鈉粗品1000g加入10L三口瓶內(nèi)，加水5000mL和二甲基乙醇胺1500mL，攪拌、加熱至回流溶解，再向溶液中加入800mL異丙苯，然后緩慢降溫冷卻至5℃，攪拌析晶，過濾，石油醚洗滌，50℃真空干燥，得到青霉素鈉干品929g，收率92.9％。實施例4制備本發(fā)明所述的注射用青霉素鈉，規(guī)格：0.6g處方：制備方法：在無菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過將西林瓶用純化水浸泡→超聲波洗滌→純化水沖淋→超濾水沖淋→注射用水沖淋之后，自動進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸送帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320℃高溫5分鐘以上滅菌、冷卻至40℃以下，由輸送帶自動送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用；膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純化水粗洗→純化水和超聲波精洗→注射用水精洗→純蒸汽滅菌→抽真空熱風(fēng)循環(huán)干燥→冷卻至40℃以下用于分裝扣塞；分裝機(jī)采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數(shù)，定量將實施例1中制備的新的青霉素鈉化合物無菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動扣塞；扣好塞的西林瓶，送至軋蓋工序，軋蓋機(jī)由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上，軋頭將鋁蓋軋緊，送至燈檢臺，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經(jīng)驗貨裝盒入箱，封箱即為成品。實施例5制備本發(fā)明所述的注射用青霉素鈉，規(guī)格：1.2g處方：制備方法：在無菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過將西林瓶用純化水浸泡→超聲波洗滌→純化水沖淋→超濾水沖淋→注射用水沖淋之后，自動進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸送帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320℃高溫5分鐘以上滅菌、冷卻至40℃以下，由輸送帶自動送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用；膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純化水粗洗→純化水和超聲波精洗→注射用水精洗→純蒸汽滅菌→抽真空熱風(fēng)循環(huán)干燥→冷卻至40℃以下用于分裝扣塞；分裝機(jī)采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數(shù)，定量將實施例2中制備的新的青霉素鈉化合物無菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動扣塞；扣好塞的西林瓶，送至軋蓋工序，軋蓋機(jī)由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上，軋頭將鋁蓋軋緊，送至燈檢臺，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經(jīng)驗貨裝盒入箱，封箱即為成品。實施例6制備本發(fā)明所述的注射用青霉素鈉，規(guī)格：2.4g處方：制備方法：在無菌條件下，洗瓶工序經(jīng)過將西林瓶用純化水浸泡→超聲波洗滌→純化水沖淋→超濾水沖淋→注射用水沖淋之后，自動進(jìn)入隧道烘箱中，隧道烘箱有保溫良好的箱體、輸送帶、加熱管和層流潔凈系統(tǒng)組成，小瓶在輸送帶上，經(jīng)預(yù)熱后320℃高溫5分鐘以上滅菌、冷卻至40℃以下，由輸送帶自動送入分裝潔凈區(qū)，供分裝使用；膠塞經(jīng)超聲波循環(huán)和純化水粗洗→純化水和超聲波精洗→注射用水精洗→純蒸汽滅菌→抽真空熱風(fēng)循環(huán)干燥→冷卻至40℃以下用于分裝扣塞；分裝機(jī)采用螺桿分裝，電腦控制脈沖系數(shù)，定量將實施例3中制備的新的青霉素鈉化合物無菌原料灌入小瓶，使用分析天平抽查裝量，自動扣塞；扣好塞的西林瓶，送至軋蓋工序，軋蓋機(jī)由震蕩器將鋁蓋篩選，逐個扣在分裝好并扣有膠塞的小瓶上，軋頭將鋁蓋軋緊，送至燈檢臺，燈檢合格后送入包裝工序，在包裝工序貼簽后，經(jīng)驗貨裝盒入箱，封箱即為成品。本發(fā)明所制備的產(chǎn)品，其流動性、穩(wěn)定性較市售品均有顯著提高。試驗例1流動性比較本發(fā)明對比例A為按照專利CN201410063158.3中“實施例1”的方法制備的原料樣品。休止角是檢驗粉體流動性好壞的最簡便的方法，休止角越小，說明摩擦力越小，流動性越好。本試驗采用注入法(固定漏斗法)測定實施例1、實施例2和實施例3所制備的新的青霉素鈉化合物原料樣品；對比例A與青霉素鈉原料市售品1和市售品2的休止角。將待測樣品倒入漏斗，使其輕輕地、均勻地落入圓盤中心，形成一個圓錐體，當(dāng)物料從粉體斜邊沿圓盤邊緣中自由落下時停止加料，用量角器測定休止角，測定結(jié)果見表1。結(jié)果顯示本發(fā)明所制備的新的青霉素鈉化合物產(chǎn)品流動性更好，優(yōu)于市售品1、市售品2和對比例A。表1休止角測定結(jié)果樣品實施例1實施例2實施例3市售品1市售品2對比例A休止角18.121.920.541.843.330.7試驗例2穩(wěn)定性考察本發(fā)明對比例1為按照專利CN201410063158.3中“實施例1”的方法制備的原料樣品再按本發(fā)明中“實施例4”的粉針劑制備方法制備成的注射用青霉素鈉樣品。本發(fā)明實施例4、實施例5和實施例6所制備的注射用青霉素鈉樣品與對比例1、注射用青霉素鈉市售品A進(jìn)行加速試驗，加速試驗條件為在溫度40±2℃、相對濕度75±5％的條件下，放置3個月。溶液的澄清度與顏色、含量、有關(guān)物和青霉素聚合物(簡稱聚合物)的檢測方法均為藥典方法(中國藥典2015年版二部)，結(jié)果見表2。中國藥典2015年版二部中明確記載了注射用青霉素鈉的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，要求含量為95.0％-115.0％，聚合物不得大于0.10％，有關(guān)物總雜不得大于1.0％。表2加速試驗由表2可見：與市售品A、對比例1相比，本發(fā)明實施例4-6所制備的注射用青霉素鈉樣品含量更高，有關(guān)物更低。通過3個月加速試驗后，實施例4-6所制備的注射用青霉素鈉樣品含量降低得更慢，含量均在106％以上，有關(guān)物增加得更慢，有關(guān)物總雜均在0.7％以下，聚合物均在0.05％以下，“溶液的澄清度與顏色”項檢查均合格；而對比例1也符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但含量下降和有關(guān)物增加得都很快，含量僅為100.1％，有關(guān)物總雜為0.93％，聚合物為0.09％，“溶液的澄清度與顏色”項檢查合格；而市售品A在加速2個月時，就已出現(xiàn)質(zhì)量不合格的情況，含量為89.8％，有關(guān)物總雜為1.45％，聚合物為0.16％，“溶液的澄清度與顏色”項檢查不合格。以上結(jié)果顯示，本發(fā)明實施例4-6所制備的注射用青霉素鈉樣品的穩(wěn)定性更好。本發(fā)明實施例4、實施例5和實施例6所制備的注射用青霉素鈉樣品與對比例1、注射用青霉素鈉市售品A分別溶于滅菌注射用水中，配成50萬單位/ml青霉素溶液，測定室溫下24小時內(nèi)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。溶液的澄清度與顏色、含量、有關(guān)物和青霉素聚合物(簡稱聚合物)的檢測方法均為藥典方法(中國藥典2015年版二部)，結(jié)果見表3。表3實施例4-6、對比例1和市售品A所配置溶液的穩(wěn)定性考察由以上數(shù)據(jù)可見，實施例4、實施例5和實施例6所制備的注射用青霉素鈉樣品較對比例1與市售品A在配置成輸液后，在室溫下放置的穩(wěn)定性大大提高，放置24小時后，實施例4、實施例5和實施例6所制備的注射用青霉素鈉樣品配成的輸液仍然符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，含量高于101％，有關(guān)物總雜均在0.9％以下，聚合物均在0.07％以下，“溶液的澄清度與顏色”項檢查合格；而對比例1所配成的輸液在室溫下放置到6小時時還符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，放置到12小時時就不符合要求了，含量為94.4％，有關(guān)物總雜為1.49％，聚合物為0.17％，“溶液的澄清度與顏色”項檢查也不合格；而市售品A所配成的輸液在室溫下放置到6小時時，就已經(jīng)略微出現(xiàn)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求了，含量為89.3％，有關(guān)物總雜為1.42％，聚合物為0.15％，“溶液的澄清度與顏色”項檢查也不合格。由此可見，本發(fā)明提供的注射用青霉素鈉產(chǎn)品，有關(guān)物含量更低，有效成分含量更高，且制劑穩(wěn)定性大大提高，同時將其配成注射液后能穩(wěn)定24小時以上，大大延長了放置時間，解決了該藥物溶液在室溫下放置時所出現(xiàn)的不穩(wěn)定性問題，具有顯而易見的效果，為臨床應(yīng)用提供了更好的選擇。以上僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，并不用以限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出的若干改進(jìn)、潤飾、等同替換，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3