本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體的說(shuō)是一種去甲斑蝥素衍生物的綠色合成方法。

背景技術(shù)：

去甲斑蝥素衍生物是一類重要的化學(xué)合成藥物。去甲斑蝥素衍生物能在醫(yī)學(xué)上表現(xiàn)出良好的抗腫瘤，抗病毒，升高白細(xì)胞和改善胰功能等作用。具有低毒，抗癌效率較高等優(yōu)點(diǎn)。有關(guān)去甲斑蝥素衍生物的合成及對(duì)斑蝥素分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造衍生化等研究工作備受關(guān)注。此外，由于合成該類化合物工藝復(fù)雜、反應(yīng)步驟多、原料種類繁多、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，收率低，而且有些方法中溶劑的毒性較大的問(wèn)題。鑒于以上存在的問(wèn)題，開發(fā)一種原料單一，反應(yīng)時(shí)間短，操作簡(jiǎn)單的合成路線來(lái)合成去甲斑蝥素衍生物是十分必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決目前去甲斑蝥素衍生物合成中反應(yīng)步驟多、原料種類繁多、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，收率低，而且有些方法中溶劑的毒性較大的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種制備去甲斑蝥素衍生物的合成方法，以由呋喃和順丁烯二酸酐于室溫下經(jīng)Diels-Alder反應(yīng)，制得去甲基斑蝥素，接著是溴對(duì)雙鍵的加成，最后于裝有丙酮的Schlenk加入7-氧-二環(huán)[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐、胺類化合物，在室溫的條件下攪拌，TLC點(diǎn)板監(jiān)測(cè)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，乙腈洗滌并紅外烘干即得目標(biāo)化合物。

為了達(dá)到上述反應(yīng)目的，本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。

一種去甲斑蝥素衍生物的合成的方法為以下步驟：

以由呋喃和順丁烯二酸酐于室溫下Diels-Alder反應(yīng)，制得去氫去甲基斑蝥素，接著是溴對(duì)雙鍵的加成，最后于裝有丙酮的Schlenk加入7-氧-二環(huán)[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐、胺類化合物，在室溫的條件下攪拌制得去甲斑蝥素衍生物，反應(yīng)式如下：

其中，反應(yīng)式中R選自三甲氧基苯基、氟苯基、甲氧基苯基、甲基苯基、苯基、三氟乙基苯基、氯苯基、羥基苯基中的一種。

其中，反應(yīng)溶劑對(duì)去甲斑蝥素類化合物有極好的溶解性，作為優(yōu)選，本發(fā)明所用的反應(yīng)溶劑為丙酮。

呋喃與順丁烯二酸酐化合物的摩爾比為2：1；去氫去甲基斑蝥素與溴的摩爾比為1：1；7-氧-二環(huán)[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐與胺類化合物的摩爾比為1：2。

作為優(yōu)選，本發(fā)明所述的反應(yīng)溫度為室溫。

其中，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，用乙腈洗滌并紅外烘干制得目標(biāo)產(chǎn)物。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

（1）安全環(huán)保，不產(chǎn)生廢氣廢水；

（2）反應(yīng)條件溫和，節(jié)約能源消耗；

（3）底物適應(yīng)性好，反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單；

（4）工藝穩(wěn)定性好，收率高等特點(diǎn)。

具體實(shí)施方法

下面通過(guò)實(shí)例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明：

實(shí)施例1：

于裝有 5mL 的CH₂Cl₂ 的25 mL 的圓底燒瓶中，加入順丁二酸酐（10 mmol , 1g）和新蒸呋喃（20 mmol, 1.4 g）,室溫下攪拌24 h，過(guò)濾，用乙醚洗滌，旋干。之后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將溴的CH₂Cl₂溶液于1h內(nèi)滴加到圓底燒瓶中，滴加完后，反應(yīng)液繼續(xù)室溫下攪拌反應(yīng)3.5 h。然后過(guò)濾，并用CH₂Cl₂ 洗滌固體得到白色固體，濾液旋干后，用乙醚洗滌，得到7-氧-二環(huán)[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐。最后于裝有2 mL 丙酮的Schlenk加入7-氧-二環(huán)[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐（1 mmol）、胺類化合物（0.5 mmol），在室溫的條件下攪拌1 s，TLC點(diǎn)板監(jiān)測(cè)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，乙腈洗滌并紅外烘干。產(chǎn)率89%。

表征數(shù)據(jù)：m.p. > 300℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.29 (1H, s), 9.91 (1H, s), 6.91 (2H, s), 4.83 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.76-4.68 (3H, m), 3.72 (6H, s), 3.60 (3H, s), 3.22 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.12 (1H, d, J = 9.3 Hz); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 170.9, 167.3, 152.6, 135.3, 133.3, 96.9, 87.9, 86.2, 60.1, 55.7, 54.9, 54.6, 50.7, 48.5; HRMS (TOF ES⁺): m / z calcd for C17 H₁₉NO₇Br₂Na⁺[(M+Na)⁺], 529.9420; found, 529.9415.

實(shí)施例2：

于裝有 5mL 的CH₂Cl₂ 的25 mL 的圓底燒瓶中，加入順丁二酸酐（10 mmol , 1g）和新蒸呋喃（20 mmol, 1.4 g）,室溫下攪拌24 h，過(guò)濾，用乙醚洗滌，旋干。之后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將溴的CH₂Cl₂溶液于1h內(nèi)滴加到圓底燒瓶中，滴加完后，反應(yīng)液繼續(xù)室溫下攪拌反應(yīng)3.5 h。然后過(guò)濾，并用CH₂Cl₂ 洗滌固體得到白色固體，濾液旋干后，用乙醚洗滌，得到7-氧-二環(huán)[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐。最后于裝有2 mL 丙酮的Schlenk加入7-氧-二環(huán)[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐（1 mmol）、胺類化合物（0.5 mmol），在室溫的條件下攪拌10h，TLC點(diǎn)板監(jiān)測(cè)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，乙腈洗滌并紅外烘干。產(chǎn)率85%。

表征數(shù)據(jù)：m.p. > 300℃; IR (KBr) (ν_max, cm^-1) 3448, 2338, 1654, 1434, 1268, 1125, 1070, 999, 863, 545 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.07 (1H, s), 7.54-7.51 (2H, m), 7.13 (2H, t,J = 8.9 Hz), 4.82 (1H, d, J = 1.7 Hz), 4.76-4.75 (2H, m), 4.68 (1H, d, J = 6.7 Hz), 3.21-3.13 (2H, m); ¹³C NMR (100 MHz, Pyr-d₅): δ 173.1, 169.0, 136.8, 136.5, 135.5, 122.5, 122.4, 116.1, 115.9, 88.9, 88.1, 55.6, 52.8, 51.8.

實(shí)施例3：

于裝有 5mL 的CH₂Cl₂ 的25 mL 的圓底燒瓶中，加入順丁二酸酐（10 mmol , 1g）和新蒸呋喃（20 mmol, 1.4 g）,室溫下攪拌24 h，過(guò)濾，用乙醚洗滌，旋干。之后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將溴的CH₂Cl₂溶液于1h內(nèi)滴加到圓底燒瓶中，滴加完后，反應(yīng)液繼續(xù)室溫下攪拌反應(yīng)3.5 h。然后過(guò)濾，并用CH₂Cl₂ 洗滌固體得到白色固體，濾液旋干后，用乙醚洗滌，得到7-氧-二環(huán)[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐。最后于裝有2 mL 丙酮的Schlenk加入7-氧-二環(huán)[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐（1 mmol）、胺類化合物（0.5 mmol），在室溫的條件下攪拌1s，TLC點(diǎn)板監(jiān)測(cè)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，乙腈洗滌并紅外烘干。產(chǎn)率84%。

表征數(shù)據(jù)：m.p. > 300℃; IR (KBr) (ν_max, cm^-1) 3448, 2338, 1610, 1452, 1270, 1127, 1070, 999, 955, 863, 566 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.98 (1H, s), 6.91 (2H, s), 4.82 (1H, d, J = 1.6 Hz), 4.75 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.71-4.68 (2H, m), 3.72 (6H, s), 3.59 (3H, s), 3.21 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.11 (1H, d, J = 9.4 Hz); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 171.1, 167.4, 152.7, 135.4, 113.3, 96.8, 88.0, 86.3, 60.2, 55.7, 55.0, 54.7, 50.8, 48.6.

實(shí)施例4：

于裝有 5mL 的CH₂Cl₂ 的25 mL 的圓底燒瓶中，加入順丁二酸酐（10 mmol , 1g）和新蒸呋喃（20 mmol, 1.4 g）,室溫下攪拌24 h，過(guò)濾，用乙醚洗滌，旋干。之后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將溴的CH₂Cl₂溶液于1h內(nèi)滴加到圓底燒瓶中，滴加完后，反應(yīng)液繼續(xù)室溫下攪拌反應(yīng)3.5 h。然后過(guò)濾，并用CH₂Cl₂ 洗滌固體得到白色固體，濾液旋干后，用乙醚洗滌，得到7-氧-二環(huán)[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐。最后于裝有2 mL 丙酮的Schlenk加入7-氧-二環(huán)[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐（1 mmol）、胺類化合物（0.5 mmol），在室溫的條件下攪拌1s，TLC點(diǎn)板監(jiān)測(cè)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，乙腈洗滌并紅外烘干。產(chǎn)率80%。

表征數(shù)據(jù)：m.p. > 300℃; IR (KBr) (ν_max, cm^-1) 3448, 3275, 2363, 1694, 1649, 1608, 1545, 1433, 1270, 1125, 1070, 1001, 955, 823, 549 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.89 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.82-4.67 (4H, m), 3.21 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.12 (1H, d, J = 9.5 Hz), 2.23 (3H, s); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 171.0, 167.3, 136.7, 132.2, 129.1, 119.3, 87.9, 86.3, 55.0, 54.8, 50.6, 48.7, 20.6.HRMS (TOF ES⁺):(TOF ES⁺): m / z calcd for C₁₅H₁₅Br₂NO₄Na⁺[(M+Na)⁺], 455.9245; found, 455.9241.

實(shí)施例5：

于裝有 5mL 的CH₂Cl₂ 的25 mL 的圓底燒瓶中，加入順丁二酸酐（10 mmol , 1g）和新蒸呋喃（20 mmol, 1.4 g）,室溫下攪拌24 h，過(guò)濾，用乙醚洗滌，旋干。之后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將溴的CH₂Cl₂溶液于1h內(nèi)滴加到圓底燒瓶中，滴加完后，反應(yīng)液繼續(xù)室溫下攪拌反應(yīng)3.5 h。然后過(guò)濾，并用CH₂Cl₂ 洗滌固體得到白色固體，濾液旋干后，用乙醚洗滌，得到7-氧-二環(huán)[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐。最后于裝有2 mL 丙酮的Schlenk加入7-氧-二環(huán)[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐（1 mmol）、胺類化合物（0.5 mmol），在室溫的條件下攪拌1s，TLC點(diǎn)板監(jiān)測(cè)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，乙腈洗滌并紅外烘干。產(chǎn)率73%。

表征數(shù)據(jù)：m.p. > 300℃; IR (KBr) (ν_max, cm^-1) 3447, 2337, 1653, 1447, 1268, 1126, 1070, 998, 957, 863, 566 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.01 (1H, s), 7.53-7.50 (2H, m), 7.28 (2H, t,J = 7.5 Hz), 7.02 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.82 (1H, d, J = 1.6 Hz), 4.76-4.74 (2H, m), 4.69-4.68 (1H, d, J = 6.7 Hz), 3.23 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.14 (1H, d, J = 9.5 Hz).

實(shí)施例6：

于裝有 5mL 的CH₂Cl₂ 的25 mL 的圓底燒瓶中，加入順丁二酸酐（10 mmol , 1g）和新蒸呋喃（20 mmol, 1.4 g）,室溫下攪拌24 h，過(guò)濾，用乙醚洗滌，旋干。之后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將溴的CH₂Cl₂溶液于1h內(nèi)滴加到圓底燒瓶中，滴加完后，反應(yīng)液繼續(xù)室溫下攪拌反應(yīng)3.5 h。然后過(guò)濾，并用CH₂Cl₂ 洗滌固體得到白色固體，濾液旋干后，用乙醚洗滌，得到7-氧-二環(huán)[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐。最后于裝有2 mL 丙酮的Schlenk加入7-氧-二環(huán)[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐（1 mmol）、胺類化合物（0.5 mmol），在室溫的條件下攪拌20h，TLC點(diǎn)板監(jiān)測(cè)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，乙腈洗滌并紅外烘干。產(chǎn)率72%。

表征數(shù)據(jù)：m.p. > 300℃; IR (KBr) (ν_max, cm^-1) 3449, 2339, 1609, 1432, 1385, 1269, 1123, 1069, 999, 956, 844, 542 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ10.40 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.83-4.76 (3H, m), 4.70 (1H, d, J = 6.7 Hz), 3.25 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.18 (1H, d, J = 9.7 Hz); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 170.9, 168.3, 142.8, 126.1, 125.8, 123.4, 123.2, 123.1, 119.2, 87.6, 86.4, 54.9, 54.8, 50.7, 49.0

實(shí)施例7：

于裝有 5mL 的CH₂Cl₂ 的25 mL 的圓底燒瓶中，加入順丁二酸酐（10 mmol , 1g）和新蒸呋喃（20 mmol, 1.4 g）,室溫下攪拌24 h，過(guò)濾，用乙醚洗滌，旋干。之后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將溴的CH₂Cl₂溶液于1h內(nèi)滴加到圓底燒瓶中，滴加完后，反應(yīng)液繼續(xù)室溫下攪拌反應(yīng)3.5 h。然后過(guò)濾，并用CH₂Cl₂ 洗滌固體得到白色固體，濾液旋干后，用乙醚洗滌，得到7-氧-二環(huán)[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐。最后于裝有2 mL 丙酮的Schlenk加入7-氧-二環(huán)[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐（1 mmol）、胺類化合物（0.5 mmol），在室溫的條件下攪拌24h，TLC點(diǎn)板監(jiān)測(cè)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，乙腈洗滌并紅外烘干。產(chǎn)率66%。

表征數(shù)據(jù)：m.p. > 300℃; IR (KBr) (ν_max, cm^-1) 3449, 2362, 1697, 1652, 1603, 1432, 1269, 1124, 1070, 1001, 957, 863, 544 cm^-1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.51 (2H, d,J = 8.9 Hz), 7.33 (2H, d,J = 8.9 Hz), 4.81 (1H, d, J = 1.3 Hz), 4.73-4.64 (3H, m), 3.20-3.13 (2H, m); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ171.3, 168.2, 138.2, 129.1, 127.4, 121.3, 88.0, 86.6, 55.0, 50.8, 49.3.HRMS (TOF ES⁺): m / z calcd for C₁₄H₁₂NO₄ClBr₂Na⁺[(M+Na)⁺], 473.8713; found, 473.8709.

實(shí)施例8：

于裝有 5mL 的CH₂Cl₂ 的25 mL 的圓底燒瓶中，加入順丁二酸酐（10 mmol , 1g）和新蒸呋喃（20 mmol, 1.4 g）,室溫下攪拌24 h，過(guò)濾，用乙醚洗滌，旋干。之后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將溴的CH₂Cl₂溶液于1h內(nèi)滴加到圓底燒瓶中，滴加完后，反應(yīng)液繼續(xù)室溫下攪拌反應(yīng)3.5 h。然后過(guò)濾，并用CH₂Cl₂ 洗滌固體得到白色固體，濾液旋干后，用乙醚洗滌，得到7-氧-二環(huán)[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐。最后于裝有2 mL 丙酮的Schlenk加入7-氧-二環(huán)[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐（1 mmol）、胺類化合物（0.5 mmol），在室溫的條件下攪拌48h，TLC點(diǎn)板監(jiān)測(cè)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，乙腈洗滌并紅外烘干。產(chǎn)率34%。

表征數(shù)據(jù)：m.p. > 300℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.41 (1H, s), 10.40 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.83-4.76 (3H, m), 4.70 (1H, d, J = 6.7 Hz), 3.27-3.15 (3H, m); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 171.2, 167.6, 157.7, 140.3, 129.5, 110.5, 110.2, 106.6, 87.9, 86.4, 55.0, 54.9, 50.8.

實(shí)施例9：

于裝有 5mL 的CH₂Cl₂ 的25 mL 的圓底燒瓶中，加入順丁二酸酐（10 mmol , 1g）和新蒸呋喃（20 mmol, 1.4 g）,室溫下攪拌24 h，過(guò)濾，用乙醚洗滌，旋干。之后在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將溴的CH₂Cl₂溶液于1h內(nèi)滴加到圓底燒瓶中，滴加完后，反應(yīng)液繼續(xù)室溫下攪拌反應(yīng)3.5 h。然后過(guò)濾，并用CH₂Cl₂ 洗滌固體得到白色固體，濾液旋干后，用乙醚洗滌，得到7-氧-二環(huán)[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐。最后于裝有2 mL 丙酮的Schlenk加入7-氧-二環(huán)[2.2.1]庚烷-5,6-二溴酸酐（1 mmol）、胺類化合物（0.5 mmol），在室溫的條件下攪拌48h，TLC點(diǎn)板監(jiān)測(cè)，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，乙腈洗滌并紅外烘干。產(chǎn)率32%。

表征數(shù)據(jù)：m.p. > 300℃; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.02 (1H, s), 7.52-7.50 (2H, m), 7.30-7.26 (2H, m), 7.03 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.83-4.82 (1H, m), 4.76-4.74 (2H, m), 4.69-4.66 (1H, m), 3.24-3.22 (1H, m), 3.17-3.12 (2H, m). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ 171.1, 167.7, 139.2, 128.8, 123.4, 119.4, 87.9, 86.4, 55.0, 54.9, 50.7, 48.9。