本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，特別是涉及一種3位鹵素取代7-氮雜吲哚的制備方法。

背景技術(shù)：
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吲哚類化合物是雜環(huán)化合物中的一個重要的分支，在自然界中分布十分廣泛，具有多種生理活性，在農(nóng)藥、醫(yī)藥、染料以及發(fā)光材料等領(lǐng)域均具有重要的作用。在農(nóng)藥方面，吲哚類化合物可以作為殺菌劑或者植物生長調(diào)節(jié)劑等。在醫(yī)藥方面，具有解熱鎮(zhèn)痛、降血壓、擴張血管、抗組胺以及抗癌等生物活性。此外，吲哚類還可以用作香料或染料的合成原料。吲哚類化合物的應(yīng)用于人們的日常生物息息相關(guān)，因此關(guān)于吲哚類化合物的合成研究具有重要意義。

7-氮雜吲哚是氮雜吲哚中重要一員，是吲哚和嘌呤的等電子體。以7-氮雜吲哚為母核可以制備多種具有生物活性的分子。其中3位取代的7-氮雜吲哚具有良好的抗癌效果，具有重要的藥用價值。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
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本發(fā)明的目的是提供一種三位鹵素取代7-氮雜吲哚的制備方法，該方法采用一步反應(yīng)法制備三位鹵素取代7-氮雜吲哚，使用多元復(fù)合催化劑體系，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高，選擇性強。并且，該制備方法所需反應(yīng)條件溫和，原料安全，反應(yīng)成本較低，具有較高的工業(yè)化生產(chǎn)前景。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

一種3位鹵素取代7-氮雜吲哚的制備方法，包括以下步驟：

將7-氮雜吲哚溶于有機溶劑中，加入鹵素源化合物和催化劑，在催化劑催化下發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，經(jīng)提純制得3位鹵素取代7-氮雜吲哚，反應(yīng)流程如下：

優(yōu)選的，所述催化劑為乙酸鎳和三乙醇胺硼酸酯的混合物。

優(yōu)選的，所述催化劑為乙酸鎳和三乙醇胺硼酸酯摩爾比為3:1的混合物。

優(yōu)選的，所述有機溶劑為異丙醇、乙酸乙酯或乙醇中的一種或多種混合物。

優(yōu)選的，所述有機溶劑為異丙醇與乙酸乙酯的摩爾比為1:1。

優(yōu)選的，所述制備方法的反應(yīng)溫度為80-120℃。

優(yōu)選的，所述催化劑與7-氮雜吲哚的摩爾比為1:2-3。

優(yōu)選的，所述鹵素源化合物為氟、氯氣或液溴中的一種。

優(yōu)選的，所述鹵素源化合物與7-氮雜吲哚的投料摩爾比為2-3:1。

優(yōu)選的，所述制備方法的具體操作過程為：將7-氮雜吲哚溶解于有機溶劑中，加入反應(yīng)釜中，加入催化劑，維持溫度在80-120℃，60-90轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速攪拌，通入/滴入鹵素源化合物，回流反應(yīng)2-3h后，反應(yīng)完成，提純制得3位鹵素取代7-氮雜吲哚。

其中，3位鹵素取代7-氮雜吲哚的提純方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)情況進行選擇的，在此不再進行詳細(xì)描述。

本發(fā)明具有以下有益效果，采用新型的復(fù)合催化劑，使得反應(yīng)具有較強的選擇性，產(chǎn)物純度高，產(chǎn)率高。其次，反應(yīng)所需條件較為溫和，操作簡單，一步法反應(yīng)可以有效的提高反應(yīng)的進行效率，浪費較少。該方法操作成本低，生產(chǎn)效率高，具有良好的工業(yè)化應(yīng)用前景。

具體實施方式：

為了更好的理解本發(fā)明，下面通過實施例對本發(fā)明進一步說明，實施例只用于解釋本發(fā)明，不會對本發(fā)明構(gòu)成任何的限定。

實施例1

將100mmol 7-氮雜吲哚溶解于有機溶劑中，加入反應(yīng)釜中，加入35mmol催化劑，維持溫度在90℃，90轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速攪拌，通入/滴入200mmol氯氣，回流反應(yīng)3h后，反應(yīng)完成，提純制得3-氯-7-氮雜吲哚。其中催化劑為乙酸鎳和三乙醇胺硼酸酯摩爾比為3:1的混合物。產(chǎn)物的產(chǎn)率為98.4％

實施例2

將100mmol7-氮雜吲哚溶解于有機溶劑中，加入反應(yīng)釜中，加入45mmol催化劑，維持溫度在90℃，60轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速攪拌，通入300mmol氯氣，回流反應(yīng)3h后，反應(yīng)完成，提純制得3-氯-7-氮雜吲哚。其中催化劑為乙酸鎳和三乙醇胺硼酸酯摩爾比為3:1的混合物。產(chǎn)物的產(chǎn)率為97.5％

實施例3

將100mmol7-氮雜吲哚溶解于有機溶劑中，加入反應(yīng)釜中，加入50mmol催化劑，維持溫度在90℃，80轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速攪拌，通入300mmol氯氣，回流反應(yīng)3h后，反應(yīng)完成，提純制得3-氯-7-氮雜吲哚。其中催化劑為乙酸鎳和三乙醇胺硼酸酯摩爾比為3:1的混合物。產(chǎn)物的產(chǎn)率為99.3％

實施例4

將100mmol7-氮雜吲哚溶解于有機溶劑中，加入反應(yīng)釜中，加入50mmol催化劑，維持溫度在100℃，80轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速攪拌，滴入300mmol液溴，回流反應(yīng)3h后，反應(yīng)完成，提純制得3-溴-7-氮雜吲哚。其中催化劑為乙酸鎳和三乙醇胺硼酸酯摩爾比為3:1的混合物。產(chǎn)物的產(chǎn)率為97.9％。

實施例5

將100mmol7-氮雜吲哚溶解于有機溶劑中，加入反應(yīng)釜中，加入45mmol催化劑，維持溫度在110℃，90轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速攪拌，滴入250mmol液溴，回流反應(yīng)3h后，反應(yīng)完成，提純制得3-溴-7-氮雜吲哚。其中催化劑為乙酸鎳和三乙醇胺硼酸酯摩爾比為3:1的混合物。產(chǎn)物的產(chǎn)率為96.7％

實施例6

將100mmol7-氮雜吲哚溶解于有機溶劑中，加入反應(yīng)釜中，加入40mmol催化劑，維持溫度在100℃，90轉(zhuǎn)/min的轉(zhuǎn)速攪拌，滴入300mmol液溴，回流反應(yīng)3h后，反應(yīng)完成，提純制得3-溴-7-氮雜吲哚。其中催化劑為乙酸鎳和三乙醇胺硼酸酯摩爾比為3:1的混合物。產(chǎn)物的產(chǎn)率為99.0％