本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種3,4-二苯基-4H-1,2,4-三唑衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：熱休克蛋白對各種細胞應(yīng)激因素(比如有毒異物、化療、放射)起到關(guān)鍵的保護作用，可以使參與維持正常細胞功能的關(guān)鍵蛋白避免錯誤折疊。熱休克蛋白HSP90在一系列客戶蛋白的構(gòu)象成熟、穩(wěn)定及功能化方面起著重要作用，這些客戶蛋白很多是屬于原癌基因蛋白家族，例如Bcr-Abl,Raf-1,Akt,ErbB2,EGFR,Hif和其他蛋白以及類固醇激素受體。抑制熱休克蛋白HSP90可以觸發(fā)熱休克蛋白與客戶蛋白復(fù)合物解聚，隨后導(dǎo)致客戶蛋白降解而失去功效，從而可以抑制腫瘤細胞的生長。因此，熱休克蛋白HSP90在不同疾病領(lǐng)域已成為重要的靶點，尤其是在癌癥及神經(jīng)退行性疾病中所起的作用已被確證(SolitD.B.,etal.,DrugDiscov.Today,2008,13(1-2),38；TaylorD.M.,etal.,CellStressChaperones,2007,12,.2.,151；YangZ.,etal.,Nat.Med.,2007,13,.3.,348；LuoW.,etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.,2007,104,9511；MacarioA.J.,etal.,N.Engl.J.Med.,2005,353,1489；DouF.,etal.,Int.J.Mol.Sci.,2007,8,51)。此外，許多HSP90客戶蛋白在癌癥中過度表達，并且往往以變異形式，導(dǎo)致癌細胞無限增殖和生存；而且，最近發(fā)現(xiàn)HSP90對癌細胞間的浸潤與擴散也起到重要作用。有趣的是，從腫瘤細胞中分離出的HSP90蛋白比從正常細胞中具有特別高的三磷酸腺苷酶活性，因此，設(shè)計特定的化合物可以選擇性的抑制腫瘤細胞中的HSP90而不影響正常細胞的功能是可以實現(xiàn)的(ChiosisG.,etal.,ACSChem.Biol.,2006,1,Ii,279；EustaceB.K.,etal.,NatureCellBiol.,2004,6,.6.,507；KogaF.,etal.,Cellcycle,2007,6,1393)。因此，HSP90被認為是開發(fā)癌癥治療藥物的重要靶點，抑制HSP90可以實現(xiàn)對多種癌癥的治療。自從發(fā)現(xiàn)兩種天然產(chǎn)物，Geldanamycin和Radicicol，都能通過結(jié)合到熱休克蛋白N端區(qū)域的三磷酸腺苷口袋中，人們對HSP90抑制劑的開發(fā)越來越感興趣。天然抗生素Geldanamycin對人類的癌細胞生長顯示出了潛在的抑制作用，但是這個化合物明顯的毒性阻止了其進一步的臨床開發(fā)(WhitesellL.,etal.,CancerRes.,1992,52,1721；SupkoJ.G.,etal.,CancerChemother.Pharmacol.,1995,36,305)。目前FDA還沒批準一個HSP90抑制劑作為抗癌藥物，而HSP90作為一個很有前景的抗癌藥物靶點仍然吸引著醫(yī)藥界去開發(fā)新的HSP90抑制劑。技術(shù)實現(xiàn)要素：為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，發(fā)明人經(jīng)過深入研究發(fā)現(xiàn)了一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的3,4-二苯基-4H-1,2,4-三唑衍生物。這些結(jié)構(gòu)新穎的化合物具有熱休克蛋白HSP90抑制活性，可用于治療癌癥、神經(jīng)退行性疾病、炎癥性疾病、自身免疫性疾病、缺血性腦損傷等用途，具有廣闊的應(yīng)用前景。本發(fā)明的目的在于一方面提供一種具有如下式(I)化合物3,4-二苯基-4H-1,2,4-三唑衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽：其中：R1選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、3-8元雜環(huán)基氧基、3-8元雜環(huán)基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-C0-8-N(R5)-C(O)R6或-C0-8-N(R6)-C(O)OR5，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、3-8元雜環(huán)基氧基、3-8元雜環(huán)基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-C0-8-N(R5)-C(O)R6或-C0-8-N(R6)-C(O)OR5的取代基所取代；R2、R3、R4各自獨立的選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、3-8元雜環(huán)基氧基、3-8元雜環(huán)基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-C0-8-N(R5)-C(O)R6或-C0-8-N(R6)-C(O)OR5，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、3-8元雜環(huán)基氧基、3-8元雜環(huán)基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-C0-8-N(R5)-C(O)R6或-C0-8-N(R6)-C(O)OR5的取代基所取代；或者，R2與R3、R2與R4和其直接相連的碳原子一起形成6-8元含氮雜環(huán)基，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、羰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、3-8元雜環(huán)基氧基、3-8元雜環(huán)基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-C0-8-N(R5)-C(O)R6或-C0-8-N(R6)-C(O)OR5的取代基所取代；R5選自氫、Cl-8烷基、C3-8環(huán)烷基或Cl-8烷基羰基；R6、R7、R8各自獨立的選自氫、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、3-8元雜環(huán)基氧基、3-8元雜環(huán)基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、C0-8烷基羰基、C0-8烷基氨基或C0-8烷基酰胺基，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、乙酰胺基、疊氮基、磺?；?、甲磺酰基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷基羰基、C1-8烷基羰基氧基、3-8元雜環(huán)基氧基、3-8元雜環(huán)基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、氨基、C1-8烷基單取代氨基或C1-8烷基雙取代氨基的取代基所取代；r為0、1或2。作為進一步優(yōu)選的方案，所述的3,4-二苯基-4H-1,2,4-三唑衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽，R3、R4各自獨自的選自氫。。作為更進一步優(yōu)選的方案，所述的3,4-二苯基-4H-1,2,4-三唑衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽，R1選自羥基或-C0-4-C(O)NR7R8。作為更進一步優(yōu)選的方案，所述的3,4-二苯基-4H-1,2,4-三唑衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽，選自如下結(jié)構(gòu)：其中，R1選自羥基或-C0-4-C(O)NR7R8；R7、R8如權(quán)利要求1所定義；R9、R10各自獨立的選自氫、鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、3-8元雜環(huán)基氧基、3-8元雜環(huán)基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-C0-8-N(R5)-C(O)R6或-C0-8-N(R6)-C(O)OR5。作為更進一步優(yōu)選的方案，所述的3,4-二苯基-4H-1,2,4-三唑衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽，R9、R10各自獨立的選自氫、氟、甲基、乙基、烯丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙氧羰基、乙?；?、乙酰氧基、氨基、氨基甲?；蛞阴０被Ｗ鳛楦M一步優(yōu)選的方案，所述的3,4-二苯基-4H-1,2,4-三唑衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽，R6、R7、R8各自獨立選自氫、氟、甲基、乙基、烯丙基、環(huán)丙基、甲氧基、乙?；被?、氨基甲酰基、乙酰氨基、5元雜環(huán)基。作為進一步優(yōu)選的方案，所述的所述的3,4-二苯基-4H-1,2,4-三唑衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽，5元雜環(huán)基選自以下結(jié)構(gòu)：X1選自氧或硫，X2選自氮、氧或硫。作為最優(yōu)選的方案，所述的3,4-二苯基-4H-1,2,4-三唑衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽，選自如下化合物：根據(jù)化學(xué)共振理論，下述幾個化合物互為異構(gòu)體：與與以上可以看出，當R1為羥基時，式(I)可以發(fā)生以下結(jié)構(gòu)互變：作為進一步優(yōu)選的方案，所述的3,4-二苯基-4H-1,2,4-三唑衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽，R2與R3、R2與R4和其直接相連的碳原子一起形成7元含氮雜環(huán)基，任選進一步被一個或多個選自鹵素、羥基、巰基、羰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、3-8元雜環(huán)基氧基、3-8元雜環(huán)基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-C0-8-N(R5)-C(O)R6或-C0-8-N(R6)-C(O)OR5的取代基所取代。作為更進一步優(yōu)選的方案，所述的3,4-二苯基-4H-1,2,4-三唑衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽，R2與R3、R2與R4和其直接相連的碳原子一起形成7元含氮雜環(huán)基，任選進一步被一個或多個選自羰基、C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基的取代基所取代。作為更進一步優(yōu)選的方案，所述的3,4-二苯基-4H-1,2,4-三唑衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽，R1選自氫、羥基或-C0-4-C(O)NR7R8。作為更進一步優(yōu)選的方案，所述的3,4-二苯基-4H-1,2,4-三唑衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽，R7、R8各自獨立的選自氫、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基或C0-4烷基氨基。作為最優(yōu)選的方案，所述的3,4-二苯基-4H-1,2,4-三唑衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽，選自如下化合物：本發(fā)明另一方面提供了前述的3,4-二苯基-4H-1,2,4-三唑衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽的制備方法，其包括如下步驟：或者，或者，任選的，根據(jù)R1、R2、R3、R4定義的不同做進一步反應(yīng)的步驟；其中，Pg1為羥基保護基，優(yōu)選芐基、2-四氫呋喃、甲氧基甲基、乙氧基乙基、C1-8烷基、烯丙基、三甲基硅基、三乙基硅基、三異丙基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基；Pg2為氨基保護基，優(yōu)選自芐氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、三苯甲基、三氟乙?；⑵S基或?qū)籽醣交?；X為鹵素，優(yōu)選氯；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、r如式(I)化合物所定義。本發(fā)明再一方面提供一種藥物組合物，其包括治療有效劑量的前述的3,4-二苯基-4H-1,2,4-三唑衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽及可藥用的載體。本發(fā)明再一方面提供了前述3,4-二苯基-4H-1,2,4-三唑衍生物、其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受鹽、或前述藥物組合物在制備用于治療癌癥、神經(jīng)退行性疾病、炎癥性疾病、自身免疫性疾病、缺血性腦損傷藥物中的應(yīng)用。具體實施方式詳細說明：除非有相反陳述，下列用在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語具有下述含義?！癈1-8烷基”指包括1至8個碳原子的直鏈烷基和含支鏈烷基，烷基指飽和的脂族烴基團，C0-8是指不含碳原子或者C1-8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各種支鏈異構(gòu)體等。烷基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、3-8元雜環(huán)基氧基、3-8元雜環(huán)基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R5)-C(O)R6或-N(R6)-C(O)OR5的取代基所取代；“環(huán)烷基”指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基，“C3-8環(huán)烷基”指包括3至8個碳原子的環(huán)烷基，例如：單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實施例包含環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚三烯基、環(huán)辛基等。多環(huán)環(huán)烷基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的環(huán)烷基?！奥莪h(huán)烷基”指單環(huán)之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環(huán)基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。根據(jù)環(huán)與環(huán)之間共用螺原子的數(shù)目將螺環(huán)烷基分為單螺環(huán)烷基、雙螺環(huán)烷基基或多螺環(huán)烷基，螺環(huán)烷基的非限制性實施例包含：“稠環(huán)烷基”指系統(tǒng)中的每個環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環(huán)基團，其中一個或多個環(huán)可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)稠環(huán)烷基，稠環(huán)烷基的非限制性實施例包含：“橋環(huán)烷基”指任意兩個環(huán)共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環(huán)基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋環(huán)烷基，橋環(huán)烷基的非限制性實施例包含：所述環(huán)烷基環(huán)可以稠合于芳基、雜芳基或雜環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為環(huán)烷基，非限制性實施例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環(huán)庚烷基等。環(huán)烷基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、3-8元雜環(huán)基氧基、3-8元雜環(huán)基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R5)-C(O)R6或-N(R6)-C(O)OR5的取代基所取代；“雜環(huán)基”指飽和或部分不飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)狀烴取代基，其中一個或多個環(huán)原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數(shù)0、1、2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環(huán)部分，其余環(huán)原子為碳。“3-8元雜環(huán)基”指包含3至8個環(huán)原子的環(huán)基，“3-6元雜環(huán)基”指包含3至6個環(huán)原子的環(huán)基，3-8元雜環(huán)基優(yōu)選3-6元雜環(huán)基，進一步優(yōu)選6元雜環(huán)基。單環(huán)雜環(huán)基的非限制性實施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基等。多環(huán)雜環(huán)基包括螺環(huán)、稠環(huán)和橋環(huán)的雜環(huán)基?！奥蓦s環(huán)基”指單環(huán)之間共用一個原子(稱螺原子)的多環(huán)雜環(huán)基團，其中一個或多個環(huán)原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數(shù)0、1、2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)。根據(jù)環(huán)與環(huán)之間共用螺原子的數(shù)目將螺環(huán)烷基分為單螺雜環(huán)基、雙螺雜環(huán)基或多螺雜環(huán)基。螺環(huán)烷基的非限制性實施例包含：“稠雜環(huán)基”指系統(tǒng)中的每個環(huán)與體系中的其他環(huán)共享毗鄰的一對原子的多環(huán)雜環(huán)基團，一個或多個環(huán)可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)，其中一個或多個環(huán)原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數(shù)0、1、2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)稠雜環(huán)烷基，稠雜環(huán)基的非限制性實施例包含：“橋雜環(huán)基”指任意兩個環(huán)共用兩個不直接連接的原子的多環(huán)雜環(huán)基團，這些可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環(huán)具有完全共軛的π電子系統(tǒng)，其中一個或多個環(huán)原子選自氮、氧或S(O)r(其中r是整數(shù)0、1、2)的雜原子，其余環(huán)原子為碳。根據(jù)組成環(huán)的數(shù)目可以分為雙環(huán)、三環(huán)、四環(huán)或多環(huán)橋環(huán)烷基，橋環(huán)烷基的非限制性實施例包含：所述雜環(huán)基環(huán)可以稠合于芳基、雜芳基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜環(huán)基，非限制性實施例包含：雜環(huán)基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、3-8元雜環(huán)基氧基、3-8元雜環(huán)基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R5)-C(O)R6或-N(R6)-C(O)OR5的取代基所取代；“芳基”指全碳單環(huán)或稠合多環(huán)(也就是共享毗鄰碳原子對的環(huán))基團，具有共軛的π電子體系的多環(huán)(即其帶有相鄰對碳原子的環(huán))基團，“C5-10芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，“5-10元芳基”指含有5-10個碳的全碳芳基，例如苯基和萘基。所述芳基環(huán)可以稠合于雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為芳基環(huán)，非限制性實施例包含：芳基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、3-8元雜環(huán)基氧基、3-8元雜環(huán)基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R5)-C(O)R6或-N(R6)-C(O)OR5的取代基所取代；“雜芳基”指包含1至4個雜原子的雜芳族體系，所述雜原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整數(shù)0、1、2)的雜原子，5-7元雜芳基指含有5-7個環(huán)原子的雜芳族體系，“5-10元雜芳基”指含有5-10個環(huán)原子的雜芳族體系，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環(huán)可以稠合于芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基環(huán)上，其中與母體結(jié)構(gòu)連接在一起的環(huán)為雜芳基環(huán)，非限制性實施例包含：雜芳基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、3-8元雜環(huán)基氧基、3-8元雜環(huán)基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R5)-C(O)R6或-N(R5)-C(O)OR5的取代基所取代；“烯基”指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上述定義的烷基，C2-8鏈烯基指含有2-8個碳的直鏈或含支鏈烯基，優(yōu)選含有2-4個碳的直鏈或含支鏈烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、3-8元雜環(huán)基氧基、3-8元雜環(huán)基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R5)-C(O)R6或-N(R6)-C(O)OR5的取代基所取代；“炔基”指至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上所定義的烷基，C2-8鏈炔基指含有2-8個碳的直鏈或含支鏈炔基，優(yōu)選含有2-4個碳的直鏈或含支鏈炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、3-8元雜環(huán)基氧基、3-8元雜環(huán)基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R5)-C(O)R6或-N(R6)-C(O)OR5的取代基所取代；“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。C1-8烷氧基指含1-8個碳的烷基氧基，優(yōu)選含1-4個碳的烷基氧基，非限制性實施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基，優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、3-8元雜環(huán)基氧基、3-8元雜環(huán)基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R5)-C(O)R6或-N(R6)-C(O)OR5的取代基所取代；“環(huán)烷氧基”指-O-(未取代的環(huán)烷基)，其中環(huán)烷基的定義如上所述。C3-8環(huán)烷氧基指含3-8個碳的環(huán)烷基氧基，優(yōu)選含3-6個碳的環(huán)烷基氧基，非限制性實施例包含環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。環(huán)烷氧基可以是任選取代的或未取代的，當被取代時，取代基優(yōu)選為一個或多個以下基團，獨立地選自鹵素、羥基、巰基、氰基、硝基、疊氮基、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C2-8鏈炔基、C3-8環(huán)烷基、3-8元雜環(huán)基、3-8元雜環(huán)基氧基、3-8元雜環(huán)基硫基、C5-10芳基、C5-10芳基氧基、C5-10芳基硫基、5-10元雜芳基、5-10元雜芳基氧基、5-10元雜芳基硫基、-C0-8-S(O)rR5、-C0-8-O-R5、-C0-8-C(O)OR5、-C0-8-C(O)R6、-C0-8-O-C(O)R6、-C0-8-NR7R8、-C0-8-C(O)NR7R8、-N(R5)-C(O)R6或-N(R6)-C(O)OR5的取代基所取代；“鹵取代的C1-8烷基”指烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8個碳烷基基團，優(yōu)選烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-4個碳烷基基團，例如二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等?！胞u取代的C1-8烷氧基”烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-8個碳烷氧基基團，優(yōu)選烷基上的氫任選的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-4個碳烷氧基基團。例如二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等?！胞u素”指氟、氯、溴或碘?！癈1-8烷氧羰基”指C1-8烷氧基取代的羰基，優(yōu)選C1-4烷氧基取代的羰基，非限制實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基或仲丁氧羰基等?！癈1-8烷基羰基”指C1-8烷基取代的羰基，優(yōu)選C1-4烷基取代的羰基，非限制實例包括乙?；?、丙?；?、異丙酰基、正丁?；?、異丁?；⑹宥□；?、仲丁酰基、正戊?；?、1，1-二甲基丙?；?、1，2-二甲基丙?；?、2，2-二甲基丙?；?、1-乙基丙?；?、2-甲基丁酰基或3-甲基丁?；??！癈1-8烷基羰基氧基”指C1-8烷基取代的羰基氧基，優(yōu)選C1-4烷基取代的羰基氧基，非限制實例包括甲羰氧基、乙羰氧基、丙羰氧基、異丙羰氧基、正丁羰氧基、異丁羰氧基、叔丁羰氧基或仲丁羰氧基?！癈1-8烷基單取代氨基”指C1-8烷基取代的氨基基團，優(yōu)選C1-4烷基取代的氨基基團，非限制實例包括甲氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、正丁基氨基、異丁基氨基、叔丁基氨基或仲丁基氨基等?！癈1-8烷基雙取代氨基”指兩個C1-8烷基取代的氨基基團，優(yōu)選兩個C1-4烷基取代的氨基基團，非限制實例包括二甲氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、二正丁基氨基、二異丁基氨基、二叔丁基氨基或二仲丁基氨基等。-C0-8-S(O)rR5優(yōu)選-C0-4-S(O)rR5；-C0-8-O-R5優(yōu)選-C0-4-O-R5；-C0-8-C(O)OR5優(yōu)選-C0-,4-C(O)OR5；-C0-8-C(O)R6優(yōu)選-C0-4-C(O)R6；-C0-8-O-C0-8-C(O)R6優(yōu)選-C0-8-O-C0-4-C(O)R6，進一步優(yōu)選-C0-4-O-C0-4-C(O)R6；-C0-8-NR7R8優(yōu)選-C0-4-NR7R8；-C0-8-C(O)NR7R8優(yōu)選-C0-4-C(O)NR7R8，進一步優(yōu)選為-C(O)NR7R8；-C0-8-N(R5)-C0-8-C(O)R6優(yōu)選-C0-8-N(R5)-C0-4-C(O)R6，進一步優(yōu)選-C0-4-N(R5)-C0-4-C(O)R6；-C0-8-N(R6)-C(O)OR5優(yōu)選-C0-4-N(R6)-C(O)OR5?！叭芜x”或“任選地”意味著隨后所描述地事件或環(huán)境可以但不必發(fā)生，該說明包括該事件或環(huán)境發(fā)生或不發(fā)生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環(huán)基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環(huán)基團被烷基取代的情形和雜環(huán)基團不被烷基取代的情形。“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，優(yōu)選為最多5個，更優(yōu)選為1～3個氫原子彼此獨立地被相應(yīng)數(shù)目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學(xué)位置，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的氨基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結(jié)合時可能是不穩(wěn)定的?！八幬锝M合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學(xué)上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學(xué)組分的混合物，以及其他組分例如生理學(xué)/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利于活性成分的吸收進而發(fā)揮生物活性。下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步詳細、完整地說明，但決非限制本發(fā)明，本發(fā)明也并非僅局限于實施例的內(nèi)容。本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)是通過核磁共振(NMR)或/和液質(zhì)聯(lián)用色譜(LC-MS)來確定的。NMR化學(xué)位移(δ)以百萬分之一(ppm)的單位給出。NMR的測定是用BrukerAVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)內(nèi)標為四甲基硅烷(TMS)。液質(zhì)聯(lián)用色譜LC-MS的測定用Agilent1200InfinitySeries質(zhì)譜儀。HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀(SunfireC18150×4.6mm色譜柱)和Waters2695-2996高壓液相色譜儀(GiminiC18150×4.6mm色譜柱)。薄層層析硅膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254硅膠板，TLC采用的規(guī)格是0.15mm～0.20mm，薄層層析分離純化產(chǎn)品采用的規(guī)格是0.4mm～0.5mm。柱層析一般使用煙臺黃海硅膠200～300目硅膠為載體。本發(fā)明實施例中的起始原料是已知的并且可以在市場上買到，或者可以采用或按照本領(lǐng)域已知的方法來合成。在無特殊說明的情況下，本發(fā)明的所有反應(yīng)均在連續(xù)的磁攪拌下，在干燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為干燥溶劑。氬氣氛或氮氣氛是指反應(yīng)瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。氫氣氛是指反應(yīng)瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。在無特殊說明的情況下，實施例中的溶液是指水溶液。反應(yīng)的溫度為室溫。室溫為最適宜的反應(yīng)溫度，為20℃～30℃。實施例一5-(2,4-二酚羥基-5-異丙基苯)-N-乙基-4-(4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-8-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺步驟一：2-(羥甲基)-5-硝基苯酚化合物2-羥基-4-硝基苯甲酸(15g，82mmol)，加入干燥四氫呋喃(100mL)，冰浴下緩慢滴加濃度為10M的硼烷二甲硫醚溶液(82mL，820mmol)，滴加完畢后，升溫至室溫下反應(yīng)16h。冷卻至0℃，緩慢滴加甲醇淬滅。升溫至70℃回流1h，濃縮后加入乙酸乙酯，鹽水洗滌，干燥后濃縮得到2-(羥甲基)-5-硝基苯酚(13.5g)，收率為97.5％。MSm/z(ESI):168.1。步驟二：2-羥基-4-硝基苯甲醛將化合物2-(羥甲基)-5-硝基苯酚(13g,77mmol)和二氧化錳(26.7g,308mmol)加入乙酸乙酯(250mL)，加熱至80℃反應(yīng)16h。過濾，濾液濃縮，粗品經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝1:3，v/v)分離得到2-羥基-4-硝基苯甲醛(10.5g)，收率為81.7％。MSm/z(ESI):166.1。步驟三：2-((甲氨基)甲基)-5-硝基苯酚將化合物2-羥基-4-硝基苯甲醛1c(7g,42mmol)溶于甲醇(200mL)，冰浴下緩慢滴加濃度為2M的甲胺四氫呋喃溶液(31mL,63mmol)和氯化鋅(5.7g,42mmol)。升溫至室溫反應(yīng)2h后，分批加入氰基硼氫化鈉(5.3g,84mmol)，繼續(xù)反應(yīng)36h，濃縮干后加入乙酸乙酯，水洗，干燥濃縮后得到2-((甲氨基)甲基)-5-硝基苯酚(7.2g)收率為94.4％。MSm/z(ESI):183.1。步驟四：2-氯-N-(2-羥基-4-硝基芐基)-N-甲基乙酰胺將化合物2-((甲氨基)甲基)-5-硝基苯酚(7.2g,34.6mmol)和三乙胺(14mL,103mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，冰浴下緩慢滴加氯乙酰氯(5.2mL,69mmol)后，室溫反應(yīng)1h。加入二氯甲烷稀釋，分別用1M的稀鹽酸，1M的碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮得到粗產(chǎn)物2-氯-N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺(11g)。MSm/z(ESI):193.1。步驟五：4-甲基-8-硝基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮2-氯-N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺(11g，42.5mmol，粗產(chǎn)品)，碳酸鉀(11.8g，85mmol)和碘化鉀(3.5g，21.3mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(60mL)。室溫反應(yīng)16h后，過濾，濾液濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝30:1，v/v)分離得到4-甲基-8-硝基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮(5.1g)，收率為54％。MSm/z(ESI):193.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.85-7.82(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.68(d,J＝2.0,1H),7.55-7.53(d,J＝8.4,1H),4.89(s,2H),4.82(s,2H),3.0(s,3H)。步驟六：4-甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓4-甲基-8-硝基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮(5g，22.5mmol)溶于四氫呋喃(50mL)中，緩慢滴加濃度為10M的硼烷二甲硫醚溶液(22.5mL,225mmol)。滴加完后，加熱80℃反應(yīng)16h。冷卻至0℃，緩慢滴加甲醇淬滅。升溫至80℃回流1h，濃縮后加入二氯甲烷，鹽水洗滌，干燥后濃縮得到4-甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓(4.1g)，收率為87.5％。MSm/z(ESI):209.2。步驟七：4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-胺4-甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓(4g，19.2mmol)溶于甲醇(40mL)中，加入干鈀碳(400mg)。氫氣下室溫反應(yīng)2h，過濾，濾液濃縮后得到4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-胺(3.2g)，收率為93.5％。MSm/z(ESI):179.2。步驟八：2,4-二酚羥基-5-異丙基-N-(4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-基)苯硫酰胺將4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-胺(3.2g，18mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加入亞磺?；?(2,4-二酚羥基-5-異丙基苯)甲基硫酮)(7.9g，18mmol)，室溫反應(yīng)16h。濃縮，乙酸乙酯稀釋，經(jīng)水洗，鹽水洗干燥濃縮后得粗產(chǎn)物，柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1至二氯甲烷/甲醇＝30:1至二氯甲烷/甲醇＝10:1，v/v)分離得到2,4-二酚羥基-5-異丙基-N-(4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-基)苯硫酰胺(3.1g)，收率46.4％。MSm/z(ESI):373.1。步驟九：5-(2,4-二酚羥基-5-異丙基苯)-N-乙基-4-(4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-基)-4氫-1,2,4-三唑-3-甲酰胺將化合物2,4-二酚羥基-5-異丙基-N-(4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-基)苯硫酰胺(500mg,1.34mmol)，2-肼基-2-氧-N-丙基乙酰胺(229mg,1.75mmol)，氯化汞(1.1g,4.03mmol)以及吡啶(0.325mL,4.03mmol)加入無水二氧六環(huán)(12mL)中，微波加熱至80℃反應(yīng)20min，加入乙酸乙酯稀釋，過濾除去固體，濾液經(jīng)飽和碳酸氫鈉溶液洗，鹽水洗，干燥過濾，濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝30:1至二氯甲烷/甲醇＝8:1，v/v)得到粗品，再經(jīng)反相色譜純化(乙腈/水＝0至乙腈/水＝40％，v/v)后，得到5-(2,4-二酚羥基-5-異丙基苯)-N-乙基-4-(4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-基)-4氫-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(142mg)，收率為23.4％。MSm/z(ESI):452.5；1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.45(s,1H),9.73(s,1H),8.96-8.93(t,J＝6.0,1H),7.27-7.25(d,J＝7.6,1H),6.97-6.96(m,2H),6.64(s,1H),6.34(s,1H),3.99-3.97(m,2H),3.67(s,1H),3.21-3.14(m,2H),2.98-2.91(m,1H),2.88-2.87(m,2H),1.07-1.03(t,J＝7.2,3H),0.84(s,3H),0.82(s,3H)。實施例二4-(4-環(huán)己基-3-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-基)-5-(2,4-二酚羥基-5-異丙基苯)-N-乙基-4氫-1,2,4-三唑-3-甲酰胺步驟一：2-((環(huán)丙基胺)甲基)-5-硝基苯酚將化合物2-羥基-4-硝基苯甲醛(1.8g,10.8mmol)溶于甲醇(50mL)，加入環(huán)丙胺(800mg,14mmol)和乙酸(650mg,10.8mmol)。室溫反應(yīng)0.5h后，分批加入氰基硼氫化鈉(1.35g,21.6mmol)，繼續(xù)反應(yīng)3h，濃縮后加入二氯甲烷，經(jīng)飽和碳酸氫鈉洗滌，食鹽水洗，干燥濃縮后得到2-((環(huán)丙基胺)甲基)-5-硝基苯酚(2.1g)收率為93.6％。MSm/z(ESI):209.2。步驟二：2-氯-N-環(huán)丙基-N-(2-羥基-4-硝基芐基)乙酰胺將化合物2-((環(huán)丙基胺)甲基)-5-硝基苯酚(1.6g,7.7mmol)和三乙胺(2.2mL,15.4mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，冰浴下緩慢滴加氯乙酰氯(1.16mL,15.4mmol)后，室溫反應(yīng)2h。加入二氯甲烷稀釋，分別用1M的稀鹽酸和飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮得到粗產(chǎn)物2-氯-N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N-甲基乙酰胺(2.2g)，收率為100％。MSm/z(ESI):219.3。步驟三：4-環(huán)己基-8-硝基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮2-氯-N-環(huán)丙基-N-(2-羥基-4-硝基苯基)-N-乙酰胺(2.2g，7.7mmol，粗產(chǎn)品)，碳酸鉀(2.1g，15.4mmol)和碘化鉀(1.28g，7.7mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(20mL)。室溫反應(yīng)16h后，過濾，濾液濃縮干，粗品經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1至石油醚/乙酸乙酯＝1:3，v/v)分離得到4-環(huán)己基-8-硝基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮(1.6g)，收率為83％。MSm/z(ESI):219.1。步驟四：8-氨基-4-環(huán)己基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮4-環(huán)己基-8-硝基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮2d(1.6g，6.45mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入干鈀碳(160mg)。氫氣下室溫反應(yīng)16h，過濾，濾液濃縮后得到8-氨基-4-環(huán)己基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮(1.4g)，收率為99％。MSm/z(ESI):219.3。步驟五：N-(4-環(huán)己基3-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-基)-2,4-二酚羥基-5-異丙基-苯硫酰胺將8-氨基-4-環(huán)己基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮(1.3g，6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中，加入亞磺酰基二((2,4-二酚羥基-5-異丙基苯)甲基硫酮)(2.6g，6mmol)，室溫反應(yīng)2h。濃縮，粗品經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝5:1至石油醚/乙酸乙酯＝1:2，v/v)分離得到N-(4-環(huán)己基3-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-基)-2,4-二酚羥基-5-異丙基-苯硫酰胺(1.5g)，收率為61.1％。MSm/z(ESI):413.2。步驟六：4-(4-環(huán)己基-3-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-基)-5-(2,4-二酚羥基-5-異丙基苯)-N-乙基-4氫-1,2,4-三唑-3-甲酰胺將化合物N-(4-環(huán)己基3-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-基)-2,4-二酚羥基-5-異丙基-苯硫酰胺(500mg,1.21mmol)，2-肼基-2-氧-N-丙基乙酰胺(190mg,1.45mmol)，氯化汞(987mg,3.63mmol)以及吡啶(0.3mL,3.63mmol)加入無水二氧六環(huán)(12mL)中，微波加熱至80℃反應(yīng)20min，過濾，濾液濃縮后加入乙酸乙酯溶解，分別經(jīng)1M的鹽酸水溶液，1M的硫化鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，干燥濃縮，粗產(chǎn)物加入甲醇打漿得到4-(4-環(huán)己基-3-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-基)-5-(2,4-二酚羥基-5-異丙基苯)-N-乙基-4氫-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(107mg)，收率為17.9％。MSm/z(ESI):492.3；1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.59(s,1H),9.76(s,1H),8.95-8.92(t,J＝5.2,1H),7.36-7.34(d,J＝7.6,1H),6.97-6.94(m,2H),6.59(s,1H),6.35(s,1H),4.74(s,2H),4.70(s,2H),3.21-3.14(m,2H),2.96-2.89(m,1H),2.85-2.79(m,1H),2.31(s,3H),1.07-1.03(t,J＝7.2,3H),0.88(s,3H),0.87(s,3H)。實施例三5-(2,4-二酚羥基-5-異丙基苯)-N-(3-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-基)-N-乙基-4氫-1,2,4-三唑-3-甲酰胺步驟一：2-(((2,4-二甲氧基芐基)氨)甲基)-5-硝基苯酚將化合物2-羥基-4-硝基苯甲醛(4g,23.9mmol)溶于甲醇(100mL)，加入2,4-二甲氧基芐胺(4.8g,28.7mmol)和乙酸(1.44g,23.9mmol)。室溫反應(yīng)0.5h后，分批加入氰基硼氫化鈉(3g,47.8mmol)，繼續(xù)反應(yīng)2h，濃縮后加入二氯甲烷，經(jīng)飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗，干燥濃縮，粗品打漿(二氯甲烷/石油醚＝1:10)得到2-(((2,4-二甲氧基芐基)氨)甲基)-5-硝基苯酚(6.5g)收率為85.3％。MSm/z(ESI):319.1。步驟二：2-氯-N-(2,4-二甲氧基芐基)-N-(2-羥基-4-硝基芐基)乙酰胺將化合物2-(((2,4-二甲氧基芐基)氨)甲基)-5-硝基苯酚(6.5g,20.4mmol)和三乙胺(5.7mL,40.8mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，冰浴下緩慢滴加氯乙酰氯(3.1mL,40.8mmol)后，室溫反應(yīng)1h。加入二氯甲烷稀釋，分別用1M的稀鹽酸和飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮得到粗產(chǎn)物2-氯-N-(2,4-二甲氧基芐基)-N-(2-羥基-4-硝基芐基)乙酰胺(7.8g)，收率為96.8％。MSm/z(ESI):329.2。步驟三：4-(2,4-二甲氧基芐基)-8-硝基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮2-氯-N-(2,4-二甲氧基芐基)-N-(2-羥基-4-硝基芐基)乙酰胺(7.8g，19.8mmol，粗產(chǎn)品)，碳酸鉀(5.5g，39.6mmol)和碘化鉀(3.3g，19.8mmol)加入N，N-二甲基甲酰胺(80mL)。室溫反應(yīng)16h后，過濾，濾液濃縮得到4-(2,4-二甲氧基芐基)-8-硝基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮(6.9g)，收率為97.5％。MSm/z(ESI):319.1。步驟四：8-硝基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮將4-(2,4-二甲氧基芐基)-8-硝基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮(6.9g，19.3mmol)溶于三氟乙酸(30mL),微波加熱至60℃反應(yīng)20min，濃縮，加入二氯甲烷溶解，經(jīng)飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗，干燥濃縮，粗品柱層析(二氯甲烷/甲醇＝50:1，v/v)分離得到8-硝基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮(3.5g)，收率為87.3％。MSm/z(ESI):179.2。步驟五：8-氨基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮8-硝基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮(1g，4.8mmol)溶于甲醇和四氫呋喃的混合溶液中(甲醇/四氫呋喃＝1:1，v/v，50mL)中，加入雷尼鎳(200mg)。氫氣下室溫反應(yīng)2h，過濾，濾液濃縮后得到8-氨基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮(720mg)，收率為84.1％。MSm/z(ESI):179.2。步驟六：2,4-二酚羥基-5-異丙基-N-(3-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-基)苯硫酰胺將8-氨基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮(406mg，2.28mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入亞磺?；?(2,4-二酚羥基-5-異丙基苯)甲基硫酮)(500mg，1.14mmol)，室溫反應(yīng)2h。濃縮，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝40:1，v/v)分離得到2,4-二酚羥基-5-異丙基-N-(3-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-基)苯硫酰胺(320mg)，收率為37.7％。MSm/z(ESI):373.1。步驟七：5-(2,4-二酚羥基-5-異丙基苯)-N-(3-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-基)-N-乙基-4氫-1,2,4-三唑-3-甲酰胺將化合物2,4-二酚羥基-5-異丙基-N-(3-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-基)苯硫酰胺(180mg,0.483mmol)，2-肼基-2-氧-N-丙基乙酰胺(76mg,0.58mmol)，氯化汞(394mg,1.45mmol)以及吡啶(0.12mL,1.45mmol)加入無水二氧六環(huán)(10mL)中，微波加熱至80℃反應(yīng)20min，過濾，濾液濃縮后粗品經(jīng)反相色譜純化(乙腈/水＝0至乙腈/水＝28％，v/v)得到5-(2,4-二酚羥基-5-異丙基苯)-N-(3-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-基)-N-乙基-4氫-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(43mg)，收率為19.7％。MSm/z(ESI):452.2；1HNMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ7.42-7.40(d,J＝8.0,1H),7.17(d,J＝2.0,1H),7.11-7.09(dd,J＝2.0,8.0,1H),6.69(s,1H),6.33(s,1H),4.66(s,2H),4.46(s,2H),3.33-3.31(m,2H),3.06-3.00(m,1H),1.21-1.18(t,J＝7.2,3H),0.92(s,3H),0.91(s,3H)。實施例四5-(2,4-二酚羥基-5-異丙基)-N-(4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-基)-N-乙基-4氫-1,2,4-三唑-3-甲酰胺步驟一：4-甲基-8-硝基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮將8-硝基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸銫(3.8g，11.6mmol)和碘甲烷(1.8mL，2.9mmol)。室溫反應(yīng)16h，過濾，濾液濃縮，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷)分離得到4-甲基-8-硝基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮(800mg)，收率為62.5％。MSm/z(ESI):193.1。步驟二：8-氨基-4-甲基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮4-甲基-8-硝基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮(800mg，3.6mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入干鈀碳(80mg)。氫氣下室溫反應(yīng)4h，過濾，濾液濃縮后得到8-氨基-4-甲基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮(650mg)，收率為93.9％。MSm/z(ESI):193.1。步驟三：2,4-二酚羥基-5-異丙基-N-(4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-基)苯硫酰胺將8-氨基-4-甲基-4,5-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-3(2氫)-酮(600mg，3.12mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入亞磺酰基二((2,4-二酚羥基-5-異丙基苯)甲基硫酮)(1.37g，3.12mmol)，室溫反應(yīng)2h。濃縮，粗品經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1至二氯甲烷/甲醇＝50:1，v/v)分離得到2,4-二酚羥基-5-異丙基-N-(4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-基)苯硫酰胺(1g)，收率為82.9％。MSm/z(ESI):387.3。步驟四：5-(2,4-二酚羥基-5-異丙基)-N-(4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-基)-N-乙基-4氫-1,2,4-三唑-3-甲酰胺將化合物2,4-二酚羥基-5-異丙基-N-(4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-基)苯硫酰胺(1g,2.59mmol)，2-肼基-2-氧-N-丙基乙酰胺(441mg,3.36mmol)，氯化汞(2.11g,7.76mmol)以及吡啶(0.62mL,7.76mmol)加入無水二氧六環(huán)(30mL)中，微波加熱至80℃反應(yīng)20min，過濾，濾液濃縮后粗品加入二氯甲烷溶解，分別用乙二胺四乙酸二鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，干燥濃縮，粗品經(jīng)甲醇打漿得到5-(2,4-二酚羥基-5-異丙基苯)-N-(4-甲基-3-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜卓-8-基)-N-乙基-4氫-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(250mg)，收率為20.8％。MSm/z(ESI):466.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.49(s,1H),9.73(s,1H),8.95-8.92(t,J＝6.0,1H),7.32-7.30(d,J＝8.0,1H),6.99(d,J＝2.0,1H),6.94-6.92(dd,J＝2.0,8.0,1H),6.59(s,1H),6.34(s,1H),4.77(s,2H),4.72(s,2H),3.21-3.15(m,2H),2.99(s,3H),2.97-2.89(m,1H),1.07-1.04(t,J＝7.2,3H),0.85(s,3H),0.83(s,3H)。實施例五5-(2,4-二酚羥基-5-異丙基)-N-乙基-(4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-8-基-4氫-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和5-(2,4-二酚羥基-5-異丙基)-N-乙基-(4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-7-基-4氫-1,2,4-三唑-3-甲酰胺步驟一：3-(2-硝基苯氧基)丙酸將2-硝基苯酚5a(10g,71.9mmol)溶于1M的氫氧化鈉水溶液(100mL)中，加入3-溴丙酸(16.5g,118mmol)。加熱至70℃反應(yīng)14h，用1M的稀鹽酸水溶液調(diào)至中性(PH＝6-7),乙酸乙酯萃取，干燥濃縮，粗品經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝3:1至石油醚/乙酸乙酯＝1:2，v/v)分離得到3-(2-硝基苯氧基)丙酸(4g)，收率為31％。MSm/z(ESI):182.1。步驟二：3-(2-氨基苯氧基)丙酸3-(2-硝基苯氧基)丙酸(4g，19.1mmol)溶于乙醇(40mL)中，加入干鈀碳(300mg)。氫氣下室溫反應(yīng)14h，過濾，濾液濃縮后得到3-(2-氨基苯氧基)丙酸5c(3.2g)，收率為93.3％。MSm/z(ESI):182.1。步驟三：2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-4(5氫)-酮將3-(2-氨基苯氧基)丙酸(2g,11mmol)和二環(huán)己基碳二亞胺(2.5g,12.1mmol)加入到無水二氯甲烷(200mL)中，室溫反應(yīng)16h，濃縮，粗品經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝6:1至石油醚/乙酸乙酯＝2:1，v/v)分離得到2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-4(5氫)-酮(1.5g)，收率為83.3％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.71(s,1H),7.08-7.00(m,5H),4.37-4.34(t,J＝6.0,2H),2.70-2.67(t,J＝6.0,2H)。步驟四：8-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-4(5氫)-酮和7-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-4(5氫)-酮將2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-4(5氫)-酮(1g,6.13mmol)溶于三氟乙酸(30mL)中，冰浴下加入硝酸鉀(1.86g,18.39mmol)，室溫反應(yīng)2h。濃縮后，加入水，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)至中性，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮得到8-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-4(5氫)-酮和7-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-4(5氫)-酮的混合物(880mg)，收率為68.9％。MSm/z(ESI):179.2。步驟五：8-氨基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-4(5氫)-酮和7-氨基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-4(5氫)-酮將8-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-4(5氫)-酮和7-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-4(5氫)-酮的混合物(500mg，2.4mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入干鈀碳(100mg)。氫氣下室溫反應(yīng)16h，過濾，濾液濃縮后得到8-氨基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-4(5氫)-酮和7-氨基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-4(5氫)-酮的混合物(380mg)，收率為88.8％。MSm/z(ESI):179.2。步驟六：2,4-二酚羥基-5-異丙基-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-8-基)苯硫酰胺和2,4-二酚羥基-5-異丙基-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-7-基)苯硫酰胺將8-氨基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-4(5氫)-酮和7-氨基-2,3-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-4(5氫)-酮的混合物(300mg,1.68mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入亞磺?；?(2,4-二酚羥基-5-異丙基苯)甲基硫酮)(370mg，0.84mmol)，室溫反應(yīng)16h。濃縮，粗品經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1，v/v)分離得到2,4-二酚羥基-5-異丙基-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-8-基)苯硫酰胺和2,4-二酚羥基-5-異丙基-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-7-基)苯硫酰胺混合物(180mg)，收率57.5％。MSm/z(ESI):373.1。步驟七：5-(2,4-二酚羥基-5-異丙基)-N-乙基-(4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-8-基-4氫-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和5-(2,4-二酚羥基-5-異丙基)-N-乙基-(4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-7-基-4氫-1,2,4-三唑-3-甲酰胺將2,4-二酚羥基-5-異丙基-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-8-基)苯硫酰胺和2,4-二酚羥基-5-異丙基-N-(4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-7-基)苯硫酰胺混合物(180mg,0.48mmol)，2-肼基-2-氧-N-丙基乙酰胺(76mg,0.58mmol)，氯化汞(394mg,1.45mmol)以及吡啶(0.12mL,1.45mmol)加入無水二氧六環(huán)(10mL)中，微波加熱至80℃反應(yīng)20min，過濾，濾液濃縮后粗品加入二氯甲烷溶解，分別用稀鹽酸水溶液和飽和食鹽水洗滌，干燥濃縮，粗品經(jīng)反相色譜純化(乙腈/水＝0至乙腈/水＝32％，v/v)分別得到5-(2,4-二酚羥基-5-異丙基)-N-乙基-(4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-8-基-4氫-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(32mg)，收率為14.7％。5-(2,4-二酚羥基-5-異丙基)-N-乙基-(4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-7-基-4氫-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(9mg)，收率為4.1％。5-(2,4-二酚羥基-5-異丙基)-N-乙基-(4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-8-基-4氫-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。MSm/z(ESI):452.21HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.46(s,1H),9.95(s,1H),9.74(s,1H),8.95-8.92(t,J＝6.0,1H),7.10-7.08(d,J＝8.4,1H),7.04-7.03(d,J＝2.0,1H),6.98-6.95(dd,J＝2.4,8.4,1H),6.67(s,1H),6.34(s,1H),4.34-4.31(t,J＝5.6,2H),3.22-3.15(m,2H),2.99-2.92(m,1H),2.76-2.74(t,J＝5.6,2H),1.07-1.04(t,J＝7.2,3H),0.91(s,3H),0.89(s,3H)。5-(2,4-二酚羥基-5-異丙基)-N-乙基-(4-氧代-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-7-基-4氫-1,2,4-三唑-3-甲酰胺。MSm/z(ESI):452.2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.53(s,1H),9.86(s,1H),9.78(s,1H),8.99-8.96(t,J＝6.0,1H),7.06-7.04(d,J＝8.4,1H),7.04-7.03(d,J＝2.0,1H),6.99-6.97(dd,J＝2.4,8.4,1H),6.63(s,1H),6.35(s,1H),4.38-4.35(t,J＝5.2,2H),3.22-3.15(m,2H),2.99-2.92(m,1H),2.77-2.74(t,J＝5.2,2H),1.08-1.04(t,J＝7.2,3H),0.90(s,3H),0.88(s,3H)。實施例六N-(4-(3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-5-羰基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺步驟一:2-(4-硝基苯甲基)異二氫吲哚-1,3-二酮將1-(溴甲基)-4-硝基苯(5.5g，25.5mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，然后加入鄰苯二甲酸亞胺鉀(9.5g，51.3mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，然后加入水(250ml)。過濾得到固體，再用水(15ml*3)淋洗，固體干燥后得到2-(4-硝基苯甲基)異二氫吲哚-1,3-二酮(9.5g粗品)，然后直接進行下一步。1HNMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ8.23(d,2H),7.92(dd,2H),7.85(dd,2H),7.62(d,2H),4.96(s,2H)。步驟二:(4-硝基苯基)甲胺將2-(4-硝基苯甲基)異二氫吲哚-1,3-二酮(5g，17mmol)溶于四氫呋喃(30ml)，然后在室溫下加入水合肼(4g，68mmol，85％水溶液)，反應(yīng)物加熱到80℃并持續(xù)12h。然后直接濃縮除去溶劑，然后加入水(200ml)，乙酸乙酯(50ml*2)萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮得到(4-硝基苯基)甲胺(1.5g，52％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ8.17(d,2H),7.60(d,2H),3.81(s,2H),1.90-2.05(br,2H)。步驟三:(4-硝基芐基)氨基甲酸叔-丁基酯將(4-硝基苯基)甲胺(1.4g，9.2mmol)溶于二氯甲烷(35ml)，然后在室溫下加入三乙胺(2.8g，27.6mmol)，然后再滴加二碳酸二叔丁酯(3.0g，13.8mmol)。反應(yīng)物加熱回流3小時，然后濃縮除溶劑，得到粗品。粗品用硅膠柱純化得到(4-硝基芐基)氨基甲酸叔-丁基酯(2.3g，100％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ8.12(d,2H),7.37(d,2H)，4.85-5.00(br,1H),4.35(d,2H)，1.40(s,9H)。步驟四:(4-氨基芐基)氨基甲酸叔-丁基酯在氮氣下，將鈀碳(200mg)加入到(4-硝基芐基)氨基甲酸叔-丁基酯(2.4g，9.5mmol)的乙醇(40ml)溶液中。反應(yīng)液在氫氣(1atm)環(huán)境中反應(yīng)室溫3小時。過濾除去催化劑，有機相蒸干得到(4-氨基芐基)氨基甲酸叔-丁基酯(1.94g，91％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ7.14(m，1H)，6.78(d,2H),6.49(d,2H),4.91(s,2H),3.91(d,2H)，1.37(s,9H)。步驟五:(4-((苯氧羰基)氨基)芐基)氨基甲酸叔-丁基酯在0℃氮氣保護下，將氯甲酸苯酯(1.09ml，8.7mmol)滴加到(4-氨基芐基)氨基甲酸叔-丁基酯(1.94g，8.7mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。反應(yīng)物攪拌5分鐘在0℃氮氣保護下，然后吡啶(0.85ml，10.5mmol)滴加到反應(yīng)體系中，然后再在0℃氮氣保護下攪拌30分鐘。水(50ml)加入到反應(yīng)體系中，分離有機相，無水硫酸鈉干燥，蒸干，得到(4-((苯氧羰基)氨基)芐基)氨基甲酸叔-丁基酯粗品(2.9g)，粗品直接用于下一步。MSm/z(ESI):343.1。步驟六:4-(肼-1-甲酰氨基)芐基)氨基甲酸叔-丁基酯將水合肼(10ml，85％水溶液)加入到(4-((苯氧羰基)氨基)芐基)氨基甲酸叔-丁基酯(2.9g，8.5mmol)的二氧六環(huán)(20ml)溶液中。反應(yīng)物加熱到80℃，保持3小時，然后蒸干溶劑得到粗品。粗品用水(20ml*3)洗滌得到粗品，粗品在油泵下干燥得到4-(肼-1-甲酰氨基)芐基)氨基甲酸叔-丁基酯(2g，84％)。MSm/z(ESI):281.1。步驟七：(E)-(4-(2-(2,4-二(芐氧基)-5-異丙基苯亞甲基)肼-1-甲酰氨基)芐基)氨基甲酸叔-丁基酯將4-(肼-1-甲酰氨基)芐基)氨基甲酸叔-丁基酯(1.3g,3.57mmol)和5-異丙基-2,4-二甲氧基苯甲醛(1g,3.57mmol)溶于乙醇(50mL)中，加入乙酸(0.1mL)，升溫至90℃反應(yīng)2h后，濃縮得到(E)-(4-(2-(2,4-二(芐氧基)-5-異丙基苯亞甲基)肼-1-甲酰氨基)芐基)氨基甲酸叔-丁基酯粗品(2.2g)，粗品直接用于下一步反應(yīng)。MSm/z(ESI):623.3。步驟八：(4-(3-(2,4-二(芐氧基)-5-異丙基苯基)-5-羰基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基)芐基)氨基甲酸叔-丁基酯將粗品(E)-(4-(2-(2,4-二(芐氧基)-5-異丙基苯亞甲基)肼-1-甲酰氨基)芐基)氨基甲酸叔-丁基酯(2.2g，3.53mmol)溶于乙醇(40mL)中，加入六氰合鐵酸三鉀(2.33g,7.07mmol)和氫氧化鈉(424mg，10.6mmol)。加熱至100℃反應(yīng)8h后，將反應(yīng)液濃縮，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝30:1，v/v)分離得到(4-(3-(2,4-二(芐氧基)-5-異丙基苯基)-5-羰基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基)芐基)氨基甲酸叔-丁基酯(1.55g)，收率為71％。MSm/z(ESI):621.3。步驟九：4-(4-(氨基甲基)苯基)-5-(2,4-二(芐氧基)-5-異丙基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮將粗品(4-(3-(2,4-二(芐氧基)-5-異丙基苯基)-5-羰基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基)芐基)氨基甲酸叔-丁基酯(800mg，1.29mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(2mL)室溫反應(yīng)3h后，將反應(yīng)液濃縮，粗品加入二氯甲烷溶解，有機相分別用碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，干燥濃縮得到4-(4-(氨基甲基)苯基)-5-(2,4-二(芐氧基)-5-異丙基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(650mg)，收率為96.9％。MSm/z(ESI):521.1。步驟十:5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羧酸乙酯在0℃氮氣保護下,將草酰氯單乙酯(10g，74mmol)滴加到5-甲基-2H-四唑(6.25g，74mmol)和三乙胺(7.5g，74mmol)的甲苯(80ml)溶液中。反應(yīng)液在0℃氮氣保護下攪拌30分鐘，固體過濾除去，固體用冷甲苯(10ml*2)淋洗。在50℃氮氣保護下，將上述溶液滴加到甲苯(20ml)中，并保持溫度在50℃，滴加完畢后在70℃加熱1小時，然后冷卻到室溫，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，有機相直接過柱得到5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羧酸乙酯(6.8g，59％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ4.51(m,2H),2.65(s,3H),1.46(m,3H)。步驟十一:5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羧酸鉀在0℃下，將KOH水溶液(5ml，780mg，13.5mmol)滴加到5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羧酸乙酯(2.1g，13.5mmol)的乙醇(50ml)溶液中。然后在0℃下攪拌1小時，過濾得到固體，固體用乙醇(20ml)洗滌，得到5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羧酸鉀(1.6g，72％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ2.43(s，3H)。步驟十二:5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰氯將5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羧酸鉀(500mg，3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入草酰氯(0.76mL，9mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.025mL)。室溫反應(yīng)2h后，將反應(yīng)液濃縮，粗品直接用于下一步反應(yīng)。步驟十三：N-(4-(3-(2,4-二(芐氧基)-5-異丙基苯基)-5-羰基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺將粗品4-(4-(氨基甲基)苯基)-5-(2,4-二(芐氧基)-5-異丙基苯基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(650mg，1.25mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(0.5mL，3.75mmol)和5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰氯(660mg，3mmol)，室溫反應(yīng)1h后，將反應(yīng)液濃縮，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝30:1，v/v)分離得到N-(4-(3-(2,4-二(芐氧基)-5-異丙基苯基)-5-羰基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(405mg)，收率為51.4％。MSm/z(ESI):631.3。步驟十四：N-(4-(3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-5-羰基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺將N-(4-(3-(2,4-二(芐氧基)-5-異丙基苯基)-5-羰基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(400mg，0.63mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入干鈀碳(40mg)。氫氣下室溫反應(yīng)2h，過濾，濾液濃縮后得到N-(4-(3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-5-羰基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(61mg)，收率為24.4％。MSm/z(ESI):451.1；1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ11.91(br,1H),9.81(s,1H),9.61(s,1H),9.39(s,1H),7.30-7.29(d,J＝6.4,2H),7.13-7.12(d,J＝6.4,2H),6.85(s,1H),6.26(s,1H),4.43(s,2H),2.98-2.96(m,1H),2.57(s,3H),0.99(s,3H),0.98(s,3H)。實施例七5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-甲氧基-4-(4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-8-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺步驟一：5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-甲氧基-4-(4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-8-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺將2,4-二羥基-5-異丙基-N-(4-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-8-基)苯并硫代酰胺(100mg,0.27mmol)，2-肼基-N-甲氧基-2-羰基乙酰胺47mg,0.35mmol)，氯化汞(219mg,0.81mmol)以及吡啶(0.09mL,0.81mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，微波加熱至80℃反應(yīng)20min，過濾除去固體，濾液濃縮，粗產(chǎn)物反相色譜純化(乙腈/水＝0至乙腈/水＝25％，v/v)得到化合物9(1.4mg)，收率為1.2％。MSm/z(ESI):454.1；1HNMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ7.25-7.25(d,J＝8.0,1H),6.94-6.91(m,2H),6.67(s,1H),6.19(s,1H),4.01-4.00(m,2H),3.75(m,2H),3.65(s,3H),2.96-2.95(m,2H),2.95-2.94(m,1H),2.37(s,3H),0.87(s,3H),0.85(s,3H)。實施例八5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1-H-苯并[b]氮雜卓-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-酰胺步驟一:2-乙胺基-2-氧代乙酸乙酯在0℃下,將三乙胺(7.78g,76.9mmol)和乙胺鹽酸鹽(2.98g,36.6mmol)溶解于二氯甲烷中(100mL),將草酰氯單乙酯(5.0g,36.6mmol)緩慢滴加于反應(yīng)體系中，零度下反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，然后依次用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得2-乙氨基-2-氧代乙酸乙酯(5g)。MSm/z(ESI):146(M+1)。步驟二:N-乙基-2-肼基-2-氧代酰胺室溫下，將2-乙胺基-2-氧代乙酸乙酯(5.0g,34.5mmol)溶解于乙醇(100mL)中,然后加入水合肼(80％,10.8g,172mmol),加熱回流過夜，反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。在減壓下將乙醇旋除，殘留物用石油醚/乙酸乙酯稀釋(1:1,V/V,30mL),白色固體析出，過濾，空氣下干燥得N-乙基-2-肼基-2-氧代酰胺(2.0g)，收率44％。MSm/z(ESI):132(M+1)。步驟三:7-硝基-1,3,4,5-四氫-2H-苯[b]氮雜卓-2-酮在0℃下,將1,3,4,5-四氫-2H-苯[b]氮雜卓-2-酮(2.10g,13mmol)溶解于濃硫酸中(10mL),然后將濃硝酸(1.1mL,15.6mmol)滴加到反應(yīng)液中，反應(yīng)半小時。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，過濾，固體用石油醚/乙酸乙酯洗滌(40mL,V/V:1:1)，空氣中干燥得7-硝基-1,3,4,5-四氫-2H-苯[b]氮雜卓-2-酮(2.10g),收率78％。MSm/z(ESI):207(M+1)；1HNMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ10.08(s,1H),8.19(d,J＝2.8Hz,1H),8.11(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.15(dJ＝8.4Hz,1H),2.82(t,J＝7.2Hz,2H),2.24(t,J＝7.2Hz,2H),2.16(t,J＝7.2Hz,2H)。步驟四:7-胺基-1,3,4,5-四氫-2H-苯[b]氮雜卓-2-酮室溫下，將7-硝基-1,3,4,5-四氫-2H-苯[b]氮雜卓-2-酮(1.60g,10mmol)溶解于四氫呋喃(60mL)和甲醇(20mL)中，加入鈀碳(0.16g),氫氣氛圍下室溫攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后過濾，用乙酸乙酯洗滌，溶劑在減壓下旋干得7-胺基-1,3,4,5-四氫-2H-苯[b]氮雜卓-2-酮(1.0g)，收率78％。MSm/z(ESI):177(M+1)。步驟五:2,4-二羥基-5-異丙基苯并二硫代酸將4-異丙基-1,3-苯二酚(25g,164.3mmol)和乙基黃原酸鉀(29g,180.7mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，加熱至100℃，反應(yīng)16小時。冷卻至室溫，濃縮，加入水，乙酸乙酯萃取，然后水相用0.1M的稀鹽酸溶液調(diào)至酸性(PH＝2-3)，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，干燥，過濾，濃縮得到2,4-二羥基-5-異丙基苯并二硫代酸(30g)，收率80％。MSm/z(ESI):267(M+K+)。步驟六:亞磺基雙((2,4-二羥基-5-異丙基苯基)甲烷硫酮)在0℃下，將2,4-二羥基-5-異丙基苯并二硫代酸(2.0g,8.77mmol)溶解于無水乙醚(40mL)中，往體系中通二氧化碳氣體，持續(xù)10分鐘。然后將二氯亞砜(2.08g,17.5mmol)滴加到反應(yīng)體系中，滴加結(jié)束后，繼續(xù)攪拌1小時，過濾，固體用無水乙醚洗滌，空氣中干燥得亞磺基雙((2,4-二羥基-5-異丙基苯基)甲烷硫酮)(1.50g)，收率80％。步驟七:2,4-二羥基-5-異丙基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-7-基)苯并硫代酰胺室溫下，將亞磺基雙((2,4-二羥基-5-異丙基苯基)甲烷硫酮)(1.8g,4.11mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，然后將7-胺基-1,3,4,5-四氫-2H-苯[b]氮雜卓-2-酮(1.45g,8.22mmol)加入到反應(yīng)體系中，室溫攪拌一小時。反應(yīng)體系用乙酸乙酯(50mL)稀釋，然后用鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干。粗產(chǎn)物用柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(V/V):1/1---二氯甲烷/甲醇(V/V):25/1)得2,4-二羥基-5-異丙基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-7-基)苯并硫代酰胺(1.30g)，收率70％。MSm/z(ESI):371(M+1)。步驟八:5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1-H-苯并[b]氮雜卓-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-酰胺在30mL微波管中依次加入2,4-二羥基-5-異丙基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-7-基)苯并硫代酰胺(0.70g,1.89mmol),N-乙基-2-肼基-2-氧代酰胺(0.37g,2.84mmol),氯化汞(0.62g,2.27mmol),吡啶(0.30g,3.78mmol)和二氧六環(huán)(15mL),在80度下微波加熱20分鐘。冷卻至室溫，過濾，乙酸乙酯洗滌，有機相用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，粗產(chǎn)物用柱層析純化(二氯甲烷/甲醇:V/V:25/1)，然后再用反相進一步純化得5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1-H-苯并[b]氮雜卓-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-酰胺(130mg)，收率7.1％。MSm/z(ESI):450(M+1)；1HNMR(400M,CD3OD,ppm)δ7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),δ7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(s,1H),6.35(s,1H),3.35(q,J＝7.2Hz,2H),3.06-3.08(m,1H),2.81(t,J＝7.2Hz,2H),2.39(t,J＝7.2Hz,2H),2.25(m,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H),0.93(s,3H),0.91(s,3H)。實施例九5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1-H-苯并[b]氮雜卓-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-酰胺步驟一:1-甲基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮雜卓-2-酮室溫下，將7-硝基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮雜卓-2-酮(4.0g,19.4mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺中(30mL),然后依次加入碳酸銫(9.50g,29.1mmol)和碘甲烷(13.78g,97mmol),室溫攪拌過夜。反應(yīng)液用乙酸乙酯(120mL)稀釋，鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干,粗產(chǎn)物用柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯:V/V:10/1---5/1)得1-甲基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮雜卓-2-酮(2.80g,)，收率63％。MSm/z(ESI):221(M+1)。步驟二:1-甲基-7-胺基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮雜卓-2-酮室溫下，將1-甲基-7-硝基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮雜卓-2-酮(2.80g,12.7mmol)溶解于乙醇中(30mL),加入鈀碳(0.33g),室溫攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后用硅藻土過濾，乙酸乙酯洗滌，溶劑在減壓下旋干得1-甲基-7-胺基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮雜卓-2-酮(2.20g)，收率91％。MSm/z(ESI):191(M+1)。步驟三:2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-7-基)苯并硫代酰胺室溫下，將亞磺基雙((2,4-二羥基-5-異丙基苯基)甲烷硫酮)(1.7g,3.88mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后將1-甲基-7-胺基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮雜卓-2-酮(0.88g,4.66mmol)加入到反應(yīng)體系中，室溫攪拌一小時。反應(yīng)體系用乙酸乙酯(50mL)稀釋，然后用鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干。粗產(chǎn)物用柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(V/V):2/1---二氯甲烷/甲醇(V/V):25/1)得2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-7-基)苯并硫代酰胺(1.40g)，收率93％。MSm/z(ESI):385(M+1)。步驟四:5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1-H-苯并[b]氮雜卓-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-酰胺在10mL微波管中依次加入2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-7-基)苯并硫代酰胺(0.16g,0.42mmol),N-乙基-2-肼基-2-氧代酰胺(0.065g,0.50mmol),氯化汞(0.34g,1.26mmol),吡啶(0.05g,0.63mmol)和二氧六環(huán)(5mL),在80度下微波加熱20分鐘。冷卻至室溫，過濾，乙酸乙酯洗滌，有機相用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，粗產(chǎn)物用柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(V/V):25/1)，然后再用反相進一步純化得5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1-H-苯并[b]氮雜卓-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-酰胺(15mg)，收率7.5％。MSm/z(ESI):464(M+1)；1HNMR(400M,CD3OD,ppm)δ7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),δ7.29(d,J＝2.4Hz,1H),6.74(s,1H),6.35(s,1H),3.36(s,3H),3.34(q,J＝7.2Hz,2H),3.02-3.09(m,1H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H),2.36(t,J＝7.2Hz,2H),2.19(m,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H),0.94(s,3H),0.92(s,3H)。實施例十5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1-H-苯并[b]氮雜卓-8-基)-4H-1,2,4-三唑-3-酰胺步驟一:1-甲基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮雜卓-2-酮室溫下，將1,3,4,5-四氫-2H-苯[b]氮雜卓-2-酮(2.0g,12.4mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺中(30mL),然后依次加入碳酸銫(8.08g,24.8mmol)和碘甲烷(8.81g,62mmol),室溫攪拌過夜。反應(yīng)液用乙酸乙酯(120mL)稀釋，鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得1-甲基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮雜卓-2-酮(2.0g，粗產(chǎn)物)。MSm/z(ESI):176(M+1)。步驟二:1-甲基-8-硝基1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮雜卓-2-酮在0℃下,將1-甲基-1,3,4,5-四氫-2H-苯[b]氮雜卓-2-酮(1.75g,1mmol)溶解于濃硫酸中(10mL),然后將濃硝酸(2g,20mmol)滴加到反應(yīng)液中，反應(yīng)十分鐘。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得1-甲基-8-硝基1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮雜卓-2-酮和1-甲基-7-硝基1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮雜卓-2-酮的混合物(1.70g，粗產(chǎn)物)。MSm/z(ESI):221(M+1)。步驟三:1-甲基-8-胺基1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮雜卓-2-酮室溫下，將1-甲基-8-硝基1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮雜卓-2-酮和1-甲基-7-硝基1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮雜卓-2-酮的混合物(1.70g,黃色油狀物，粗產(chǎn)物)溶解于甲醇(20mL)中，然后加入鈀碳(0.17g),在氫氣氛圍下，室溫攪拌過夜。過濾，乙酸乙酯洗滌，旋干得1-甲基-8-胺基1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮雜卓-2-酮和1-甲基-7-胺基1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮雜卓-2-酮的混合物(1.0g，粗產(chǎn)物)，收率68％。MSm/z(ESI):191(M+1)。步驟四:2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-8-基)苯并硫代酰胺室溫下，將亞磺基雙((2,4-二羥基-5-異丙基苯基)甲烷硫酮)(0.63g,1.45mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后將1-甲基-8-胺基1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮雜卓-2-酮和1-甲基-7-胺基1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮雜卓-2-酮的混合物(0.55g,2.89mmol)加入到反應(yīng)體系中，室溫攪拌一小時。反應(yīng)體系用乙酸乙酯(30mL)稀釋，然后用鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干。粗產(chǎn)物用柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯：V/V:2/1---二氯甲烷/甲醇:V/V:25/1)得2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-8-基)苯并硫代酰胺和2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-7-基)苯并硫代酰胺的混合物(0.55g，粗產(chǎn)物)。步驟五:5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1-H-苯并[b]氮雜卓-8-基)-4H-1,2,4-三唑-3-酰胺在30mL微波管中依次加入2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-8-基)苯并硫代酰胺和2,4-二羥基-5-異丙基-N-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-7-基)苯并硫代酰胺的混合物(0.30g,0.78mmol),N-乙基-2-肼基-2-氧代酰胺(0.15g,1.17mmol),氯化汞(0.63g,2.34mmol),吡啶(0.12g,1.56mmol)和二氧六環(huán)(15mL),在80度下微波加熱20分鐘。冷卻至室溫，過濾，乙酸乙酯洗滌，有機相用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，粗產(chǎn)物用柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯:V/V:1/1)，然后再用反相進一步純化得5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1-H-苯并[b]氮雜卓-8-基)-4H-1,2,4-三唑-3-酰胺(25mg)，收率12％。MSm/z(ESI):464(M+1)；1HNMR(400M,CD3OD,ppm)δ7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),6.75(s,1H),6.35(s,1H),3.34(q,J＝7.2Hz,2H),3.02-3.09(m,1H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H),2.37(t,J＝7.2Hz,2H),2.19(m,2H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H),0.94(s,3H),0.93(s,3H)。實施例十一7-(3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮雜卓-2-酮步驟一:7-(3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮雜卓-2-酮在微波管(10mL)中依次加入5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1-H-苯并[b]氮雜卓-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(0.05g,0.11mmol),碳酸鉀(0.061g,0.44mmol)和乙醇(5mL),油浴80度下加熱15小時。冷卻至室溫，旋干，殘留物用乙酸乙酯溶解，鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，粗產(chǎn)物用大板純化得7-(3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b]氮雜卓-2-酮(4mg),收率9.5％。MSm/z(ESI):379(M+1)；1HNMR(400M,CD3OD,ppm)δ8.62(s,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(dd,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(s,1H),6.26(s,1H),3.03-3.11(m,1H),2.82(t,J＝7.2Hz,2H),2.35(t,J＝7.2Hz,2H),2.23-2.26(m,2H),0.97(s,3H),0.95(s,3H)。實施例十二N-甲氧基-5-(2-羥基-5-異丙基-4-甲氧基苯基)-4-(1-甲基-2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-酰胺步驟一:2-甲氧胺基-2-氧代乙酸乙酯在0℃下,將三乙胺(2.5mL,1.796mmol)和甲氧胺鹽酸鹽(500mg,5.988mmol)溶解于二氯甲烷中(5mL),將草酰氯單乙酯(0.8mL,7.185mmol)緩慢滴加于反應(yīng)體系中，零度下反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，過濾，反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，然后依次用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得2-甲氧氨基-2-氧代乙酸乙酯(812mg)，收率91％。MSm/z(ESI):148(M+1)。步驟二:N-甲氧基-2-肼基-2-氧代酰胺室溫下，將2-甲氧胺基-2-氧代乙酸乙酯(812mg,5.520mmol)溶解于乙醇(10mL)中,然后加入水合肼(80％,1.8mL,27.60mmol),加熱回流過夜，反應(yīng)結(jié)束后，將體系冷卻至室溫。在減壓下將乙醇旋除，殘留物用石油醚/乙酸乙酯稀釋(30mL,V/V:1:1),白色固體析出，過濾，空氣下干燥得N-甲氧基-2-肼基-2-氧代酰胺(187mg)，收率25％。MSm/z(ESI):134(M+1)。步驟三:7-硝基-1,3,4,5-四氫-2H-苯[b]氮雜卓-2-酮在0℃下,將1,3,4,5-四氫-2H-苯[b]氮雜卓-2-酮(2.10g,13mmol)溶解于濃硫酸中(10mL),然后將濃硝酸(1.1mL,15.6mmol)滴加到反應(yīng)液中，反應(yīng)半小時。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，過濾，固體用石油醚/乙酸乙酯洗滌(40mL,V/V:1:1)，空氣中干燥得7-硝基-1,3,4,5-四氫-2H-苯[b]氮雜卓-2-酮(2.10g),收率78％。MSm/z(ESI):207(M+1)；1HNMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ10.08(s,1H),8.19(d,J＝2.8Hz,1H),8.11(dd,J1＝2.8Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.15(dJ＝8.4Hz,1H),2.82(t,J＝7.2Hz,2H),2.24(t,J＝7.2Hz,2H),2.16(t,J＝7.2Hz,2H)。步驟四:7-胺基-1,3,4,5-四氫-2H-苯[b]氮雜卓-2-酮室溫下，將7-硝基-1,3,4,5-四氫-2H-苯[b]氮雜卓-2-酮(1.60g,10mmol)溶解于四氫呋喃(60mL)和甲醇(20mL)中，加入鈀碳(0.16g),氫氣氛圍下室溫攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后過濾，用乙酸乙酯洗滌，溶劑在減壓下旋干得7-胺基-1,3,4,5-四氫-2H-苯[b]氮雜卓-2-酮(1.0g)，收率78％。MSm/z(ESI):177(M+1)。步驟五:2,4-二羥基-5-異丙基苯并二硫代酸將4-異丙基-1,3-苯二酚(25g,164.3mmol)和乙基黃原酸鉀(29g,180.7mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中，加熱至100℃，反應(yīng)16小時。冷卻至室溫，濃縮，加入水，乙酸乙酯萃取，然后水相用0.1M的稀鹽酸溶液調(diào)至酸性(PH＝2-3)，乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，干燥，過濾，濃縮得到2,4-二羥基-5-異丙基苯并二硫代酸(30g)，收率80％。MSm/z(ESI):267(M+K+)。步驟六:亞磺基雙((2,4-二羥基-5-異丙基苯基)甲烷硫酮)在0℃下，將2,4-二羥基-5-異丙基苯并二硫代酸(2.0g,8.77mmol)溶解于無水乙醚(40mL)中，往體系中通二氧化碳氣體，持續(xù)10分鐘。然后將二氯亞砜(2.08g,17.5mmol)滴加到反應(yīng)體系中，滴加結(jié)束后，繼續(xù)攪拌1小時，過濾，固體用無水乙醚洗滌，空氣中干燥得亞磺基雙((2,4-二羥基-5-異丙基苯基)甲烷硫酮)(1.50g)，收率80％。步驟七:2,4-二羥基-5-異丙基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-7-基)苯并硫代酰胺室溫下，將亞磺基雙((2,4-二羥基-5-異丙基苯基)甲烷硫酮)(1.8g,4.11mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，然后將7-胺基-1,3,4,5-四氫-2H-苯[b]氮雜卓-2-酮(1.45g,8.22mmol)加入到反應(yīng)體系中，室溫攪拌一小時。反應(yīng)體系用乙酸乙酯(50mL)稀釋，然后用鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干。粗產(chǎn)物用柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(V/V):1/1---二氯甲烷/甲醇(V/V):25/1)得2,4-二羥基-5-異丙基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-7-基)苯并硫代酰胺(1.30g)，收率70％。MSm/z(ESI):371(M+1)。步驟八:5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-甲氧基-4-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1-H-苯并[b]氮雜卓-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-酰胺在10mL微波管中依次加入2,4-二羥基-5-異丙基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-7-基)苯并硫代酰胺(120mg,0.3239mmol),N-甲氧基-2-肼基-2-氧代酰胺(60mg,0.4858mmol),氯化汞(252mg,0.9716mmol),吡啶(72mg,0.9716mmol)和二氧六環(huán)(2mL),在80度下微波加熱20分鐘。冷卻至室溫，過濾，乙酸乙酯洗滌，有機相用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，粗產(chǎn)物用柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(V/V):25/1)，然后再用反相進一步純化得5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-甲氧基-4-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1-H-苯并[b]氮雜卓-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-酰胺(12mg)，收率7％。MSm/z(ESI):452(M+1)；1HNMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ12.33(s,1H),10.56(s,1H),9.78(s,1H),9.75(s,1H),7.29(s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(s,1H),6.35(s,1H),3.60(s,3H),2.92-2.96(m,1H),2.66(t,J＝7.2Hz,2H),2.19(t,J＝7.2Hz,2H),2.05-2.11(m,2H),0.86(d,J＝6.8Hz,6H)。實施例十三5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1-H-苯并[b]氮雜卓-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-酰肼步驟一:(E)-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-7-基)苯并腙酰胺室溫下，50mL圓底燒瓶中依次加入2,4-二羥基-5-異丙基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-7-基)苯并硫代酰胺(0.35g,0.95mmol),水合肼(80wt％,0.24g,4.73mmol)和二氧六環(huán)(6mL),回流2小時。冷卻至室溫，反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，然后依次用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得(E)-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-7-基)苯并腙酰胺(300mg)，收率86％。MSm/z(ESI):369(M+1)。步驟二:5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1-H-苯并[b]氮雜卓-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯氮氣保護下,將(E)-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-7-基)苯并腙酰胺(0.15g,0.41mmol)溶解于四氫呋喃(5mL)中，-78℃下將草酰氯單乙酯(0.055g,0.41mmol)的四氫呋喃溶液滴加到反應(yīng)體系中，滴加結(jié)束后再滴加二異丙基乙基胺(0.079g,0.62mmol),-78℃下攪拌并反應(yīng)至室溫。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，然后依次用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌和鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1-H-苯并[b]氮雜卓-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(170mg)，收率92％。MSm/z(ESI):451(M+1)。步驟三:5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1-H-苯并[b]氮雜卓-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-酰肼在微波管(10mL)中依次加入5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1-H-苯并[b]氮雜卓-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(0.15g,0.33mmol)，水合肼(0.098g,1.67mmol)和乙醇(10mL),油浴80度下加熱2小時。冷卻至室溫，旋干，粗產(chǎn)物用反相柱色譜純化得5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1-H-苯并[b]氮雜卓-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-酰肼(40mg)，收率28％。MSm/z(ESI):437(M+1)；1HNMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ10.7(s,1H),10.17(s,1H),9.80(s,1H),9.75(s,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.21(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),δ7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(s,1H),6.36(s,1H),4.53(d,J＝3.6Hz,2H),2.90-2.97(m,1H),2.66(t,J＝6.8Hz,2H),2.20(t,J＝6.8Hz,2H),2.06-2.11(m,2H),0.86(s,3H),0.84(s,3H)。實施例十四N'-((叔丁基)-5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-酰肼步驟一:2-(2-(叔丁基肼基)-2-氧代乙酸乙酯在0℃下,將三乙胺(3.74g,36.8mmol)和叔丁基肼鹽酸鹽(2.20g,17.6mmol)溶解于二氯甲烷中(25mL),將草酰氯單乙酯(2.0g,14.7mmol)緩慢滴加于反應(yīng)體系中，零度下反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，然后依次用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，鹽水洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得2-(2-(叔丁基肼基)-2-氧代乙酸乙酯(2g)，收率72％。MSm/z(ESI):189(M+1)。步驟二:N'-((叔丁基)-5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-酰肼在微波管(10mL)中依次加入(E)-2,4-二羥基-5-異丙基-N-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-7-基)苯并腙酰胺(0.15g,0.408mmol)，2-(2-(叔丁基肼基)-2-氧代乙酸乙酯(0.15g,0.816mmo),醋酸(0.003g,0.0408mmol)和乙醇(5mL),油浴80度下加熱15小時。冷卻至室溫，旋干，殘留物用乙酸乙酯溶解，然后依次用飽和碳酸鈉溶液和鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，粗產(chǎn)物先用大板純化(二氯甲烷/甲醇(V/V):25/1),然后再用反相柱色譜純化得N'-((叔丁基)-5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-4-(2-氧代-2,3,4,5-四氫-1H-苯并[b]氮雜卓-7-基)-4H-1,2,4-三唑-3-酰肼(5mg),收率2.5％。MSm/z(ESI):493(M+1)；1HNMR(400M,CD3OD,ppm)δ7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(s,1H),6.35(s,1H),3.02-3.09(m,1H),2.81(t,J＝7.2Hz,2H),2.37(t,J＝7.2Hz,2H),2.23-2.26(m,2H),1.09(3,9H),0.94(s,3H),0.92(s,3H)。實施例十五N-(2-(4-(3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-5-(乙胺甲?；?-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)丙烷-2-基)-5-甲基-1,3,4-惡二唑-2-酰胺步驟一:2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸甲酯冰浴下，將2-(4-硝基苯基)乙酸(2.0g,0.011mmol)和18-冠-6(0.58g,0.022mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，然后將鈉氫(60％,1.76g,44mmol)加入到反應(yīng)體系中，攪拌半小時，然后將碘甲烷(9.37g,66mmol)加入到反應(yīng)體系中，室溫攪拌14小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入飽和氯化銨溶液淬滅反應(yīng)，然后用乙醚萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸甲酯(2.50g)。MSm/z(ESI):224(M+1)。步驟二:2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸室溫下，將2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸甲酯(1.0g,4.48mmol)溶解于甲醇(5mL)和四氫呋喃(5mL)中，然后將氫氧化鈉(0.36g,8.97mmol)的水溶液(2mL)滴加到反應(yīng)體系中，室溫攪拌14小時。反應(yīng)結(jié)束后，將溶劑旋干，往殘留物中加入稀鹽酸(1N),紅色固體析出，過濾，空氣中干燥得2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸(0.70g)，收率74％。MSm/z(ESI):210(M+1)；1HNMR(400M,DMSO,ppm)δ8.20(d,J＝9.2Hz,2H),7.62(d,J＝9.2Hz,2H),1.52(s,6H)。步驟三:2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙胺冰浴下，將2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸(0.20g,0.96mmol)和三乙胺(0.12g,1.20mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，氮氣保護，往反應(yīng)體系中加入疊氮磷酸二苯酯(0.26g,0.96mmol)，冰浴下攪拌兩小時。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干。然后將殘留物溶解于甲苯(10mL),加入稀鹽酸(5N,2mL),在100度下加熱兩小時。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，然后用氫氧化鈉將體系pH值調(diào)節(jié)至8-9，乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干得2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙胺(0.12g)，收率，70％。MSm/z(ESI):181(M+1)。步驟四:5-甲基-N-(2-(4-硝基苯基)丙烷-2-基)-1,3,4-惡二唑-2-酰胺冰浴下，將5-甲基-1,3,4-惡二唑-2-甲酸鉀(0.20g,1.20mmol)懸浮于乙腈(10mL)中，然后將草酰氯(0.15g,1.20mmol)滴加到反應(yīng)體系中，最后加入N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL),冰浴下攪拌一小時。反應(yīng)結(jié)束后，在冰浴下，將上述反應(yīng)液直接滴加到2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙胺(0.108g,0.60mmol)和N-甲基嗎啉(0.36g,3.60mmol)的四氫呋喃溶液中，冰浴下攪拌兩小時。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，飽和食鹽水洗滌，有機相用無水硫酸干燥，過濾，旋干，粗產(chǎn)物用大板純化(石油醚/乙酸乙酯(V/V):1/1)得5-甲基-N-(2-(4-硝基苯基)丙烷-2-基)-1,3,4-惡二唑-2-酰胺(0.07g)，產(chǎn)率20％。MSm/z(ESI):291(M+1)。步驟五:N-(2-(4-胺基苯基)丙烷-2-基)-5-甲基-1,3,4-惡二唑-2-酰胺室溫下，將5-甲基-N-(2-(4-硝基苯基)丙烷-2-基)-1,3,4-惡二唑-2-酰胺(0.07g,0.24mmol)溶解于乙醇(15mL)中，加入鈀碳(0.02g),氫氣氛圍下室溫攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后過濾，用乙酸乙酯洗滌，溶劑在減壓下旋干得N-(2-(4-胺基苯基)丙烷-2-基)-5-甲基-1,3,4-惡二唑-2-酰胺(0.04g)，收率63％。MSm/z(ESI):261(M+1)。步驟六:N-(2-(4-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基硫代胺)苯基)丙烷-2-基)-5-甲基-1,3,4-惡二唑-2-酰胺室溫下，將亞磺基雙((2,4-二羥基-5-異丙基苯基)甲烷硫酮)(0.067g,0.54mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，然后將N-(2-(4-胺基苯基)丙烷-2-基)-5-甲基-1,3,4-惡二唑-2-酰胺(0.04g,0.154mmol)加入到反應(yīng)體系中，室溫攪拌14小時。反應(yīng)體系用乙酸乙酯(40mL)稀釋，然后用鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干。粗產(chǎn)物用大板純化(二氯甲烷/甲醇:V/V:20/1)得N-(2-(4-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基硫代胺)苯基)丙烷-2-基)-5-甲基-1,3,4-惡二唑-2-酰胺(0.04g)，收率57％。MSm/z(ESI):455(M+1)。步驟七:N-(2-(4-(3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-5-(乙胺甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)丙烷-2-基)-5-甲基-1,3,4-惡二唑-2-酰胺在10mL微波管中依次加入N-(2-(4-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基硫代胺)苯基)丙烷-2-基)-5-甲基-1,3,4-惡二唑-2-酰胺(0.04g,0.088mmol),N-乙基-2-肼基-2-氧代酰胺(0.015g,0.114mmol),氯化汞(0.072g,0.264mmol),吡啶(0.010g,0.132mmol)和二氧六環(huán)(3mL),在80度下微波加熱20分鐘。冷卻至室溫，過濾，乙酸乙酯洗滌，有機相用稀鹽酸洗滌，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，粗產(chǎn)物用反相柱色譜純化得N-(2-(4-(3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-5-(乙胺甲?；?-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯基)丙烷-2-基)-5-甲基-1,3,4-惡二唑-2-酰胺(8mg)，收率17％。MSm/z(ESI):534(M+1)；1HNMR(400M,DMSO-d6,ppm)δ10.70(s,1H),9.81(s,1H),9.26(s,1H),8.96(t,J＝6.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H),6.52(s,1H),6.36(s,1H),3.17(m,2H),2.86-2.93(m,1H),2.57(s,3H),1.70(s,6H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H),0.80(s,3H),0.78(s,3H)。實施例十六N-(4-(3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-5-(乙胺甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)芐基-5-甲基-1,3,4-惡二唑-2-酰胺步驟一:5-甲基-N-(4-硝基苯基)1,3,4-惡二唑-2-酰胺在微波管(10mL)中依次加入5-甲基-1,3,4-惡二唑-2-甲酸乙酯(0.10g,0.51mmol)，對硝基卞胺(0.10g,0.66mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，130度下微波加熱1.5小時。反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，飽和實驗室洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，粗產(chǎn)物用大板純化(石油醚/甲醇(V/V):1/1)得5-甲基-N-(4-硝基苯基)1,3,4-惡二唑-2-酰胺(0.11g)，收率33％。MSm/z(ESI):263(M+1)。步驟二:N-(4-胺基苯基)-5-甲基-1,3,4-惡二唑-2-酰胺室溫下，將5-甲基-N-(4-硝基苯基)1,3,4-惡二唑-2-酰胺(0.11g,0.42mmol)溶解于乙醇(10mL)中，加入鈀碳(0.02g),氫氣氛圍下室溫攪拌過夜。反應(yīng)結(jié)束后過濾，用乙酸乙酯洗滌，溶劑在減壓下旋干得N-(4-胺基苯基)-5-甲基-1,3,4-惡二唑-2-酰胺(0.08g)，收率82％。MSm/z(ESI):233(M+1)。步驟三:N-(4-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基硫代胺)芐基)-5-甲基-1,3,4-惡二唑-2-酰胺室溫下，將亞磺基雙((2,4-二羥基-5-異丙基苯基)甲烷硫酮)(0.057g,0.129mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，然后將N-(4-胺基苯基)-5-甲基-1,3,4-惡二唑-2-酰胺(0.03g,0.129mmol)加入到反應(yīng)體系中，室溫攪拌二小時。反應(yīng)體系用乙酸乙酯(50mL)稀釋，然后用鹽水洗滌，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干。粗產(chǎn)物用大板純化(二氯甲烷/甲醇:V/V:20/1)得N-(4-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基硫代胺)芐基)-5-甲基-1,3,4-惡二唑-2-酰胺(0.05g)，收率91％。MSm/z(ESI):427(M+1)。步驟四:N-(4-(3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-5-(乙胺甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)芐基-5-甲基-1,3,4-惡二唑-2-酰胺在10mL微波管中依次加入N-(4-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基硫代胺)芐基)-5-甲基-1,3,4-惡二唑-2-酰胺(0.1g,0.24mmol),N-乙基-2-肼基-2-氧代酰胺(0.04g,0.30mmol),氯化汞(0.20g,0.72mmol),吡啶(0.028g,0.36mmol)和二氧六環(huán)(3mL),在80度下微波加熱20分鐘。冷卻至室溫，過濾，乙酸乙酯洗滌，有機相用稀鹽酸洗滌，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋干，粗產(chǎn)物用反相柱色譜純化得N-(4-(3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-5-(乙胺甲酰基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)芐基-5-甲基-1,3,4-惡二唑-2-酰胺(30mg)，收率17％。MSm/z(ESI):506(M+1)；1HNMR(400M,CD3OD,ppm)δ7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),6.55(s,1H),6.19(s,1H),4.52(s,2H),3.19(q,J＝7.2Hz,2H),2.82-2.90(m,1H),2.52(s,3H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H),0.75(s,3H),0.73(s,3H)。實施例十七5-(2,4-二酚羥基-5-異丙基苯)-N-乙基-4-(5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-8-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺步驟一:3-(3-氯丙烷基)-6-硝基苯并[d]惡唑-2(3H)-酮將化合物6-硝基苯并[d]惡唑-2(3H)-酮(5g，27.76mmol)，碳酸鉀(6.52g，47.19mmol)加入丙酮(300mL)，緩慢滴加1-溴-2-氯乙烷(14.86g，94.38mmol)，滴加完畢后，升溫至55℃下反應(yīng)16小時。冷卻至室溫，濃縮至較少體積，加入水(100mL)和乙酸乙酯(150mL)，分離有機相并用鹽水洗，干燥后濃縮得粗產(chǎn)物，打漿(乙酸乙酯/正己烷＝5/95,100mL)后得到3-(3-氯丙烷基)-6-硝基苯并[d]惡唑-2(3H)-酮(7g)，收率98％。MSm/z(ESI):227.1。步驟二:2-((3-氯丙烷基)(乙氧碳基)胺)-5-硝基苯醇酸鉀將氫氧化鉀(1.33g，23.77mmol)溶于乙醇(120mL)中，加入化合物3-(3-氯丙烷基)-6-硝基苯并[d]惡唑-2(3H)-酮18a(6.1g，23.77mmol)，室溫反應(yīng)2小時。濃縮后得到2-((3-氯丙烷基)(乙氧碳基)胺)-5-硝基苯醇酸鉀(7.4g)，收率91％。步驟三:8-硝基-3,4-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-5(2H)-羧酸乙酯將化合物2-((3-氯丙烷基)(乙氧碳基)胺)-5-硝基苯醇酸鉀(7.4g，21.71mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，升溫至80℃反應(yīng)2小時。冷卻至室溫，倒入水(200mL)，乙酸乙酯(60mL*3)萃取，有機相先后用水洗，鹽水洗，干燥后濃縮得粗產(chǎn)物，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到8-硝基-3,4-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-5(2H)-羧酸乙酯(4.5g)，收率78％。MSm/z(ESI):237.3。步驟四:8-硝基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓將化合物8-硝基-3,4-二氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-5(2H)-羧酸乙酯(2g，7.51mmol)溶于2-甲氧基乙醇(80mL)中，加熱至80℃，滴加1N的氫氧化鉀溶液(39mL)，滴加完畢后，在100℃下反應(yīng)3小時。冷卻至室溫，加入水(200mL)，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，有機相先后用水洗，鹽水洗，干燥后濃縮得8-硝基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓(1.4g)，收率96％。MSm/z(ESI):195.3。步驟五:5-甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓將8-硝基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓(650mg,3.35mmol)溶于甲醇(20mL)中。先后加入甲醛(150mg,5.02mmol)，氯化鋅(547mg,4.02mmol)，室溫下攪拌半小時，分批加入氰基硼氫化鈉(316mg,5.02mmol)，室溫攪拌下反應(yīng)16小時，LC-MS監(jiān)測原料轉(zhuǎn)化完全停止反應(yīng)。反應(yīng)液濃縮后殘留物溶于乙酸乙酯(20mL)中，先后用飽和碳酸氫鈉溶液，鹽水洗滌。有機相經(jīng)干燥，過濾后濃縮得粗產(chǎn)物5-甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓(550mg)，收率79％。MSm/z(ESI):209.2。步驟六:5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮卓-8-胺將5-甲基-8-硝基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓(0.5g，2.4mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入鈀碳(0.05g，10％w/w)。在室溫標準大氣壓下氫化反應(yīng)2小時，反應(yīng)完成后濾除催化劑，濾液濃縮后得到5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮卓-8-胺(0.4g)，收率93％。MSm/z(ESI):179.2。步驟七:2,4-二酚羥基-5-異丙基-N-(5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-8-基)苯硫酰胺將5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮卓-8-胺(0.4g，2.24mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入亞磺?；?(2,4-二酚羥基-5-異丙基苯)甲基硫酮)(1g，2.24mmol)，室溫反應(yīng)16小時。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，經(jīng)水洗，鹽水洗干燥濃縮后得粗產(chǎn)物，柱層析(石油醚/乙酸乙酯從100:0至50:50，v/v)分離得到2,4-二酚羥基-5-異丙基-N-(5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-8-基)苯硫酰胺(0.58g)，收率70％。MSm/z(ESI):373.1。步驟八:5-(2,4-二酚羥基-5-異丙基苯)-N-乙基-4-(5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-8-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺將化合物2,4-二酚羥基-5-異丙基-N-(5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-8-基)苯硫酰胺(550mg,1.48mmol)，2-肼基-2-氧-N-丙基乙酰胺(232mg,1.77mmol)，氯化汞(1.2g,4.43mmol)以及吡啶(350mg,4.43mmol)加入無水二氧六環(huán)(10mL)中，微波加熱至80℃反應(yīng)20分鐘，加入乙酸乙酯稀釋，過濾除去固體，濾液經(jīng)飽和碳酸氫鈉溶液洗，鹽水洗，干燥過濾，濃縮，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇從100:0到90：10，v/v)得到5-(2,4-二酚羥基-5-異丙基苯)-N-乙基-4-(5-甲基-2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜卓-8-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺(80mg)，收率12％。MSm/z(ESI):452.5；1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ10.90(s,1H),9.78(s,1H),8.90-8.87(m,1H),6.90–6.82(m,3H),6.59(s,1H),6.36(s,1H),4.07-4.05(m,2H),3.22-3.14(m,4H),2.95-3.90(m,1H),2.87(s,3H),2.10-1.96(m,2H),1.07-1.03(m,3H),0.86(s,3H),0.84(s,3H)。實施例十八N-乙?；?N-(4-(3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-5-羰基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺步驟一:N-(4-硝基苯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺將5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-羧酸乙酯(300mg，1.9mmol)溶于乙醇(20ml)，然后加入對硝基芐胺(將對硝基苯胺鹽酸鹽(500mg，2.6mmol)加入到飽和碳酸氫鈉溶液中，然后用乙酸乙酯萃取，有機相蒸干得到對硝基芐胺)。反應(yīng)物加熱到回流12小時，然后冷卻到室溫。過濾得到固體，然后乙醇重結(jié)晶得到N-(4-硝基苯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，收率66％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.90(br,1H),8.20(d,J＝6.4,2H),7.60(d,J＝6.4,2H),4.57(d,J＝6.4,2H),2.59(s,3H)。步驟二:N-(4-氨基苯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺將N-(4-硝基苯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(178mg，0.68mmol)溶于甲醇(20ml)，在氮氣保護下加入Pd/C(20mg)。反應(yīng)物在氫氣下(1atm)反應(yīng)4小時。過濾除去催化劑，有機相蒸干得到N-(4-氨基苯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，收率96％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.58(br,1H),6.96(d,J＝6.4,2H),6.47(d,J＝6.4,2H),4.99(br,2H),4.25(d,J＝6.4,2H),2.56(s,3H)。步驟三:(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺)甲基)苯基)氨基甲酸苯酯在0℃氮氣保護下，將氯甲酸苯酯(67mg，0.43mmol)滴加到N-(4-氨基苯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(100mg，0.43mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液中。反應(yīng)物攪拌5分鐘在0℃氮氣保護下，然后吡啶(41mg，0.51mmol)滴加到反應(yīng)體系中，然后再在0℃氮氣保護下攪拌30分鐘。水(20ml)加入到反應(yīng)體系中，分離有機相，無水硫酸鈉干燥，蒸干，得到(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺)甲基)苯基)氨基甲酸苯酯粗品(156mg)，粗品直接用于下一步。MSm/z(ESI):353.1。步驟四:N-(4-(肼-甲酰氨基)芐基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺將水合肼(71mg，1.7mmol，95％水溶液)加入到(4-((5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺)甲基)苯基)氨基甲酸苯酯(156mg，0.48mmol)的二氧六環(huán)(10ml)溶液中。反應(yīng)物加熱到120℃，保持3小時，然后蒸干溶劑得到粗品。粗品用水(10ml*3)洗滌得到粗品，粗品在油泵下干燥得到N-(4-(肼-甲酰氨基)芐基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(100mg)，粗品直接用于下一步。MSm/z(ESI):291.1。步驟五:(E)-N-(4-(2-(2,4-二(芐氧基)-5-異丙基苯亞甲基)肼-1-甲酰氨基)芐基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺將化合物N-(4-(肼-甲酰氨基)芐基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(100mg,0.44mmol)和5-異丙基-2,4-二甲氧基苯甲醛(158mg,0.44mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入乙酸(2d)，升溫至90℃反應(yīng)2h后，濃縮得到(E)-N-(4-(2-(2,4-二(芐氧基)-5-異丙基苯亞甲基)肼-1-甲酰氨基)芐基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺粗品(175mg)，粗品直接用于下一步反應(yīng)。MSm/z(ESI):633.3。步驟六:(Z)-N-乙?；?2-((4-(3-(2,4-二(芐氧基)-5-異丙基苯基)-5-羰基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基)芐基)氨基)-2-羰基乙酰腙酸乙酯將(E)-N-(4-(2-(2,4-二(芐氧基)-5-異丙基苯亞甲基)肼-1-甲酰氨基)芐基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺粗品(30mg，0.047mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入六氰合鐵酸三鉀(44g,0.142mmol)和氫氧化鈉(7mg，0.142mmol)。加熱至100℃反應(yīng)8h后，將反應(yīng)液濃縮，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝30:1，v/v)分離得到(Z)-N-乙?；?2-((4-(3-(2,4-二(芐氧基)-5-異丙基苯基)-5-羰基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基)芐基)氨基)-2-羰基乙酰腙酸乙酯(30mg)，收率為100％。MSm/z(ESI):677.3。步驟七:N-乙?；?N-(4-(3-(2,4-二(芐氧基)-5-異丙基苯基)-5-羰基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基)芐基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺將(Z)-N-乙酰基-2-((4-(3-(2,4-二(芐氧基)-5-異丙基苯基)-5-羰基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基)芐基)氨基)-2-羰基乙酰腙酸乙酯(30mg，0.037mmol)溶于乙酸酐(5ml)，反應(yīng)液加熱到80℃保持10小時。然后蒸干得到粗品，粗品經(jīng)柱層析(二氯甲烷/甲醇＝5:1，v/v)分離得到N-乙?；?N-(4-(3-(2,4-二(芐氧基)-5-異丙基苯基)-5-羰基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基)芐基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(15mg)，收率為60％。MSm/z(ESI):673.3。步驟八:N-乙?；?N-(4-(3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-5-羰基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺將N-乙?；?N-(4-(3-(2,4-二(芐氧基)-5-異丙基苯基)-5-羰基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基)芐基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺(18mg，0.022mmol)溶于甲醇(5ml)，在氮氣保護下加入Pd/C(5mg)。反應(yīng)物在氫氣下(1atm)反應(yīng)2小時。過濾除去催化劑，有機相蒸干得到N-乙?；?N-(4-(3-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-5-羰基-1,5-二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基)苯甲基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-甲酰胺，收率90％。MSm/z(ESI):493.3；1HNMR(400MHz,CD3OD,ppm):δ7.48(d,J＝8.0,2H),7.28(d,J＝8.0,2H),6.90(s,1H),6.25(s,1H),4.60(s,2H),3.05-2.95(m,1H),2.65(s,3H),2.63(s,3H),0.92(d,J＝8.0,6H)。生物學(xué)評價1、HSP90抑制化合物的酶學(xué)活性檢測HSP90抑制化合物的酶學(xué)活性是用熒光偏振(FluorescencePolarization)競爭性結(jié)合方法檢測的。在384孔板中，加入反應(yīng)液，HSP90蛋白，F(xiàn)ITC標記的格爾德霉素,然后在不同孔中加上不同濃度的HSP90抑制化合物，在室溫下反應(yīng)3小時后用BioTek酶標儀測量平行光和垂直光讀值，以及各自的背景吸光度。mP(milli-polarization)的計算方法為：mP＝1000*[(Is-IsB)-(Ip-IpB)]/[(Is-IsB)+(Ip-IpB)]。根據(jù)各濃度抑制率，采用4參數(shù)非線性回歸方法計算半數(shù)抑制濃度IC50。本發(fā)明化合物及對照化合物(STA9090)的生化學(xué)活性通過以上的試驗進行測定，測得的IC50值見下表。實施例編號IC50(HSP90/BIO)(nM)實施例一5實施例二13實施例三10實施例四7.7實施例五(5-1)7實施例五(5-2)9實施例七25實施例八13.7實施例九8實施例十4實施例十一117實施例十二32實施例十三12實施例十四17實施例十五14實施例十六30實施例十七4實施例十八13對照化合物(STA9090)26結(jié)論：本發(fā)明實施例化合物對HSP90酶活性均有明顯地抑制作用。2、HSP90抑制化合物的細胞活性檢測應(yīng)用發(fā)光法細胞活力檢測試劑盒(LuminescentCellViabilityAssay)檢測藥物對腫瘤細胞增殖生長的抑制作用。主要步驟如下：接種一定數(shù)量的對數(shù)生長期細胞于96孔培養(yǎng)板。貼壁生長24小時后，加入不同濃度的藥物，每個濃度設(shè)復(fù)孔，同時設(shè)相應(yīng)濃度的溶媒對照。然后腫瘤細胞在37℃、5％CO2條件下再培養(yǎng)72h。將培養(yǎng)板及其內(nèi)容物平衡到室溫大約30分鐘，加入試劑，在振蕩器上混合內(nèi)容物2分鐘誘導(dǎo)細胞裂解。將培養(yǎng)板在室溫進一部孵育10-45分鐘，用酶標儀(BioTekSynergyH1)測定螢光信號值。根據(jù)各濃度抑制率，采用非線性回歸方法計算半數(shù)抑制濃度IC50。本發(fā)明化合物及對照化合物(STA9090)的生化學(xué)活性通過以上的試驗進行測定，測得的IC50值見下表。實施例編號IC50(BT474)(nM)實施例一6.6實施例二7.3實施例三23實施例四5.4實施例五(5-1)6.33實施例五(5-2)19.67實施例八5.2實施例九6.7實施例十7.7實施例十一386實施例十二264實施例十三79實施例十四54實施例十五3.4實施例十六10.5實施例十七3.3實施例十八32對照化合物(STA9090)6.3結(jié)論：本發(fā)明實施例化合物對BT474細胞活性均有明顯地抑制作用。最后應(yīng)當說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制本發(fā)明，盡管參照較佳實施例對本發(fā)明進行了詳細說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當理解，可以對發(fā)明的技術(shù)方案進行修改或者等同替換，所述技術(shù)方案也不會脫離本發(fā)明技術(shù)方案的精神和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍內(nèi)。當前第1頁1 2 3