本發(fā)明涉及一種氫溴酸特力利汀的制備方法，屬于藥物合成
技術(shù)領(lǐng)域：
。
背景技術(shù)：
：糖尿病(DiabetesMellitus)是一種因胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足或靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性減低引起的以糖代謝紊亂為主的慢性綜合性疾病，其嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量。臨床上將糖尿病分為胰島素依賴型糖尿病(I型糖尿病)和非胰島素依賴型糖尿病(II型糖尿病)，其中II型糖尿病患者占90％以上。我國糖尿病患病率相對(duì)較低，但由于人口基數(shù)大，我國糖尿病患者數(shù)排全球第二，僅次于印度。中國目前的II型糖尿病患者居全球之首，受II型糖尿病患者的增加，中國II型糖尿病藥物市場(chǎng)將從2009年的14億美元增加到2014年的25億美元。目前，II型糖尿病的治療主要有飲食療法，運(yùn)動(dòng)療法和藥物治療，藥物治療仍是治療II型糖尿病的主要方法。目前市場(chǎng)上治療II型糖尿病的藥物主要有磺酰脲類和非磺酰脲類胰島素分泌促進(jìn)劑；雙胍類和噻唑啉二酮類胰島素增敏劑；胰島素或胰島素類似物以及α-葡萄糖苷酶抑制劑，對(duì)各藥物的評(píng)價(jià)如表1所示。表1傳統(tǒng)治療II型糖尿病藥物的作用部位及常見不良事件藥物類別分子靶點(diǎn)作用部位不良事件胰島素胰島素受體肝臟平滑肌細(xì)胞低血糖，體重增加，水腫黃脲類SU受體胰腺β細(xì)胞低血糖，體重增加雙胍類未知肝臟乳酸性酸中毒以及與GI相關(guān)不良反應(yīng)阿卡波糖α-葡萄糖苷酶腸與GI相關(guān)不良反應(yīng)噻唑啉二酮類PPARγ脂肪組織，肝臟，肌肉體重增加，水腫，貧血PPARα/γ雙重激動(dòng)劑PPARα/γ脂肪組織，肝臟，肌肉水腫，肝毒性，心血管風(fēng)險(xiǎn)目前，已獲批上市的DPP-IV抑制劑有：西格列汀(Sitagliptin，Januvia)；維格列汀(Vildagliptin，Galvus)；沙格列汀(Saxagliptin，Onglyza)；阿格列汀(Alogliptin，)林格列汀(Linagliptin，Tradjenta)等，因此，DPP-IV抑制劑研發(fā)活躍，經(jīng)對(duì)該類藥物進(jìn)行系統(tǒng)查詢，發(fā)現(xiàn)處于臨床階段的DPP-IV抑制劑近30個(gè)，而處于研發(fā)后期階段的藥物多達(dá)10個(gè)以上，如特力利汀、度格列汀、美格列汀、卡格列汀、吉格列汀、曲格列汀、SK-0403、TA-6666、PF-734200\ANG-222、PSN9301、ARI-2243等等。其中，特力利汀為相對(duì)常用的一種，為了增加特力列汀使用的方便性，一般是將其制備成氫溴酸鹽。現(xiàn)有技術(shù)中，制備氫溴酸特力利汀的方法一般都成本較高、產(chǎn)率和純度較低。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種氫溴酸特力利汀的制備方法。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：本發(fā)明提供了一種氫溴酸特力利汀的制備方法，其包括如下步驟：S1：將谷氨酸加入反應(yīng)罐中，油浴加熱至220～290℃，攪拌脫水，在130～180℃保溫條件下反應(yīng)40～70分鐘，放入水中冷卻，過濾得到焦谷氨酸粗品，將所述焦谷氨酸粗品加水于40～70℃下飽和，冷卻至30～40℃使其結(jié)晶，分離出晶體用洗滌劑洗滌，烘干得到焦谷氨酸精品；S2：在燒瓶中加入無水乙醇，用冰鹽浴降溫至-5℃以下，加入催化劑和步驟S1中得到的焦谷氨酸，攪拌緩慢升溫于20～45℃反應(yīng)24～48小時(shí)；用中和堿調(diào)PH至7～8，過濾收集濾液，濾渣用洗滌劑洗滌，將洗滌液與濾液合并后濃縮得到粗產(chǎn)物，在將所述粗產(chǎn)物于130～150℃/1～2mmHg條件下蒸餾純化，得焦谷氨酸酯；S3：將步驟S2中得到的焦谷氨酸酯溶于溶劑中，用冰鹽浴降溫到0～10℃，攪拌下緩慢加入還原劑，其配比為焦谷氨酸酯∶溶劑∶還原劑＝1mol∶100ml∶(2～3)mol，在此溫度下攪拌反應(yīng)6～12小時(shí)，反應(yīng)完畢后加入水，并用中和酸調(diào)PH至6～6.5，濃縮得到白色片狀結(jié)晶，然后再加入溶劑，溶解該結(jié)晶，過濾溶液，將濾液濃縮，得淡黃色油狀物；再加入溶劑丙酮，溶解該油狀物，將溶液過濾，收集濾液濃縮，冷卻后析出白色結(jié)晶，濾出結(jié)晶并用冷丙酮洗滌該結(jié)晶，最后干燥，得到焦谷氨酸醇；S4：將步驟S3中得到的焦谷氨酸醇與苯甲醛混合后，在酸性催化劑的催化下，于70～120℃進(jìn)行縮合脫水反應(yīng)，得到化合物(3R，7aS)-3-苯基四氫吡咯并[1，2]惡唑-5(3H)-酮；S5：將步驟S4中得到的(3R，7aS)-3-苯基四氫吡咯并[1，2]惡唑-5(3H)-酮經(jīng)過β-羰基氧化反應(yīng)、羰基還原反應(yīng)、催化加氫反應(yīng)以及羥基氧化反應(yīng)，得到L-羥基脯氨酸，其中，所述β-羰基氧化反應(yīng)的溫度為-40～-50℃；S6：將步驟S5中得到的L-羥基脯氨酸與碳酸氫鈉混合后溶于水，加入丙酮，然后滴入二碳酸二叔丁酯室溫反應(yīng)過夜，經(jīng)后處理得到叔丁氧羰基-N-羥脯氨酸；S7：將步驟S6中得到的叔丁氧羰基-N-羥脯氨酸溶于丙酮中，冰鹽浴，滴加瓊斯試劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，經(jīng)后處理得到叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸；S8：將步驟S7中得到的叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸與半胱胺酸鹽酸鹽溶于極性質(zhì)子溶劑中，在偶聯(lián)試劑和縛酸劑的作用下，再與甲醛水溶液在-10～20℃下進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理制得(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯，備用；S9：將化合物IV在溶劑中，堿作用下，與化合物碘苯發(fā)生親核取代反應(yīng)制備化合物III，S10：將化合物III在溶劑中，堿作用下，與化合物N-Boc-哌嗪發(fā)生親核取代反應(yīng)制備化合物II，S11：將化合物II在溶劑中，加入脫保護(hù)試劑，脫除Boc保護(hù)得到化合物1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基))哌嗪，備用；S12：將步驟S11所述1-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪和步驟S8中得到的(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯在有機(jī)溶劑和催化劑三乙酰氧基硼氫化鈉存在的條件下，于20～40℃經(jīng)過還原胺化得到中間體I，S13：將所述中間體I與濃鹽酸或三氟醋酸在20～40℃下反應(yīng)產(chǎn)生特力利?。籗14：將經(jīng)處理的特力利汀與氫溴酸在30～50℃反應(yīng)得到氫溴酸特力利汀。作為優(yōu)選方案，步驟S8中：所述的偶聯(lián)試劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，1-羥基苯并三唑，二環(huán)己基碳二亞胺中的一種或多種；所述縛酸劑為有機(jī)堿；所述叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸∶半胱胺酸鹽酸鹽和甲醛的物質(zhì)的量比為1∶(1.05～1.5)∶(1.2～1.5)。作為優(yōu)選方案，步驟S9中：所述的溶劑為乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或者四氫呋喃或者1，4-二氧六環(huán)或者甲苯或者二甲苯中的一種或幾種的混合物，堿為三乙胺或者吡啶或者叔丁醇鈉或者叔丁醇鉀或者氫化鈉。作為優(yōu)選方案，步驟S10中：所述的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺或者四氫呋喃或者1，4-二氧六環(huán)或者二乙醚或者二異丙醚或者甲基叔丁基醚或者苯或者甲苯或者二甲苯中的一種或幾種的混合物，堿為三乙胺或者吡啶或者叔丁醇鈉或者叔丁醇鉀或者氫化鈉。作為優(yōu)選方案，步驟S11中：所述的溶劑為甲醇或者乙醇或者異丙醇或者正丁醇或者叔丁醇或者四氫呋喃或者二氯甲烷或者氯仿或者四氯化碳中的一種或幾種的混合物；脫保護(hù)試劑為三氟乙酸或者鹽酸。作為優(yōu)選方案，步驟S12中：所述有機(jī)溶劑為甲苯和四氫呋喃的混合溶液；所述甲苯和四氫呋喃的混合溶液用鈉粒處理。作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述鈉粒處理操作具體如下：向甲苯和四氫呋喃的混合溶液中加入3～8g二苯甲酮和80～120g鈉粒，加熱至沸騰直至溶液變藍(lán)，蒸出溶劑待用。作為優(yōu)選方案，步驟12中還包括對(duì)中間體I進(jìn)行純化的步驟，具體為：將反應(yīng)完成后的產(chǎn)物濃縮掉溶劑，加入乙酸乙酯，用飽和酸性鹽水溶液洗滌2次，無水硫酸鈉干燥有機(jī)層后，減壓濃縮至淡黃色固體，即中間體I。作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述酸性鹽選自氯化銨、硫酸銨、硝酸銨、硫酸氫鈉、硫酸氫氨、磷酸二氫鈉或磷酸二氫鉀。作為優(yōu)選方案，步驟14中：所述的氫溴酸溶液中氫溴酸的質(zhì)量百分比為30～50％。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下的有益效果：1、本發(fā)明的制備方法成本較低，僅僅為現(xiàn)有技術(shù)中成本的三分之二；2、產(chǎn)率高于95％，純度高于98％。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。以下實(shí)施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)。這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。本發(fā)明中所述的“后處理”均為有機(jī)合成中常見的化合物提純的操作。實(shí)施例1本實(shí)施例涉及一種氫溴酸特力利汀的制備方法，其包括如下步驟：S1：將谷氨酸加入反應(yīng)罐中，油浴加熱至220～290℃，攪拌脫水，在130～180℃保溫條件下反應(yīng)40～70分鐘，放入水中冷卻，過濾得到焦谷氨酸粗品，將所述焦谷氨酸粗品加水于40～70℃下飽和，冷卻至30～40℃使其結(jié)晶，分離出晶體用洗滌劑洗滌，烘干得到焦谷氨酸精品；S2：在燒瓶中加入無水乙醇，用冰鹽浴降溫至-5℃以下，加入催化劑和步驟S1中得到的焦谷氨酸，攪拌緩慢升溫于20～45℃反應(yīng)24～48小時(shí)；用中和堿調(diào)PH至7～8，過濾收集濾液，濾渣用洗滌劑洗滌，將洗滌液與濾液合并后濃縮得到粗產(chǎn)物，在將所述粗產(chǎn)物于130～150℃/1～2mmHg條件下蒸餾純化，得焦谷氨酸酯；S3：將步驟S2中得到的焦谷氨酸酯溶于溶劑中，用冰鹽浴降溫到0～10℃，攪拌下緩慢加入還原劑，其配比為焦谷氨酸酯∶溶劑∶還原劑＝1mol∶100ml∶(2～3)mol，在此溫度下攪拌反應(yīng)6～12小時(shí)，反應(yīng)完畢后加入水，并用中和酸調(diào)PH至6～6.5，濃縮得到白色片狀結(jié)晶，然后再加入溶劑，溶解該結(jié)晶，過濾溶液，將濾液濃縮，得淡黃色油狀物；再加入溶劑丙酮，溶解該油狀物，將溶液過濾，收集濾液濃縮，冷卻后析出白色結(jié)晶，濾出結(jié)晶并用冷丙酮洗滌該結(jié)晶，最后干燥，得到焦谷氨酸醇；S4：將步驟S3中得到的焦谷氨酸醇與苯甲醛混合后，在酸性催化劑的催化下，于70～120℃進(jìn)行縮合脫水反應(yīng)，得到化合物(3R，7aS)-3-苯基四氫吡咯并[1，2]惡唑-5(3H)-酮；S5：將步驟S4中得到的(3R，7aS)-3-苯基四氫吡咯并[1，2]惡唑-5(3H)-酮經(jīng)過β-羰基氧化反應(yīng)、羰基還原反應(yīng)、催化加氫反應(yīng)以及羥基氧化反應(yīng)，得到L-羥基脯氨酸，其中，所述β-羰基氧化反應(yīng)的溫度為-40～-50℃；S6：將步驟S5中得到的L-羥基脯氨酸與碳酸氫鈉混合后溶于水，加入丙酮，然后滴入二碳酸二叔丁酯室溫反應(yīng)過夜，經(jīng)后處理得到叔丁氧羰基-N-羥脯氨酸；S7：將步驟S6中得到的叔丁氧羰基-N-羥脯氨酸溶于丙酮中，冰鹽浴，滴加瓊斯試劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，經(jīng)后處理得到叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸；S8：將步驟S7中得到的叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸與半胱胺酸鹽酸鹽溶于極性質(zhì)子溶劑中，在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和三乙胺的作用下，再與甲醛水溶液在-10～20℃下進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理制得(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯，備用；S9：將化合物IV在乙腈中，吡啶作用下，與化合物碘苯發(fā)生親核取代反應(yīng)制備化合物III，S10：將化合物III在N，N-二甲基甲酰胺中，叔丁醇鈉作用下，與化合物N-Boc-哌嗪發(fā)生親核取代反應(yīng)制備化合物II，S11：將化合物II在甲醇中，加入三氟乙酸，脫除Boc保護(hù)得到化合物1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基))哌嗪，備用；S12：將步驟S11所述1-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪和步驟S8中得到的(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯在甲苯和四氫呋喃的混合液中，在催化劑三乙酰氧基硼氫化鈉存在的條件下，于20～40℃經(jīng)過還原胺化得到中間體I，S13：將所述中間體I與濃鹽酸在20～40℃下反應(yīng)產(chǎn)生特力利??；S14：將經(jīng)處理的特力利汀與30wt％的氫溴酸在30～50℃反應(yīng)得到氫溴酸特力利汀，產(chǎn)率為96％，純度為98.3％。實(shí)施例2本實(shí)施例涉及一種氫溴酸特力利汀的制備方法，其包括如下步驟：S1：將谷氨酸加入反應(yīng)罐中，油浴加熱至220～290℃，攪拌脫水，在130～180℃保溫條件下反應(yīng)40～70分鐘，放入水中冷卻，過濾得到焦谷氨酸粗品，將所述焦谷氨酸粗品加水于40～70℃下飽和，冷卻至30～40℃使其結(jié)晶，分離出晶體用洗滌劑洗滌，烘干得到焦谷氨酸精品；S2：在燒瓶中加入無水乙醇，用冰鹽浴降溫至-5℃以下，加入催化劑和步驟S1中得到的焦谷氨酸，攪拌緩慢升溫于20～45℃反應(yīng)24～48小時(shí)；用中和堿調(diào)PH至7～8，過濾收集濾液，濾渣用洗滌劑洗滌，將洗滌液與濾液合并后濃縮得到粗產(chǎn)物，在將所述粗產(chǎn)物于130～150℃/1～2mmHg條件下蒸餾純化，得焦谷氨酸酯；S3：將步驟S2中得到的焦谷氨酸酯溶于溶劑中，用冰鹽浴降溫到0～10℃，攪拌下緩慢加入還原劑，其配比為焦谷氨酸酯∶溶劑∶還原劑＝1mol∶100ml∶(2～3)mol，在此溫度下攪拌反應(yīng)6～12小時(shí)，反應(yīng)完畢后加入水，并用中和酸調(diào)PH至6～6.5，濃縮得到白色片狀結(jié)晶，然后再加入溶劑，溶解該結(jié)晶，過濾溶液，將濾液濃縮，得淡黃色油狀物；再加入溶劑丙酮，溶解該油狀物，將溶液過濾，收集濾液濃縮，冷卻后析出白色結(jié)晶，濾出結(jié)晶并用冷丙酮洗滌該結(jié)晶，最后干燥，得到焦谷氨酸醇；S4：將步驟S3中得到的焦谷氨酸醇與苯甲醛混合后，在酸性催化劑的催化下，于70～120℃進(jìn)行縮合脫水反應(yīng)，得到化合物(3R，7aS)-3-苯基四氫吡咯并[1，2]惡唑-5(3H)-酮；S5：將步驟S4中得到的(3R，7aS)-3-苯基四氫吡咯并[1，2]惡唑-5(3H)-酮經(jīng)過β-羰基氧化反應(yīng)、羰基還原反應(yīng)、催化加氫反應(yīng)以及羥基氧化反應(yīng)，得到L-羥基脯氨酸，其中，所述β-羰基氧化反應(yīng)的溫度為-40～-50℃；S6：將步驟S5中得到的L-羥基脯氨酸與碳酸氫鈉混合后溶于水，加入丙酮，然后滴入二碳酸二叔丁酯室溫反應(yīng)過夜，經(jīng)后處理得到叔丁氧羰基-N-羥脯氨酸；S7：將步驟S6中得到的叔丁氧羰基-N-羥脯氨酸溶于丙酮中，冰鹽浴，滴加瓊斯試劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，經(jīng)后處理得到叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸；S8：將步驟S7中得到的叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸與半胱胺酸鹽酸鹽溶于極性質(zhì)子溶劑中，在1-羥基苯并三唑和N，N-二異丙基乙胺的作用下，再與甲醛水溶液在-10～20℃下進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理制得(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯，備用；S9：將化合物IV在N，N-二甲基甲酰胺中，三乙胺作用下，與化合物碘苯發(fā)生親核取代反應(yīng)制備化合物III，S10：將化合物III在1，4-二氧六環(huán)中，氫化鈉作用下，與化合物N-Boc-哌嗪發(fā)生親核取代反應(yīng)制備化合物II，S11：將化合物II在乙醇中，加入鹽酸，脫除Boc保護(hù)得到化合物1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基))哌嗪，備用；S12：將步驟S11所述1-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪和步驟S8中得到的(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯在四氫呋喃和催化劑三乙酰氧基硼氫化鈉存在的條件下，于20～40℃經(jīng)過還原胺化得到中間體I，S13：將所述中間體I與三氟醋酸在20～40℃下反應(yīng)產(chǎn)生特力利汀；S14：將經(jīng)處理的特力利汀與40wt％的氫溴酸在30～50℃反應(yīng)得到氫溴酸特力利汀，產(chǎn)率為97％，純度為98.7％。實(shí)施例3本實(shí)施例涉及一種氫溴酸特力利汀的制備方法，其包括如下步驟：S1：將谷氨酸加入反應(yīng)罐中，油浴加熱至220～290℃，攪拌脫水，在130～180℃保溫條件下反應(yīng)40～70分鐘，放入水中冷卻，過濾得到焦谷氨酸粗品，將所述焦谷氨酸粗品加水于40～70℃下飽和，冷卻至30～40℃使其結(jié)晶，分離出晶體用洗滌劑洗滌，烘干得到焦谷氨酸精品；S2：在燒瓶中加入無水乙醇，用冰鹽浴降溫至-5℃以下，加入催化劑和步驟S1中得到的焦谷氨酸，攪拌緩慢升溫于20～45℃反應(yīng)24～48小時(shí)；用中和堿調(diào)PH至7～8，過濾收集濾液，濾渣用洗滌劑洗滌，將洗滌液與濾液合并后濃縮得到粗產(chǎn)物，在將所述粗產(chǎn)物于130～150℃/1～2mmHg條件下蒸餾純化，得焦谷氨酸酯；S3：將步驟S2中得到的焦谷氨酸酯溶于溶劑中，用冰鹽浴降溫到0～10℃，攪拌下緩慢加入還原劑，其配比為焦谷氨酸酯∶溶劑∶還原劑＝1mol∶100ml∶(2～3)mol，在此溫度下攪拌反應(yīng)6～12小時(shí)，反應(yīng)完畢后加入水，并用中和酸調(diào)PH至6～6.5，濃縮得到白色片狀結(jié)晶，然后再加入溶劑，溶解該結(jié)晶，過濾溶液，將濾液濃縮，得淡黃色油狀物；再加入溶劑丙酮，溶解該油狀物，將溶液過濾，收集濾液濃縮，冷卻后析出白色結(jié)晶，濾出結(jié)晶并用冷丙酮洗滌該結(jié)晶，最后干燥，得到焦谷氨酸醇；S4：將步驟S3中得到的焦谷氨酸醇與苯甲醛混合后，在酸性催化劑的催化下，于70～120℃進(jìn)行縮合脫水反應(yīng)，得到化合物(3R，7aS)-3-苯基四氫吡咯并[1，2]惡唑-5(3H)-酮；S5：將步驟S4中得到的(3R，7aS)-3-苯基四氫吡咯并[1，2]惡唑-5(3H)-酮經(jīng)過β-羰基氧化反應(yīng)、羰基還原反應(yīng)、催化加氫反應(yīng)以及羥基氧化反應(yīng)，得到L-羥基脯氨酸，其中，所述β-羰基氧化反應(yīng)的溫度為-40～-50℃；S6：將步驟S5中得到的L-羥基脯氨酸與碳酸氫鈉混合后溶于水，加入丙酮，然后滴入二碳酸二叔丁酯室溫反應(yīng)過夜，經(jīng)后處理得到叔丁氧羰基-N-羥脯氨酸；S7：將步驟S6中得到的叔丁氧羰基-N-羥脯氨酸溶于丙酮中，冰鹽浴，滴加瓊斯試劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，經(jīng)后處理得到叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸；S8：將步驟S7中得到的叔丁氧羰基-N-4-氧代-脯氨酸與半胱胺酸鹽酸鹽溶于極性質(zhì)子溶劑中，在偶聯(lián)試劑和縛酸劑的作用下，再與甲醛水溶液在-10～20℃下進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)后處理制得(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯，備用；S9：將化合物IV在二甲苯中，三乙胺作用下，與化合物碘苯發(fā)生親核取代反應(yīng)制備化合物III，S10：將化合物III在二乙醚中，叔丁醇鉀作用下，與化合物N-Boc-哌嗪發(fā)生親核取代反應(yīng)制備化合物II，S11：將化合物II在異丙醇中，加入三氟乙酸，脫除Boc保護(hù)得到化合物1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基))哌嗪，備用；S12：將步驟S11所述1-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪和步驟S8中得到的(2S)-4-氧代-2-(3-噻唑烷基羰基)-1-吡咯烷羧酸叔丁酯在甲苯和四氫呋喃的混合液中，在催化劑三乙酰氧基硼氫化鈉存在的條件下，于20～40℃經(jīng)過還原胺化得到中間體I，S13：將所述中間體I與三氟醋酸在20～40℃下反應(yīng)產(chǎn)生特力利??；S14：將經(jīng)處理的特力利汀與50wt％的氫溴酸在30～50℃反應(yīng)得到氫溴酸特力利汀，產(chǎn)率為98％，純度為99.2％。以上對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施例進(jìn)行了描述。需要理解的是，本發(fā)明并不局限于上述特定實(shí)施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在權(quán)利要求的范圍內(nèi)做出各種變形或修改，這并不影響本發(fā)明的實(shí)質(zhì)內(nèi)容。當(dāng)前第1頁1 2 3