本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及異丙托溴銨的制備方法。

背景技術(shù)：

異丙托溴銨，化學(xué)名為(1R,3r,5s,8r)-3-[[(2RS)-3-羥基-2-苯基丙氧基]氧代]-8-甲基-8-(1-甲基乙基)-8-氮雜雙環(huán)(3.2.1)辛烷溴化物，為白色或類白色結(jié)晶粉末，溶于水，易溶于甲醇，微溶于乙醇。英文通用名為Ipratropium Bromide，國(guó)外商品名有：ATROVENT Nasal Spray，國(guó)內(nèi)商品名為愛全樂(lè)、可必特等。其結(jié)構(gòu)式如下：

異丙托溴銨是對(duì)支氣管平滑肌M受體有較高選擇性的強(qiáng)效抗膽堿藥，松弛支氣管平滑肌作用較強(qiáng)，對(duì)呼吸道腺體和心血管系統(tǒng)的作用較弱。其擴(kuò)張支氣管的劑量?jī)H及抑制腺體分泌和加快心率劑量的1/20～1/10。氣霧吸入本品40μg或80μg對(duì)哮喘患者的療效相當(dāng)于氣霧吸入2mg阿托品、70～200μg異丙腎上腺素或200μg沙丁胺醇的療效。用藥后痰量和痰液的黏滯性均無(wú)明顯改變，但國(guó)外報(bào)道，本品可促進(jìn)支氣管黏膜的纖毛運(yùn)動(dòng)，利于痰液排出。本品為季銨鹽，口服不宜吸收。氣霧吸入后5分鐘左右起效，約30～60分鐘作用達(dá)峰值，維持4～6小時(shí)。

本品為抗膽堿類藥，具有較強(qiáng)的對(duì)支氣管平滑肌的松弛作用，對(duì)慢性阻塞性肺部疾病有平喘作用，其作用較明顯，起效快，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。本品還具有控制黏液腺體的分泌及改善纖毛運(yùn)動(dòng)的作用，從而減少了痰液阻塞以改善通氣，同時(shí)痰液的減少也減輕了對(duì)支氣管的刺激所引起的支氣管痙攣。與β-腎上腺素能受體興奮劑(如異丙基腎上腺素)相比，本品對(duì)心血管的副作用小，與β2-受體興奮劑(如舒喘靈)相比，本品對(duì)痰量的調(diào)節(jié)作用較強(qiáng)。

異丙托溴銨作為支氣管擴(kuò)張劑用于慢性阻塞性肺部疾病引起的支氣管痙攣的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫。吸入愛全樂(lè)的支氣管擴(kuò)張作用基本上是局部的、吸入部位特異性的作用，無(wú)全身性作用。適用于慢性支氣管炎、肺氣腫、哮喘等慢性阻塞性肺疾病。具有安全有效、快速達(dá)到有效程度、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，在我國(guó)平喘臨床上的應(yīng)用越來(lái)越多，具有廣闊的應(yīng)用前景。

制備異丙托溴銨的方法綜述如下。

(1)Karl zeile等在專利(US3505337)中首次報(bào)道異丙托溴銨的合成路線，以異丙基阿托品為起始原料，在甲苯中與溴甲烷通過(guò)加成反應(yīng)得到目標(biāo)化合物1。

該方法有以下不足：a.異丙基阿托品在甲苯中溶解度較小，反應(yīng)液需加熱到60℃溶解，而溴甲烷沸點(diǎn)為3.6℃，反應(yīng)過(guò)程中導(dǎo)致溴甲烷大量揮發(fā)，溴甲烷為劇毒品化學(xué)試劑，對(duì)實(shí)驗(yàn)員危害大，易造成環(huán)境污染。b.反應(yīng)過(guò)程使用了甲苯等有機(jī)溶劑，后處理復(fù)雜，操作繁瑣，且產(chǎn)品全檢中，甲苯殘留易超標(biāo)。c.反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，反應(yīng)終點(diǎn)較難控制，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

(2)Irina Tsyskovskaia等(Synthetic Communications,37:439-446,2007)通過(guò)對(duì)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，采用2,5-二甲氧基四氫呋喃為起始原料，與3-酮戊二酸在鹽酸的作用下合成異丙基托品酮，氫化后制得異丙基托品醇，然后與α-甲醛基苯乙酸乙酯在甲醇鈉作用下發(fā)生酯交換反應(yīng)，再經(jīng)氫化后制得異丙基阿托品，最后與溴甲烷反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物1。

該方法有以下不足：a.涉及減壓蒸餾操作，設(shè)備要求高；b.反應(yīng)過(guò)程用到鹽酸、金屬鈉，設(shè)備腐蝕大，工人勞動(dòng)保護(hù)高，不利于車間安全操作；c.該制備過(guò)程重現(xiàn)性差。由于異丙基托品酮具有多個(gè)反應(yīng)活性位點(diǎn)，反應(yīng)選擇性低，所得產(chǎn)品收率低、純度差，難分離，不利于大規(guī)模制備。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，本發(fā)明提供一種適合工業(yè)化生產(chǎn)異丙托溴銨的制備方法。經(jīng)優(yōu)化的制備流程，反應(yīng)定向選擇性高，可安全穩(wěn)定、高純度、低成本、高選擇性地制得異丙托溴銨，適宜工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下。

一種異丙托溴銨的制備方法：

包括如下步驟：

(1)苯乙酸乙酯與異丙基托品醇在非質(zhì)子溶劑中，有機(jī)堿作為催化劑，反應(yīng)得到中間體4；

(2)中間體4用非極性有機(jī)溶劑溶解，加入堿金屬，反應(yīng)得到中間體3；

(3)中間體3用非極性有機(jī)溶劑溶解，加入金屬氫化物作為還原劑，反應(yīng)得到中間體2；

(4)中間體2用非極性有機(jī)溶劑溶解，加入溴甲烷，反應(yīng)得到異丙托溴銨。

具體的，所述步驟(1)中，苯乙酸乙酯與異丙基托品醇在非質(zhì)子溶劑中，有機(jī)堿作為催化劑，苯乙酸乙酯與有機(jī)堿的摩爾比為1:1～1:3，反應(yīng)溫度為-10～30℃，反應(yīng)時(shí)間為2～5h；用酸溶液淬滅，然后用二氯甲烷萃取，得到中間體4；所述步驟(2)中，中間體4用非極性有機(jī)溶劑溶解，加入堿金屬，反應(yīng)溫度為-10～30℃，反應(yīng)時(shí)間為2～6h，得到中間體3；所述步驟(3)中，中間體3用非極性有機(jī)溶劑溶解，加入金屬氫化物作為還原劑，反應(yīng)溫度為0～30℃，反應(yīng)時(shí)間為2～5h，中間體3和還原劑摩爾比為1:2～1:5，得到中間體2；所述步驟(4)中，中間體2用非極性有機(jī)溶劑溶解，加入溴甲烷，中間體2與非極性有機(jī)溶劑的體積比為1:5～1:10，中間體2和溴甲烷摩爾比為1:3～1:5，反應(yīng)溫度為-10～30℃，反應(yīng)時(shí)間為10～20h，反應(yīng)得到異丙托溴銨。

所述步驟(1)中，非質(zhì)子溶劑選自四氫呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷中的一種。

所述步驟(1)中，有機(jī)堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、正丁基鋰中的一種。

所述步驟(1)中，所述酸溶液為鹽酸、乙酸或硫酸溶液中的一種，濃度為0.5～2mol/L。

所述步驟(1)中，所述堿溶液為碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液中的一種，濃度為0.5～2mol/L。

所述步驟(2)中，堿金屬選自鋰、鈉、鉀中的一種。

所述步驟(2)中，非極性有機(jī)溶劑選自甲酸乙酯、甲酸甲酯中的一種。

所述步驟(3)中，金屬氫化物選自氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀中的一種。

所述步驟(3)中，非極性有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮中的一種。

所述步驟(4)中，非極性有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、苯、甲苯、乙腈中的一種。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，其顯著特點(diǎn)是：

(1)反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，制備過(guò)程選擇性高，反應(yīng)終點(diǎn)易控制，產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化大規(guī)模制備。

(2)避免了易燃易爆及有毒試劑的使用，降低了工人勞動(dòng)保護(hù)要求，有利于環(huán)境保護(hù)和車間安全生產(chǎn)。

(3)避免了減壓蒸餾等操作，降低了車間設(shè)備要求，所用溶劑可以回收循環(huán)利用，有利于節(jié)能減排。

(4)降低了生產(chǎn)成本，經(jīng)濟(jì)效益顯著。

具體實(shí)施方式

下面提供實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明。

本發(fā)明全部原料及試劑均為市售，苯乙酸乙酯(上海阿拉丁生化科技股份有限公司，含量＞98.5％)，異丙基托品醇(杭州眾昌科技有限公司，純度＞99％)，甲酸乙酯(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，含量＞98.5％)，試劑均為分析純。

實(shí)施例1

(1)中間體4的合成

向250mL反應(yīng)瓶中依次加入異丙基托品醇(5g)、苯乙酸乙酯(7.3g)、四氫呋喃(30mL)，攪拌溶清，降溫至0℃，加入氫化鈉(0.78g)，T＝10～20℃反應(yīng)3h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，向體系中加入稀鹽酸(1.5mol/L，30mL)，二氯甲烷(60mL)，萃取，有機(jī)層5％碳酸鈉水溶液(30ml)洗、水洗(30ml)、干燥，減壓濃縮，得中間體4(5.6g，收率66.0％)，純度95.90％(HPLC歸一化法)。ESI-MS(C₁₈H₂₅NO₂,m/z)實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)：287.12(287.40)[M-H]^-。

(2)中間體3的合成

向反應(yīng)瓶中依次加入中間體3(5.0g)、甲酸甲酯(50mL)、鉀(1.02g)，T＝10～20℃反應(yīng)6h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，向體系中加入水(25mL)，室溫?cái)嚢?h。過(guò)濾，20ml乙酸乙酯打漿，過(guò)濾，得化合物3(2.9g，收率52.9％)，純度99.13％(HPLC歸一化法)。ESI-MS(C₁₉H₂₅NO₃,m/z)實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)：315.23(315.41)[M-H]^-。

(3)中間體2的合成

向反應(yīng)瓶中依次加入中間體3(2.0g)、氯仿(20mL)、水(2mL)，降溫至10℃，分批加入硼氫化鉀(1.9g)，T＝0～10℃反應(yīng)4h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，向體系中加入水(20mL)，室溫?cái)嚢?.5h，萃取，有機(jī)層水洗、干燥，減壓濃縮，15ml乙醇重結(jié)晶，得中間體2(1.3g，收率64.6％)，純度98.30％(HPLC歸一化法)。ESI-MS(C₁₉H₂₇NO₃,m/z)實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)：317.25(317.42)[M-H]^-。

(4)異丙基托品醇的合成

向反應(yīng)瓶中依次加入中間體2(1.0g)、氯仿(10mL)、四氫呋喃(5mL)，降溫至0℃，加入溴甲烷(0.9g)，T＝0～10℃反應(yīng)15h，抽濾，干燥，得異丙托溴銨1(0.5g，收率38.5％)，純度99.12％(HPLC歸一化法)。ESI-MS(C₂₀H₃₀BrNO₃,m/z)實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)：412.17(412.36)[M-H]^-。

實(shí)施例2

(1)中間體4的合成

向250mL反應(yīng)瓶中依次加入異丙基托品醇(10g)、苯乙酸乙酯(14.6g)、苯(60mL)，攪拌溶清，降溫至-10℃，加入乙醇鈉(0.78g)，T＝0～10℃反應(yīng)5h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，向體系中加入稀鹽酸(0.5mol/L，60mL)，二氯甲烷(60mL)，萃取，有機(jī)層5％氫氧化鉀水溶液(60ml)洗、水洗(60ml)、干燥，減壓濃縮，得中間體4(13.7g，收率80.7％)，純度96.31％(HPLC歸一化法)。ESI-MS(C₁₈H₂₅NO₂,m/z)實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)：287.51(287.40)[M-H]^-。

(2)中間體3的合成

向反應(yīng)瓶中依次加入中間體3(13.0g)、甲酸乙酯(130mL)、鋰(0.47g)，T＝15～25℃反應(yīng)4h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，向體系中加入水(150mL)，室溫?cái)嚢?h。過(guò)濾，150ml乙酸乙酯打漿，過(guò)濾，得化合物3(7.1g，收率49.8％)，純度99.41％(HPLC歸一化法)。ESI-MS(C₁₉H₂₅NO₃,m/z)實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)：315.38(315.41)[M-H]^-。

(3)中間體2的合成

向反應(yīng)瓶中依次加入中間體3(5.0g)、乙酸乙酯(50mL)、水(5mL)，降溫至10℃，分批加入硼氫化鉀(1.9g)，T＝20～30℃反應(yīng)2h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，向體系中加入水(50mL)，室溫?cái)嚢?.5h，萃取，有機(jī)層水洗、干燥，減壓濃縮，15ml甲醇重結(jié)晶，得中間體2(3.9g，收率77.5％)，純度98.90％(HPLC歸一化法)。ESI-MS(C₁₉H₂₇NO₃,m/z)實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)：317.11(317.42)[M-H]^-。

(4)異丙基托品醇的合成

向反應(yīng)瓶中依次加入中間體2(3.0g)、氯仿(30mL)、甲苯(15mL)，降溫至-10℃，加入溴甲烷(3.6g)，T＝20～30℃反應(yīng)10h，抽濾，干燥，得異丙托溴銨1(2.7g，收率69.3％)，純度99.12％(HPLC歸一化法)。ESI-MS(C₂₀H₃₀BrNO₃,m/z)實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)：412.22(412.36)[M-H]^-。

實(shí)施例3

(1)中間體4的合成

向250mL反應(yīng)瓶中依次加入異丙基托品醇(5g)、苯乙酸乙酯(7.3g)、甲苯(50mL)，攪拌溶清，降溫至0℃，加入甲醇鈉(1.8g)，T＝20～30℃反應(yīng)2h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，向體系中加入稀鹽酸(2mol/L，50mL)，萃取，向水相中加入二氯甲烷(50mL)，萃取，有機(jī)層5％氫氧化鈉水溶液(30ml)洗、水洗(30ml)、干燥，，減壓濃縮，得中間體4(8.0g，收率94.4％)，純度97.60％(HPLC歸一化法)。ESI-MS(C₁₈H₂₅NO₂,m/z)實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)：287.30(287.40)[M-H]^-。

(2)中間體3的合成

向反應(yīng)瓶中依次加入中間體3(5.0g)、甲酸乙酯(25mL)、鈉(0.60g)，T＝20～30℃反應(yīng)4h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，向體系中加入水(25mL)，室溫?cái)嚢?h。過(guò)濾，15ml乙酸乙酯打漿，過(guò)濾，得化合物3(3.1g，收率56.5％)，純度98.60％(HPLC歸一化法)。ESI-MS(C₁₉H₂₅NO₃,m/z)實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)：315.33(315.41)[M-H]^-。

(3)中間體2的合成

向反應(yīng)瓶中依次加入中間體3(3.0g)、氯仿(30mL)、水(3mL)，降溫至0℃，分批加入硼氫化鈉(1.8g)，T＝20～30℃反應(yīng)2h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，向體系中加入水(30mL)，室溫?cái)嚢?.5h，萃取，有機(jī)層水洗、干燥，減壓濃縮，15ml甲醇重結(jié)晶，得中間體2(1.6g，收率53.0％)，純度98.90％(HPLC歸一化法)。ESI-MS(C₁₉H₂₇NO₃,m/z)實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)：317.57(317.42)[M-H]^-。

(4)異丙基托品醇的合成

向反應(yīng)瓶中依次加入中間體2(1.0g)、氯仿(10mL)、乙腈(7.5mL)，降溫至0℃，加入溴甲烷(1.5g)，T＝20～30℃反應(yīng)20h。抽濾，干燥，得異丙托溴銨(0.8g，收率61.6％)，純度99.80％(HPLC歸一化法)。ESI-MS(C₂₀H₃₀BrNO₃,m/z)實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)：412.29(412.36)[M-H]^-。

實(shí)施例4

(1)中間體4的合成

向500mL反應(yīng)瓶中依次加入異丙基托品醇(20g)、苯乙酸乙酯(29.2g)、二氯甲烷(200mL)，攪拌溶清，降溫至-10℃，加入正丁基鋰(8.3g)，T＝10～20℃反應(yīng)5h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，向體系中加入稀鹽酸(1mol/L，100mL)，萃取，有機(jī)層水洗、干燥，減壓濃縮，得中間體4(30.5g，收率89.8％)，純度98.15％(HPLC歸一化法)。ESI-MS(C₁₈H₂₅NO₂,m/z)實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)：287.28(287.40)[M-H]^-。

(2)中間體3的合成

向反應(yīng)瓶中依次加入中間體3(30.0g)、甲酸甲酯(150mL)，攪拌溶清，降溫至-10℃，加入鉀(6.11g)，T＝0～10℃反應(yīng)4h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，向體系中加入水(150mL)，室溫?cái)嚢?h。過(guò)濾，150ml乙酸乙酯打漿，過(guò)濾，得化合物3(15.3g，收率46.5％)，純度99.05％(HPLC歸一化法)。ESI-MS(C₁₉H₂₅NO₃,m/z)實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)：315.37(315.41)[M-H]^-。

(3)中間體2的合成

向反應(yīng)瓶中依次加入中間體3(15.0g)、氯仿(150mL)、水(15mL)，降溫至0℃，分批加入氫化鋁鋰(7.2g)，T＝10～20℃反應(yīng)5h。TLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，向體系中加入水(150mL)，室溫?cái)嚢?.5h，萃取，有機(jī)層水洗、干燥，減壓濃縮，75ml甲醇重結(jié)晶，得中間體2(7.8g，收率51.7％)，純度98.26％(HPLC歸一化法)。ESI-MS(C₁₉H₂₇NO₃,m/z)實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)：317.62(317.42)[M-H]^-。

(4)異丙基托品醇的合成

向反應(yīng)瓶中依次加入中間體2(7.0g)、二氯甲烷(70mL)、乙腈(35mL)，降溫至0℃，加入溴甲烷(6.3g)，T＝10～20℃反應(yīng)15h。抽濾，干燥，得異丙托溴銨(5.8g，收率63.9％)，純度99.83％(HPLC歸一化法)。ESI-MS(C₂₀H₃₀BrNO₃,m/z)實(shí)測(cè)值(計(jì)算值)：412.45(412.36)[M-H]^-。