專利名稱：棒酸鉀和結(jié)晶羥氨芐青霉素鈉的藥物制劑的制作方法
本申請是1995年8月4日提交的、題為“濕度敏感性材料用的容器”的PCT發(fā)明專利申請的分案申請(1997年3月28日進入中國國家階段)，原申請的申請?zhí)枮?5195377.X。
本發(fā)明涉及棒酸鉀和結(jié)晶羥氨芐青霉素鈉的藥物制劑，所述制劑適于重組為注射制劑，并且以在容器中的單位劑量形式提供，所述容器具有基本上不滲透大氣水分材料的容器體并具有被去水分聚合物制成的蓋子密封的開口，所述去水分聚合物是與填料和干燥劑材料相混合的彈性材料，并且與容器內(nèi)部的大氣接觸，所述蓋子還包括其中具有的與容器內(nèi)部直接相連的可刺穿區(qū)的蓋子壁。
經(jīng)常需要在容器中長期保存濕度敏感性材料。在具體的例子中，某些藥物被裝入和/或貯存在含有一劑或多劑干物質(zhì)的小瓶中。這樣的小瓶通常用彈性封閉物封閉，彈性封閉物包括跨越瓶口的封閉壁，并具有薄的封閉部分以便插入注射器針。通過這樣的結(jié)構(gòu)，針?biāo)蚱渌线m的含水介質(zhì)可被注入到小瓶，物質(zhì)被就地溶解，然后通過針將溶液抽吸到注射器內(nèi)而在濕度敏感性材料發(fā)生大量水解之前的短期內(nèi)使用。這樣的彈性封閉物通常是通過薄的金屬擋環(huán)被保持在小瓶的口孔上。這樣的可刺穿的封閉物使此操作是無菌的。貯存期間容器內(nèi)存在的大氣濕度，或者大氣濕度的侵入會引起這樣材料分解。
通常濕度敏感性藥物是以在容器帶有內(nèi)干燥劑的容器形式提供的，內(nèi)干燥劑的例子諸如為分子篩或硅膠的小囊。顯然，當(dāng)物質(zhì)必須如以上所述在容器中就地配制時，由于干燥劑在物質(zhì)溶解時會引起污染。
已知就許多應(yīng)用場合而言將聚合物料與干燥劑相混合，但是它主要被用于多層玻璃窗的濕氣吸收墊片。例如US 4485204和US4547536公開聚酯或聚酯加丁二烯，加干燥劑諸如氧化鈣的摻合物。EP 0599690公開一種聚合物諸如苯乙烯丁二烯橡膠，加分子篩，再加纖維材料的摻合物。EP 0599690認(rèn)為通常能夠使用這樣的聚合物干燥濕度敏感性藥物，在80％RH下達到吸濕性目的。
一種濕度敏感性藥物的例子是棒酸及其鹽，例如棒酸鉀。棒酸鉀既是吸濕的又是易水解的，以致為了處理和長時期貯存棒酸鉀必須使周圍環(huán)境保持非常干，例如相對濕度(RH)為30％或以下，優(yōu)選為10％RH或以下，最好是盡可能的低。為了在容器例如上述型式的小瓶中獲得和保持這樣的條件需要強大的干燥劑能力。
棒酸鉀是一種β-青霉素酶抑制劑，并且經(jīng)常是以一種與相伴物β-內(nèi)酰胺抗菌素結(jié)合成制劑形式提供的。一種以這樣的制劑形式使用的相伴物是羥氨芐青霉素。就注射用的制劑來說，羥氨芐青霉素是以羥氨芐青霉素鈉形式被使用的。在某些形式中羥氨芐青霉素鈉是一種強力的干燥劑，并且當(dāng)與棒酸鉀一起被裝在封閉的小瓶中時，這樣形式的羥氨芐青霉素能發(fā)揮脫水效果而有助于保存棒酸鉀。其他形式的羥氨芐青霉素，諸如在EP 0131147中所公開的無水結(jié)晶形式，干燥作用較差，并且盡管仍希望以與棒酸鉀一起形成制劑的形式使用它，但是問題在于這些形式不能充分干燥而保護棒酸鉀免遭由小瓶中痕量水分引起的水解。
本發(fā)明的目的是提供一種具有特別適于與濕敏性藥物一起使用的內(nèi)干燥劑，特別是棒酸鉀和含有棒酸鉀制劑的容器，這種容器能進行無菌溶解而不會產(chǎn)生被干燥劑污染問題。本發(fā)明的另外目的和優(yōu)點如下文中所述。
本發(fā)明提供一種濕度敏感性材料用的容器，具有基本上不滲透大氣水分材料的容器體，并包括一種至少部分由去水分聚合物制成的并與容器內(nèi)部的大氣接觸的固體部件。
此處所用的術(shù)語“向內(nèi)”是指朝向容器內(nèi)部的方向，除另有規(guī)定者外。
術(shù)語“去水分聚合物”意指一種從周圍大氣中吸收水，而對包含它的空間內(nèi)部或?qū)λ槐┞兜拇髿獍l(fā)揮干燥作用的聚合物。
去水分聚合物適宜的是一種至少在去水分聚合物預(yù)期與液體水在容器中相接觸，配制溶液和隨后的溶液貯存期間，例如將水注射到小瓶中和配制注射施用的藥物期間，沒有或極小的材料能被水抽提的聚合物。
適宜的去水分聚合物是生物相容的去水分聚合物。
去水分聚合物可以是固有性去水分聚合物料，例如親水性聚合物。
適用的生物配伍的固有性去水分聚合物是制造隱形眼鏡、人造軟骨和其他的體內(nèi)植入物等等的已知的吸水的親水聚合物。這樣的適用材料包括水凝膠聚合物，諸如包括甲基丙烯酸羥烷酯，例如甲基丙烯酸(2-羥乙基)酯的聚合物。其他適用的去水分聚合物包括甘醇-甲基丙烯酸酯系列的同系酯諸如二甘醇-甲基丙烯酸酯和四甘醇-甲基丙烯酸酯；例如與甘醇二甲基丙烯酸酯輕度交聯(lián)的、高級二元醇-甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸(2-羥乙基)酯的共聚物，丙烯酰胺水凝膠和甲基丙烯酸(2-羥乙基)酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物。這樣的聚合物可以例如與乙烯二甲基丙烯酸酯和/或1，1，1-三甲基丙烷三甲基丙烯酸酯交聯(lián)。其他適用的聚合物包括與甲基丙烯酸(2-羥乙基)酯共聚的水不溶的甲基丙烯酸酯。聚甲基丙烯酸(2-羥乙基)酯聚合物例如可以吸收重量比為高達40％的水。甲基丙烯酸(2-羥乙基)酯與少量二甲基丙烯酸酯、某些甲基丙烯酸的甲基或其他烷基酯和某些甲基丙烯酸的共聚物，它們能轉(zhuǎn)化成其堿金屬的鹽，能吸收重量比至少為45％的水。甲基丙烯酸(2-羥乙基)酯的共聚物還可以與例如甲基丙烯酸正戊酯、丙酸乙烯、乙酸乙烯、甲基丙烯酸的異丁酯和環(huán)己酯共聚，生產(chǎn)合適的去水分聚合物。甲基丙烯酸(2-羥乙基)酯與乙烯基吡咯烷酮的共聚物，諸如與1-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物，它們可與甘醇二甲基丙烯酸酯交聯(lián)，能生產(chǎn)具有高度水合作用的水凝膠，是適宜的去水分聚合物。其他的適用的水凝膠聚合物包括甲基丙烯酸羥乙酯/N，N-二甲基丙烯酰胺共聚物、甲基丙烯酸羥乙酯/N-乙烯基吡咯烷酮共聚物、甲基丙烯酸羥乙酯/烯丙酰嗎啉共聚物、N-乙烯基嗎啉/甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯/烯丙酰嗎啉共聚物、甲基丙烯酸羥乙酯/烯丙酰嗎啉共聚物、甲基丙烯酸羥(甲氧乙)酯/甲基丙烯酸(乙氧乙)酯共聚物、以及甲基丙烯酸甲氧酯/烯丙酰嗎啉共聚物。
另一方面，去水分聚合物可以是一種包括干燥劑填料，例如分散在聚合物料主體中的顆粒的聚合物料。
這樣的去水分聚合物的例子是彈性材料，例如與干燥劑材料相混合的橡膠。
彈性材料與干燥劑材料的混合引起混合料顯示出對容器內(nèi)的干燥作用。與干燥劑材料混合的所說的彈性材料之量應(yīng)足以保證充分吸收容器中的水蒸汽或濕度敏感性材料內(nèi)容物中的水，以提供或減少到材料被水或水蒸汽可接受的降解程度。
彈性材料可以是一種橡膠。這樣的橡膠可以是天然橡膠，或者是合成橡膠諸如丁二烯基橡膠，例如基于苯乙烯-丁二烯或順式-1，4-聚丁二烯的橡膠，丁基橡膠，鹵丁橡膠，乙-丙橡膠，氯丁橡膠，丁腈橡膠，聚異戊二烯，硅橡膠，氯磺化聚乙烯或表氯醇彈性體，或它們的混合物、共混料或共聚物。鹵代丁基、例如氯丁基橡膠和硅橡膠是已知的瓶塞材料，它們是用以與藥物產(chǎn)品保持接觸的藥用橡膠。這樣的彈性材料是充分滲透大氣中的水蒸汽的，以致使與橡膠相混合的干燥劑料穿過該材料的薄層發(fā)揮其干燥作用。
這樣的橡膠可以以現(xiàn)有技術(shù)中已知的制造橡膠瓶塞慣用的混合方式混合。例如它們可以與增強填料，著色劑，防老劑，抗氧劑，增韌劑，耐化學(xué)藥劑性等的添加劑例如固化/硫化劑相混合。慣用的增強填料包括無機增強填料諸如氧化鋅和硅石如瓷土和其他粘土。適用的混合方法和配方是混合橡膠技術(shù)領(lǐng)域中熟練人員明白的。
通常被用于橡膠中的增強填料，諸如瓷土，可以全部或優(yōu)選為部分用粉末狀固體干燥劑料所取代。全部取代與全部使用瓷土作填料的橡膠相比，可能會導(dǎo)致機械強度的降低，盡管在不降低強度的情況下發(fā)現(xiàn)可以使用干燥劑作為全部的填料。這樣的粉末狀干燥劑料可以具有與上述的慣用的無機填料相同或相近的粒徑，以致干燥劑能完全起填料的作用。所用的粉末狀干燥劑料的量可以最高達到其中使用的慣用的無機填料的量。例如粉末狀的干燥劑可以取代高達50％重量的用于橡膠中的填料正常重量，例如10～50％，如20～40％。通常用于具體應(yīng)用于諸如小瓶封閉物的橡膠中的填料量對該技術(shù)領(lǐng)域中熟練人員來說是已知的。
混合橡膠另外還可以包括上述的慣用填料，例如其量為與粉末狀干燥劑一起，高達被正常包括在這種橡膠中填料的百分重量率。用于含在容器中的具體產(chǎn)品所需的干燥劑量取決于應(yīng)用情況，但是這能夠通過試驗方便地確定。
干燥劑材料一種相對于彈性材料應(yīng)該是惰性的干燥劑材料，反之亦然。在容器例如其中的溶液是通過注入水或含水介質(zhì)就地配制的小瓶的情況中，合適的干燥劑材料是一種全部或幾乎不溶于水的無機干燥劑材料，以致在去水分聚合物與水或含水介質(zhì)接觸期內(nèi)，沒有或僅有一些藥物上不發(fā)生影響量的干燥劑材料或其水合產(chǎn)物或不希望的離子可能進入到溶液中。優(yōu)選的干燥劑是那些能化學(xué)或物理化學(xué)吸收水或固定水；例如通過形成水合產(chǎn)物，以致使隨后的逆向釋放被吸收水的可能性減少的那些干燥劑，例如在早期的低溫干燥之后，如果隨后將溫度升高到例如40℃左右的話，就可能出現(xiàn)逆向釋放被吸附的水現(xiàn)象。
適用的無機干燥劑是在英國以商品名Grace A3TM、SiliporiteTM和Ferben 200TM銷售的那些已知材料。特別優(yōu)選的干燥劑材料是干燥的分子篩和氧化鈣，或它們的混合物。氧化鈣通過形成氫氧化鈣而化學(xué)固定水，只有在非常高的溫度下才能從氫氧化鈣中釋放出水，而且被吸收的水一般說來只能在幾百度攝氏溫度下才能從分子篩中被釋放出，也就是說，該溫度遠遠超過在正常貯存條件下藥物容器預(yù)期達到的溫度。
因此優(yōu)選的去水分聚合物是一種與無機干燥劑諸如分子篩或氧化鈣相混合的鹵代丁基橡膠，例如氯丁橡膠。
混合彈性材料可以通過相似于那些由慣用的、包括上面提到的無機材料的混合彈性材料制造固體產(chǎn)品的方法制成固體部件。
在本發(fā)明的一實施方案中，固體部件包括容器的蓋子，所說的蓋子全部或部分由所說的去水分的聚合物制成。這種蓋子的由去水分聚合物制成并與容器內(nèi)大氣相接觸的部件以外的其他部件，可以由通常慣用的材料，優(yōu)選為藥物上適用的材料例如塑料、彈性材料等，或例如金屬和塑料或彈性材料構(gòu)成的復(fù)合材料制造。這樣的部件優(yōu)選是由具有低溫含量、低透濕性和低親濕性的塑料或彈性材料制造的。
優(yōu)選的與開口嚙合的蓋子的各部件是至少部分、更優(yōu)選是完全由彈性材料制造的，所說的彈性材料包括天然橡膠或合成橡膠(它們可以是上述的去水分橡膠)，由此使有可能與容器口實現(xiàn)緊密的壓配合。蓋子與開口的密封嚙合可以通過例如類似于慣用塞子的一般慣用結(jié)構(gòu)來實現(xiàn)。例如封閉物可以通過螺紋、摩擦/壓縮配合、和/或圍繞瓶頸的簧環(huán)型夾緊器而與瓶頸的邊緣相嚙合。這樣的結(jié)構(gòu)屬于現(xiàn)有技術(shù)。蓋子以一般慣用的方式，例如通過將蓋子壁對瓶口邊緣的壓配合，或通過將密封環(huán)壓在封閉面與瓶口邊緣之間等等而密封瓶口。
在本發(fā)明的一種實施方案中提供一種濕度敏感性材料用的容器，具有基本上不滲透大氣水分材料的容器體和由蓋子密封的開口，其特征在于暴露在容器體內(nèi)部的至少部分蓋子是由去水分聚合物制成的，適用的去水分聚合物是一種與干燥劑材料或親水聚合物相混合的彈性材料。
在本發(fā)明的另一實施方案中提供一種濕度敏感性材料用的容器，具有基本上不滲透大氣水分材料的容器體和由蓋子密封的開口，其特征在于暴露在容器體內(nèi)部的至少部分蓋子是由去水分聚合物制成的，適用的去水分聚合物是一種與干燥劑材料或親水聚合物相混合的彈性材料，該蓋子包括具有直接與容器內(nèi)部相連的可刺穿區(qū)的蓋子壁。
這樣的最新提到的容器可以是如上述具有一般慣用結(jié)構(gòu)、適用于濕度敏感的藥物料的小瓶，開口由瓶頸的邊緣限定。這樣的小瓶可用慣用材料諸如玻璃、硬塑料等制造，但是特別是用玻璃制的。
根據(jù)本發(fā)明，容器中的濕度敏感性物質(zhì)能得到干燥劑材料的保護，并且在這最新提到的實施方案中，水可以通過從可刺穿區(qū)刺穿蓋子面的注射器針而被導(dǎo)入到容器中，以便溶解物質(zhì)，而如此形成的物質(zhì)溶液可以通過針抽出。
蓋子壁的可刺穿區(qū)可合適地包括蓋子壁的變薄區(qū)，并且變薄區(qū)優(yōu)選是由彈性材料(可以包括去水分聚合物)提供而能在插入的注射器針周圍形成彈性密封，以有利于無菌地插入和抽出。
蓋子的所有聚合物部件，例如小瓶蓋子并包括可刺穿區(qū)，最方便的是可由去水分聚合物、特別是由與干燥劑材料相混合的彈性材料制成的。這樣的小瓶蓋子其形狀和尺寸與慣用的由彈性材料制成的小瓶蓋子相當(dāng)，并且可以被慣用的金屬簧環(huán)夾持在小瓶口上。與干燥劑材料相混合的彈性材料可以通過完全類似于被用來模塑由慣用的彈性材料例如橡膠制造蓋子的方法模塑成這樣的形狀與大小。
另一方面，蓋子可以是具有獨特部件的多件結(jié)構(gòu)，包括那些被暴露于容器體內(nèi)部、由所說的去水分聚合物制成的部件。
去水分聚合物可以這樣分布而使去水分聚合物處于蓋子壁的獨特部件上，結(jié)果是例如使可刺穿區(qū)能處于其上為去水分聚合物的蓋子壁各區(qū)域之間、或處于這樣區(qū)域的一側(cè)，由此促使可刺穿區(qū)結(jié)構(gòu)成為蓋子面的變薄區(qū)。
這樣的多件結(jié)構(gòu)包括蓋子是由共模塑或熔合在一起的、構(gòu)成蓋子結(jié)構(gòu)各部分的去水分聚合物和彈性材料或塑料整體制造而成的可能性。另一方面，去水分聚合物可以作為單獨的部件提供，并被蓋子保持在合適的向內(nèi)面上，例如在面向內(nèi)的夾持器或腔中。
在一實施方案的本發(fā)明的多件結(jié)構(gòu)的蓋子中，去水分聚合物可采取處于蓋子的蓋子壁上帶有可刺穿區(qū)的環(huán)形形式，可刺穿區(qū)例如可位于或接近環(huán)的中心。這樣的環(huán)形例如可能為圓形、多邊形、或橢圓形等。
這樣的環(huán)形的去水分聚合物在蓋子壁中可以位于相應(yīng)的環(huán)形或圓柱形的夾持器之中。這種夾持器的合適形式可以是從蓋子壁向內(nèi)延伸的通常為兩個同心的壁，二壁之間的空間限定環(huán)形腔，而內(nèi)壁以內(nèi)的空間限定直接與可刺穿區(qū)相連的中央通道，由此從上向下可以插入注射器針。這樣的夾持器可以由蓋子壁整體形成，或者可以是蓋子的一個單獨部件。最好，兩壁是與蓋子壁成為一體的，以便使蓋子壁成為腔底和中央通道的底。最好，在這樣結(jié)構(gòu)中，中央通道的底壁包括可刺穿區(qū)。
另一方面，這樣的環(huán)形的去水分聚合物可處于蓋子壁的環(huán)形或圓柱形腔中，最好處在其向內(nèi)的面上，當(dāng)蓋子處于容器的適當(dāng)位置上時腔開口進入到容器的內(nèi)部，同時環(huán)形去水分聚合物上的中央開口可以限定直接與可刺穿區(qū)相連的中央通道，由此向下可以插入注射器針。
另一方面，去水分聚合物可以位于毗鄰蓋子壁的內(nèi)表面。
去水分聚合物可以例如通過協(xié)同操作部件諸如凸臺和插座，簡單地被物理連接到蓋子，或簡單地通過蓋子其他部件的固有彈性，特別是當(dāng)它們是由彈性體或其他彈性材料如塑料制成時，被簡單地保持在適當(dāng)位置，另一方面去水分聚合物可例如通過粘合劑或熔合在一起等被粘到蓋子。
另一方面，用于容器例如玻璃或塑料的瓶或罐、或金屬罐或桶的蓋子可采取慣用的螺旋蓋形式(可任選地帶有夯實痕象或防兒童特征)或其他依賴于對容器口邊緣的壓配合的蓋子形式(例如凸輪作用蓋，鉤扣配合蓋)，并且具有由所說的去水分聚合物，例如與干燥劑材料混合的彈性材料制成的插入物，插入物的形式為圓盤形或環(huán)形襯墊或向內(nèi)的涂層，隨著容器蓋例如通過螺旋作用向下上緊，插入物在容器口邊緣與蓋子之間形成壓縮密封。
另一方面，容器例如玻璃或塑料瓶或罐、或金屬罐或桶用的蓋子，可以是螺旋/加壓/摩擦/壓縮配合的可插入的塞或其他的可插入的塞子，它們具有由所說的去水分聚合物、例如由與干燥劑材料混合的彈性材料制的部分暴露于容器內(nèi)部的表面。
另一方面，容器可包括帶柱塞的注射器桶，柱塞具有由所說的去水分聚合物、例如由與干燥劑材料混合的彈性材料制的部分暴露于容器內(nèi)部的表面。合適的是，整個柱塞可由所說的去水分聚合物、例如由與去水分材料混合的彈性材料制成。
另一方面，所說的去水分聚合物、例如與去水分材料混合的彈性材料可以以其他形式被包含在本發(fā)明的容器中，例如作為可取出的彈性件諸如墊片、軟墊塊料、薄片、卷線、線圈或螺旋彈簧而被包含在容器的內(nèi)容物之上的上方空間，并對內(nèi)容物諸如片、丸、膠囊等施加抑制作用以防止內(nèi)容物在容器內(nèi)晃動發(fā)聲。這樣的彈性件可制造成為容器蓋子的一部分。
另一方面，所說的去水分聚合物例如與干燥劑材料混合的彈性材料可以被制成墊片的形式，例如扁平圓片而被保持在容器的底部，例如在片、丸或膠囊內(nèi)容物底下。
用于本發(fā)明容器的去水分聚合物的性質(zhì)與數(shù)量，將根據(jù)濕度敏感性的內(nèi)容物的性質(zhì)的不同而變化，并且能夠通過直接的試驗或計算來確定，例如由容器的內(nèi)容物的濕含量來確定。在濕度敏感性材料為棒酸鉀的情況下，它與羥氨芐青霉素一起，以在容量一般為10～20ml的小瓶中的形式被提供，以便重新配制成注射劑，例如，100～200mg棒酸鉀與相應(yīng)的500～1000mg羥氨芐青霉素鈉(以母體游離酸當(dāng)量表示)相混合，去水分聚合物應(yīng)清除5～8mg水使在整個兩年的貯存期內(nèi)相對濕度小于10％。
用于與含棒酸鉀配方，例如它與羥氨芐青霉素鈉的共配方使用的優(yōu)選的去水分聚合物，能在RH為30％或以下、優(yōu)選為在10％或以下吸收大氣中的濕氣。優(yōu)選的去水分聚合物在長時期、理想的為整個貯存期，對這樣的配方來說典型地為兩年，顯示出這樣的干燥劑作用。
優(yōu)選的去水分聚合物還應(yīng)能在這些低RH值時進行滅菌而不會喪失其去水分能力。例如去水分聚合物瓶蓋通過使用前的洗滌被進行理想的滅菌，而不會喪失其去水分能力。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，去水分橡膠諸如與氧化鈣或分子篩混合的鹵丁橡膠，例如氯丁橡膠，能被洗滌而不會降低其去水分能力。
本發(fā)明的容器特別適用于密封濕度敏感性藥物諸如棒酸鉀與羥氨芐青霉素鈉、特別是例如EP 0131147中公開的結(jié)晶羥氨芐青霉素鈉的配方。因此本發(fā)明另外提供一種諸如以上所述的、含有包括棒酸鉀與羥氨芐青霉素鈉的混合物的容器。
能被安全地貯存在本發(fā)明的容器中的其他藥物包括低壓凍干物質(zhì)，例如那些經(jīng)常被用于診斷試驗藥盒的低壓凍干物質(zhì)。
與容器無關(guān)的本發(fā)明的蓋子還認(rèn)為是新穎的，因此本發(fā)明另外還提供能與容器開口密封嚙合的蓋子，該蓋子包括蓋壁，蓋壁的面向內(nèi)區(qū)包括或在其上具有去水分聚合物。
例如，這樣的蓋可以是一種能與容器開口密封嚙合的蓋子，該蓋子包括具有處于其中與容器內(nèi)部直接相通的可刺穿區(qū)的蓋子壁，并且在蓋子壁的向內(nèi)面區(qū)上具有去水分聚合物。
適用的優(yōu)選形式的蓋子如以上所述。
本發(fā)明還提供一種使?jié)穸让舾行圆牧细稍锏姆椒?，它包括將所說的物質(zhì)裝入容器中并保持去水分聚合物與容器內(nèi)部的大氣接觸。此方法可能是一種長期貯存和/或在貯存期防止水解的方法。濕度敏感性材料可以是棒酸鉀或它與羥氨芐青霉素鈉的共配方。此方法適用于冷凍干燥材料。一般，低壓凍干材料是在含它們的小瓶被密封之前通過強烈干燥法被脫水的，并且本發(fā)明的此方法所提供的優(yōu)點是可能使用不甚強烈的干燥方法，此后在密封的小瓶中去水分聚合物能完成脫水過程。
適用的優(yōu)選形式的方法如以上所述。
現(xiàn)僅參照附圖通過實施例對本發(fā)明進行描述，附圖顯示

圖1、2和3穿過本發(fā)明的幾種可選形式的多件結(jié)構(gòu)和蓋子的縱剖圖；圖4以圖1的A-A線箭頭方向所見的圖1蓋子的剖視圖；圖5～7為用來顯示與各種列出的干燥劑混合的橡膠吸水量的曲線；圖8為用來顯示在實施例4中測試的干水凝膠(a)至(f)的校正吸水量曲線。
參考圖1至4，玻璃小瓶(1)具有被向內(nèi)延伸的瓶頸(3)限定的開口(2)。在小瓶(1)的頸部(3)為由合成橡膠材料整體制的蓋子(一般以4表示)，蓋子包括與開口(2)的邊緣密封嚙合的蓋子壁(5)。位于蓋子壁(5)中央的是變薄的可刺穿區(qū)(6)。
具體參考圖1，由蓋子壁(5)向內(nèi)延伸到小瓶(1)中的是整體的、兩同心壁(7A，7B)形式的整體支持器(7)，其外面那個壁(7A)形成頸塞，頸塞以壓配合與頸部(3)密封嚙合。內(nèi)壁(7B)的外側(cè)限定中央空間(8)與可刺穿區(qū)(6)。可穿過可刺穿區(qū)(6)插入注射器針(9)，針沿著通道進入到被空間(8)限定的小瓶。
在內(nèi)、外壁(7A，7B)之間是環(huán)形腔(10)，腔(10)容納一個中央開孔的環(huán)形的去水分聚合物(11)。環(huán)(11)通過蓋材料的固有彈性而被合適地處于腔(10)中。
現(xiàn)具體參考圖2，圖2顯示另一種結(jié)構(gòu)的小瓶。與圖1相同的部件以相應(yīng)的數(shù)字表示。在圖2的小瓶中，具有環(huán)(12)形式的去水分聚合物被粘到蓋子壁(5)的內(nèi)表面(13)，蓋子壁(5)以瓶頸塞(14)的形式向內(nèi)延伸到小瓶(1)的內(nèi)部，瓶頸塞帶有與蓋子的中央空間(8)相連的中央孔。瓶頸塞(14)以壓縮配合方式與瓶頸(3)密封嚙合。
參考圖3，圖3顯示另一種結(jié)構(gòu)的小瓶。與圖1相同的部件以相應(yīng)的數(shù)字表示。在圖3的小瓶中，去水分聚合物為具有帶中央孔(16)的環(huán)(15)形狀。環(huán)(15)裝在蓋子壁(5)的中央腔(17)中，蓋子壁向內(nèi)延伸到小瓶(1)的內(nèi)部而形成瓶頸塞(18)并且通過蓋子(4)材料的彈性而保持在適當(dāng)位置。環(huán)(15)中的中央孔(16)在其外端處限定具有可刺穿區(qū)(6)的通道。瓶頸塞(18)以壓縮配合方式與瓶頸(3)密封嚙合。
蓋子壁(5)可以通過簧環(huán)(未示出)而與瓶頸(3)緊密固定。在另一實施方案(未示出)中，去水分聚合物(11)的保持器可制成類似壁(7A，7B)形狀的二個壁形式的單獨部件，它帶有腔(10)與底壁，而去水分聚合物(11)處于二壁中。
應(yīng)該指出，如果吸水性聚合物是水凝膠聚合物，可能在干燥時出現(xiàn)收縮，從而可能影響它被保持在橡膠蓋子上。本技術(shù)領(lǐng)域的熟練人員知道應(yīng)為此采取什么措施，例如選擇合適結(jié)構(gòu)的保持器，并且必定會解決此問題。
在使用中，注射器針(9)穿過可刺穿區(qū)(6)插入，并且沿著通道(8)進入到小瓶(1)的內(nèi)容物(13)附近，即進入到棒酸鉀與無水結(jié)晶的羥氨芐青霉素鈉的干混合物附近。沿針(9)向下注入滅菌水以溶解內(nèi)容物(13)，并且可以搖晃小瓶促進溶解。然后可通過針(9)將溶液吸入到注射器(未示出)供隨后的使用。
實施例1與干燥劑混合的橡膠使用標(biāo)準(zhǔn)的已知的混合鹵丁橡膠配方，但是其中50％重量的慣用瓷土填料已用粉碎到粒徑分布類似干填料粒徑分布的氧化鈣所取代，制造常用于保存的玻璃小瓶的蓋子。蓋子的形狀與尺寸與慣用的小瓶蓋相仿。小瓶的容積為約10ml。分子篩使用標(biāo)準(zhǔn)的干燥分子篩方法干燥。
濕度敏感性藥劑是按EP 0131147所述制備的500mg結(jié)晶羥氨芐青霉素鈉與100mg棒酸鉀配制在一起的，在低于30％RH的條件下將該濕度敏感性藥劑裝入小瓶，小瓶以慣用塞頭封閉，而塞頭使用慣用的薄金屬外殼固定在小瓶上。
在周圍和加速的貯存條件下貯藏含藥劑的小瓶。顏色測定(一種已知的評估棒酸鉀分解程度的靈敏方法)顯示，在慣用的塞緊小瓶中棒酸鉀受到有效保護的程度與使用具有干燥劑性質(zhì)的噴霧干燥的羥氨芐青霉素鈉所顯示的保護程度相當(dāng)。
當(dāng)氧化鈣代替分子篩而與橡膠相混合時，以及全部填料均被這些干燥劑取代時，達到類似的結(jié)果。
實施例2與干燥劑混合的橡膠在另一實施方案中，棒酸鉀被裝在氣密的玻璃小瓶中，同時將一片線狀的、如上實施例1中所述的與氧化鈣相混合的鹵丁橡膠懸置在小瓶內(nèi)。設(shè)定的對照試驗包括裝有相同重量的棒酸鉀但是沒有混合橡膠的同樣容器。在小瓶內(nèi)大氣中與棒酸鉀本身的痕量濕度影響下、或在被吸附于所說的小瓶內(nèi)表面上的痕量濕度影向下，棒酸鉀被分解。顏色試驗顯示，在含有與干燥劑相混合的橡膠的小瓶中，棒酸鉀的分解被大大地延緩。
實施例3與干燥劑混合的橡膠圖5顯示在約10％RH下被去水分聚合物吸收的水量(規(guī)范化數(shù)據(jù)，以重量％表示)，所說的去水分聚合物是標(biāo)準(zhǔn)配方的鹵丁橡膠，只是其中20～40％正常使用的瓷土填料已被指出的干燥劑所替代。Grace A3TM、SiliporiteTM與Ferben 200TM是以這些商品名銷售的、市場上可購到的粉末狀干燥劑，并且按照這些干燥劑的標(biāo)準(zhǔn)使用方法被預(yù)干燥。Grace A3TM和SiliporiteTM是可從WR GraceLtd. Northdale House，North Ciscular Road，London NW 10 7UH，GB購得的分子篩粉末型干燥劑。曲線(a)、(b)、(c)和(d)分別有關(guān)于干燥劑填料SiliporiteTM、分子篩、Grace A3TM和Ferben 200TM。
圖6顯示，在橡膠已被洗滌后，在約10％RH下被去水分聚合物吸收的水量(規(guī)范化數(shù)據(jù)，以重量％表示)，所說的去水分聚合物是標(biāo)準(zhǔn)配方的鹵丁橡膠，只是其中20～40％的正常使用的瓷土填料已被干燥劑所替代。曲線(a)、(b)、(c)和(d)分別有關(guān)于干燥劑填料氧化鈣、分子篩、Grace A3TM和Siliporite。
圖7顯示，在橡膠被洗滌之前后，在約10％RH下被去水分聚合物吸收的水量(規(guī)范化數(shù)據(jù)，以重量％表示)，所說的去水分聚合物是標(biāo)準(zhǔn)配方的鹵丁橡膠，只是其中20～40％的正常使用的瓷土填料已被指出的干燥劑所替代。曲線(a)、(b)、(c)和(d)分別有關(guān)于干燥劑填料洗滌過的分子篩、未洗滌的分子篩、洗滌過的GraceTM和未洗滌的GraceTM。
這些曲線中所示的數(shù)據(jù)表明，與這些干燥劑混合的橡膠在甚至低達10％RH的RH下具有去水分能力，并且這種去水分能力相對地不受洗滌的影響。
實施例4親水的水凝膠如以下所列的已知水凝膠試樣(a)～(f)是在水合狀態(tài)下得到的，并且通過真空下至少3小時的加熱至約120℃而被活化。
試樣(a)90∶10的甲基丙烯酸羥乙酯N，N-二甲基丙烯酰胺共聚物試樣(b)90∶10的甲基丙烯酸羥乙酯N-乙烯基吡咯烷酮共聚物試樣(c)90∶10的甲基丙烯酸羥乙酯烯丙酰嗎啉共聚物試樣(d)7030的N-乙烯基吡咯烷酮甲基丙烯酸甲酯共聚物試樣(e)3070的甲基丙烯酸甲酯烯丙酰嗎啉共聚物試樣(f)5050的甲基丙烯酸羥酯烯丙酰嗎啉共聚物在動態(tài)蒸汽吸著儀中，以標(biāo)準(zhǔn)的24小時循環(huán)方式，對全部六種試樣的吸水量進行評估。制備試樣并將放置于標(biāo)稱值0％RH(實際為2％)下為時4小時以完成活化。然后將RH提高到標(biāo)稱值10％(實際為12％)為時1000分鐘，并且然后恢復(fù)到0％再持續(xù)200分鐘完成24小時周期。考慮到4小時活化步驟的重量損失而將數(shù)據(jù)規(guī)范化，數(shù)據(jù)被示于圖8中。
為了評估在10％RH下在保持時間結(jié)束時，試樣是否已達到穩(wěn)定的平衡狀態(tài)，選擇上述篩選試驗中具有不同外形的試樣(c)和(d)，并將它們在0％RH下保持24小時、接著在10％RH下保持約45小時。由此證實在1000分鐘內(nèi)達到最大的吸水量。
由這些結(jié)果可清楚地看出，被試的全部水凝膠在低RH例如10％下具有非常高的吸水量。大部分水的吸收很快地完成并且在17小時或以下的時間內(nèi)達到最終的平衡狀態(tài)。使用水凝膠聚合物的最大吸水量為試樣(d)，當(dāng)完全干燥時試樣(d)在10％RH下能吸收1.7％其本身重量的水。
在試驗期間水凝膠試驗所顯示的物理變化如下(a)干燥后非常脆(b)干燥后最不脆(c)干燥后非常脆(d)在干燥期間大量收縮(e)干燥后不透明
權(quán)利要求
1.棒酸鉀和結(jié)晶羥氨芐青霉素鈉的藥物制劑，所述制劑適于重組為注射制劑，并且以在容器中的單位劑量形式提供，所述容器具有基本上不滲透大氣水分材料的容器體并具有被去水分聚合物制成的蓋子密封的開口，所述去水分聚合物是與填料和干燥劑材料相混合的彈性材料，并且與容器內(nèi)部的大氣接觸，所述蓋子還包括其中具有的與容器內(nèi)部直接相連的可刺穿區(qū)的蓋子壁。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，含有100至200mg的棒酸鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的制劑，還含有500至1000mg結(jié)晶羥氨芐青霉素鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的制劑，含有500mg結(jié)晶羥氨芐青霉素鈉和100mg棒酸鉀。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的制劑，含有200mg結(jié)晶羥氨芐青霉素鈉和100mg棒酸鉀。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的制劑，其特征在于彈性材料是鹵丁橡膠。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5的制劑，其特征在于彈性材料是硅橡膠。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7之一的制劑，其特征在于干燥材料是無機干燥材料，它完全或基本上不溶于水，它能化學(xué)地或物理化學(xué)地吸收或固定被吸收的水。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的制劑，其特征在于干燥劑材料是干燥的分子篩或氧化鈣，或它們的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的制劑，其特征在于干燥劑材料是干燥的分子篩。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的制劑，其特征在于去水分聚合物是與分子篩或氧化鈣相混合的氯丁橡膠。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11的制劑，其特征在于填料包括瓷土。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12的制劑，其特征在于蓋子完全由去水分聚合物制成。
14.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的制劑，其特征在于去水分聚合物在30％或以下的相對濕度時能吸收大氣水分。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14的制劑，其特征在于去水分聚合物能夠清除5-8mg水使在整個兩年的儲存期間殘留相對濕度小于10％。
16.對與結(jié)晶羥氨芐青霉素鈉結(jié)合的棒酸鉀進行干燥的方法，包括將與結(jié)晶羥氨芐青霉素鈉結(jié)合的棒酸鉀裝入到容器，并且保持由彈性材料和干燥劑材料混合而得的去水分聚合物與容器內(nèi)部的大氣接觸。
17.降低棒酸鉀在與結(jié)晶羥氨芐青霉素鈉結(jié)合儲存于玻璃小瓶中時的分解的方法，包括使用由與干燥劑材料混合的彈性材料制成的塞子。
全文摘要
棒酸鉀和結(jié)晶羥氨芐青霉素鈉的藥物制劑,所述制劑適于重組為注射制劑,并且以在容器中的單位劑量形式提供,所述容器具有基本上不滲透大氣水分材料的容器體并具有被去水分聚合物制成的蓋子密封的開口,所述去水分聚合物是與填料和干燥劑材料相混合的彈性材料,并且與容器內(nèi)部的大氣接觸,所述蓋子還包括其中具有的與容器內(nèi)部直接相連的可刺穿區(qū)的蓋子壁。
文檔編號C08L101/14GK1252274SQ9911840
公開日2000年5月10日 申請日期1999年8月27日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月5日
發(fā)明者C·B·塔斯基斯, S·J·霍蘭, P·J·沃特摩爾 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司