本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體地說是一種4-芳基香豆素類化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
4-芳基香豆素類天然化合物擁有多種藥理活性，如抗氧化(Synth,2001,15:2247；Biochimie.2014,107:203；Chem.Biol.Interact.2014,214:49)、抗腫瘤(J.Med.Chem.2003,46(25):5437；Exp.Hematol.2008,36(12):1625；Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23(17):4785；J.Med.Chem.2011,54(9):3153)、抗瘧原蟲(Eur.J.Med.Chem.2010,45(3):864)、抗菌(Food.Chem.2010,121(4):1150；J.Ethnopharmacol.2013,147(1):259；Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23(22):6052)、抗真菌(Microbiology.2005,151(5):1691)、抗凝血(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006,16:257)等，具有重要的研究價值和應(yīng)用潛力。
目前，合成4-芳基香豆素類化合物的方法主要有以香豆素衍生物為原料的Suzuki等交叉偶聯(lián)反應(yīng)(Tetrahedron.Lett.2012,53(26):3206；Adv.Synth.Catal.2011,353:2051；Tetrahedron.2013,69(5):1446)、3,4-二氫-4-芳基香豆素類化合物的氧化脫氫反應(yīng)(Synth.Commun.2006,36:1117)、以苯酚衍生物及苯丙炔酸衍生物為原料的閉環(huán)縮合反應(yīng)，其催化劑有三氟乙酸或三氯化硼乙醚等(Chin.Chem.Lett.2011,22(6):667)。但以上已有合成4-芳基香豆素類化合物的方法存在原料昂貴、反應(yīng)劇烈、反應(yīng)時間長、催化劑有毒且不能回收利用等缺點，而已有的蒙脫土做催化劑的方法需將取代苯丙炔酸類化合物進行酰氯化再與酚類化合物拼合，(Synth.2001,15:2247)操作繁瑣，且酰氯化需嚴(yán)格控制無水，條件苛刻。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的技術(shù)任務(wù)是針對上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種合成工藝簡單、 反應(yīng)易控制的4-芳基香豆素類化合物的制備方法。
本發(fā)明提供了一種4-芳基香豆素類化合物的制備方法，其特點是包括以下步驟：
a、取代苯甲醛與丙二酸經(jīng)Perkin縮合反應(yīng)，分離純化后得到取代苯丙烯酸類化合物；
b、以氯化亞砜為催化劑，取代苯丙烯酸類化合物與無水乙醇發(fā)生酯化反應(yīng)，反應(yīng)一定時間后提純得到取代苯丙烯酸乙酯；
c、取代苯丙烯酸乙酯在溶劑中與溴反應(yīng)，提純得到2,3-二溴代苯基丙酸乙酯類化合物；
d、將2,3-二溴代苯基丙酸乙酯類化合物和堿劑溶于醇液中，加熱至回流反應(yīng)8～15小時，提純得到取代苯丙炔酸衍生物；
e、以硝基苯為溶劑，取代苯丙炔酸類化合物和酚類化合物在硫酸酸化的蒙脫土K-10催化下，發(fā)生酯化環(huán)化反應(yīng)，再經(jīng)分離純化得式(Ⅰ)所示的4-芳基香豆素類化合物，
其中，R1、R2、R3、R4為H或OH；
R5、R6、R7為H、OH或OCH3。
合成路線可用下述反應(yīng)式表示：
實際操作中，由于起始原料的取代苯甲醛可能含有酚羥基，因此步驟b的產(chǎn)物可能是含有游離酚羥基的取代苯丙烯酸乙酯類化合物，為了使后續(xù)反應(yīng)順利進行，本發(fā)明中還包括游離酚羥基的保護，具體方法為：
將步驟b中反應(yīng)得到的含有游離酚羥基的取代苯丙烯酸乙酯類化合物溶于乙酸溶液中，加入氯化亞砜，加熱至120～125℃，回流反應(yīng)一定時間后，將反應(yīng)液冷卻，并加入適量冰水混合物，冷卻析出固體，抽濾得酚羥基被乙酰基保護的苯丙烯酸乙酯化合物。
含有游離酚羥基的取代苯丙烯酸乙酯類化合物與氯化亞砜摩爾比優(yōu)選為1：(1～2)，最佳為1：(1.2～1.5)；
含有游離酚羥基的取代苯丙烯酸乙酯類化合物與乙酸摩爾比優(yōu)選為1：(40～60)，最佳為1：(45～50)；
反應(yīng)時間為2～4小時。
產(chǎn)物(酚羥基被乙?；Ｗo的苯丙烯酸乙酯化合物)固化析出的環(huán)境溫度為0～4℃，析出時間為0.5～4小時。
為了降低生產(chǎn)成本，本發(fā)明方法中還可以包括催化劑蒙脫土K-10的回收利用，回收利用方法為：
將步驟e中酯化環(huán)化反應(yīng)液過濾后的濾渣置于30～50℃真空干燥箱中干燥，干燥后即可直接應(yīng)用于催化合成同一種4-芳基香豆素類化合物。
另外，步驟e得到的4-芳基香豆素類化合物中，有部分為多甲氧基取代的4-芳基香豆素類化合物，為了得到具有相似結(jié)構(gòu)的多羥基取代的4-芳基香豆素類 化合物，本發(fā)明方法中還可以包括多甲氧基取代的4-芳基香豆素類化合物的脫甲基反應(yīng)，其具體方法為：
在乙腈溶液中加入碘與鋁粉，回流反應(yīng)后，冷卻至室溫，加入多甲氧基取代的4-芳基香豆素類化合物，升溫回流反應(yīng)，直至原料完全消失，提純得到多羥基取代的4-芳基香豆素類化合物。
多甲氧基取代的4-芳基香豆素化合物、鋁粉、碘、乙腈的摩爾比優(yōu)選為1：(4～10)：(4～6)：(1500～2000)，最佳為1：(6～10)：6：(1800～1900)。
上述脫甲基反應(yīng)中，所述提純指：濃縮反應(yīng)液，以5％亞硫酸氫鈉洗滌濃縮液除去多余碘，鹽酸酸化后乙酸乙酯萃取水液，濃縮蒸干有機層即可得到多羥基取代的4-芳基香豆素類化合物。
作為優(yōu)選，步驟a可以以哌啶為催化劑，在吡啶溶液中完成Perkin縮合反應(yīng)，其中：
取代苯甲醛與丙二酸的摩爾比優(yōu)選為1：(1～1.5)，最佳為1：1.2；
取代苯甲醛與吡啶的摩爾比優(yōu)選為1：(1～5)，最佳為1：2.5；
哌啶與吡啶的摩爾比優(yōu)選為1：(10～50)，最佳為1：24；
縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為75℃～95℃，反應(yīng)時間為4～12小時。
步驟a中所述的分離純化是指將縮合反應(yīng)的反應(yīng)產(chǎn)物冷卻10～20min，加1～5M冰鹽酸溶液調(diào)至酸性，放置不少于2小時，抽濾，水洗沉淀得取代苯丙烯酸類化合物粗品，再用無水乙醇重結(jié)晶得取代苯丙烯酸類化合物純品。
作為優(yōu)選，步驟b的具體方法為：
以氯化亞砜為催化劑，取代苯丙烯酸類化合物在無水乙醇溶液中加熱發(fā)生酯化反應(yīng)，反應(yīng)1～2小時，濃縮反應(yīng)液，加入適量冰水混合物，產(chǎn)物在低溫環(huán)境下固化自然析出，得到取代苯丙烯酸乙酯，
取代苯丙烯酸類化合物與氯化亞砜摩爾比為1：(1～2)，最佳為1：(1.2～1.5)；
取代苯丙烯酸類化合物與無水乙醇摩爾比為1：(40～60)，最佳為1：(45～50)；
酯化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為80～82℃。
產(chǎn)物(取代苯丙烯酸乙酯)固化析出的環(huán)境溫度為0～4℃，析出時間為0.5～4小時。
作為優(yōu)選，步驟c的具體方法為：
將取代苯丙烯酸乙酯(包括酚羥基被乙?；Ｗo的苯丙烯酸乙酯化合物)溶于溶劑中，-4℃～0℃(優(yōu)選冰鹽浴)下滴加稀釋的溴，直至溴滴下后反應(yīng)液不褪色，繼續(xù)攪拌1-2小時，除去多余的溴，提純得2,3-二溴代苯基丙酸乙酯類化合物，
所述溶劑二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳；
取代苯丙烯酸乙酯與溴的摩爾比為1：(1～1.5)，最佳為1：(1～1.2)；
取代苯丙烯酸乙酯與溶劑的摩爾比為1：(10～50)，最佳為1：(25～35)。
用來稀釋溴的稀釋劑可以與溶解取代苯丙烯酸乙酯的溶劑相同，也可不同，稀釋劑與溴的體積比優(yōu)選為3～6，最佳為4～5。
攪拌1-2小時后，優(yōu)選以10％亞硫酸鈉溶液洗滌反應(yīng)液除去多余的溴，水洗一遍，二氯甲烷層蒸干后即可得2,3-二溴代苯基丙酸乙酯類化合物。
步驟d中所述堿劑優(yōu)選為氫氧化鉀、氫氧化鈉，甲醇鈉，乙醇鈉或氨基鈉，2,3-二溴代苯基丙酸乙酯類化合物與堿劑摩爾比為1：(2～5)，最佳為1：(3～3.5)；
所述醇液為甲醇或無水乙醇，2,3-二溴代苯基丙酸乙酯類化合物與醇液的摩爾比為1：(40～60)，最佳為1：(45～50)。
步驟d中所述提純指：回流反應(yīng)后，反應(yīng)物冷卻至室溫，加適量水將反應(yīng)生成的鹽溶解，以濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值至強酸性，二氯甲烷萃取，濃縮旋干有機層即得取代苯丙炔酸衍生物。
步驟e中取代苯丙炔酸類化合物、酚類化合物、硝基苯的摩爾比優(yōu)選為1：(1～1.2)：(10～20)，最佳為1：1.1：19；每5mmol取代苯丙炔酸類化合物需要催化劑硫酸酸化的蒙脫土K-10的量為1～6g，最佳為2～3g；反應(yīng)溫度為80～120℃，反應(yīng)時間2～10小時。
蒙脫土K-10的硫酸酸化方法為：將蒙脫土K-10加入硫酸溶液中制成懸濁液，加熱回流3-6小時，抽濾，蒸餾水洗至中性，真空干燥后即完成酸化處理。
硫酸濃度優(yōu)選為10％～35％(質(zhì)量百分比)，最佳為30％；
每克蒙脫土需硫酸體積優(yōu)選為5～12ml，最佳為10ml；
酸化溫度90～100℃，最佳為95℃；真空干燥溫度30～50℃。
步驟e中所述分離純化是指將酯化環(huán)化反應(yīng)懸濁液趁熱過濾，濾液加石油醚，自然冷卻析晶或低溫攪拌，抽濾，石油醚洗滌沉淀得4-芳基香豆素類化合物粗品。其中，濾液中所加石油醚量為硝基苯體積的1～5倍。
純度低于90％的酯化環(huán)化產(chǎn)物粗品可用石油醚-乙酸乙酯或甲醇-水重結(jié)晶得純品。
本發(fā)明的4-芳基香豆素類化合物的制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下突出的有益效果：
(一)本發(fā)明以取代苯甲醛及多酚類化合物為起始原料，經(jīng)過Perkin反應(yīng)、酯化環(huán)化等反應(yīng)制備4-芳基香豆素類化合物，具有操作簡單、反應(yīng)時間短、分離純化簡單、綠色無污染等特點，因此工藝可行、利于推廣應(yīng)用；
(二)原料價格低廉，簡單易得，易于工業(yè)生產(chǎn)。
具體實施方式
以具體實施例對本發(fā)明的4-芳基香豆素類化合物的制備方法作以下詳細(xì)地說明。
如無特別說明，下述所用各成分的含量為質(zhì)量百分比含量。
實施例一：酸化蒙脫土K-10的制備
將13g蒙脫土K-10加入130ml硫酸溶液(質(zhì)量濃度為30％)中制成懸濁液，90～100℃下加熱回流4小時，抽濾，蒸餾水洗至中性，在40℃下真空干燥，得到12.95g酸化蒙脫土K-10。
實施例二：4-(4'-甲氧基苯基)-7-羥基香豆素的制備
1、在100ml的三口反應(yīng)瓶中加入25g(240mmol)丙二酸，24ml(197.6mmol)對甲氧基苯甲醛，40ml(496mmol)吡啶，2ml(20.4mmol)六氫吡啶，加熱至75℃后回流7h，反應(yīng)完畢，冷卻10min，加入150ml3mol/ml冰鹽酸溶液，放置一夜，抽濾，用1000ml水洗滌沉淀，得到白色粗品。粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得白色純品4-甲氧基苯基丙烯酸31.2g，收率97.5％。
2、在250ml三口反應(yīng)瓶中加入7.12g(40mmol)4-甲氧基苯基丙烯酸,100ml(1717mmol)無水乙醇，滴加4.4ml(60mmol)氯化亞砜，加熱至82℃，回流反應(yīng)2小時，直至原料點完全消失，停止反應(yīng)冷卻10min，濃縮反應(yīng)液，加50ml冰水，4℃冰箱中冷卻析出淡紅色固體，抽濾得4-甲氧基苯基丙烯酸乙酯粗品，直接用于下一步反應(yīng)。
在250ml圓底燒瓶中加入4-甲氧基苯基丙烯酸乙酯粗品，倒入80ml(1247mmmol)二氯甲烷溶液將其完全溶解，冰鹽浴條件下，用恒壓滴定漏斗滴加2.1ml(41mmol)溴(用10ml二氯甲烷稀釋)，30min滴完，直至溴滴下反應(yīng)液不褪色，繼續(xù)攪拌一小時，以10％亞硫酸鈉溶液洗滌反應(yīng)液除去多余的溴，水洗一遍，二氯甲烷層蒸干得2,3-二溴-4-甲氧基苯基丙酸乙酯粗品，直接用于下一步反應(yīng)。
在250ml三口反應(yīng)瓶中加入2,3-二溴-4-甲氧基苯基丙酸乙酯粗品，6.8g(121mmol)氫氧化鉀，100ml(1717mmol)無水乙醇，加熱至82℃，回流反應(yīng)10小時，直至原料點消失，停止反應(yīng)冷卻10min，加20ml水溶解反應(yīng)生成的鹽，用濃鹽酸調(diào)節(jié)至強酸性，二氯甲烷萃取反應(yīng)液(35ml*3)，蒸干二氯甲烷萃取液得4-甲氧基苯丙炔酸粗品，柱層析分離純化得純品4.6g，產(chǎn)率65％。
Ms:m/Z:176.9[M+1]+
3、在100ml的三口反應(yīng)瓶中，加入1.76g(10mmol)4-甲氧基苯基丙炔酸，1.2g(11mmol)間苯二酚，20ml(196mmol)硝基苯，攪拌均勻，加熱至100℃，再加入4g硫酸酸化的蒙脫土K-10，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程(展開劑：二氯甲烷：甲醇＝10：1)，5小時后反應(yīng)完畢，趁熱過濾，濾液中加30ml石油醚，放置一夜自然析晶，抽濾，20ml石油醚洗滌沉淀，真空干燥箱中干燥得白色純品2.0g,產(chǎn)率74.6％。
IR:3206(OH)；1702(C＝O)；3006,1617,1608,1511,1443,1122,1036,1002,828(苯環(huán))；1251,1184(C-O)；2841(-OCH3).
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:3.84(s,3H),6.11(s,1H),6.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.11(d,J＝7.6Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(d,J＝7.6Hz,2H),10.65(s,1H).
Ms:m/Z:268.9[M+1]+.
實施例三：4-(4'-甲氧基苯基)-7,8-二羥基香豆素的制備
在100ml的三口反應(yīng)瓶中，加入1.76g(10mmol)4-甲氧基苯基丙炔酸，1.39g(11mmol)鄰苯三酚，20ml(196mmol)硝基苯，攪拌均勻，加熱至100℃，再加入4g硫酸酸化的蒙脫土K-10，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程(展開劑：二氯甲烷：甲醇＝10：1)，7小時后反應(yīng)完畢，趁熱過濾，濾液中加30ml石油醚，放置一夜自然析晶，抽濾，20ml石油醚洗滌沉淀，真空干燥箱中干燥得白色純品1.9g,產(chǎn)率66.9％。
IR:3165(OH)；1685(C＝O)；2971,1602,1560,1508,1442,1114,1043,1017,836(苯環(huán))；1241,1177(C-O)；2841(-OCH3).
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:3.84(s,3H),6.09(s,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H)7.10(d,J＝8.7Hz,2H),7.46(t,J＝5.7Hz,2H),9.42(s,1H),10.16(s,1H).
Ms:m/Z:284.8[M+1]+,256.7,152.6.
實施例四：4-(3',4'-二甲氧基苯基)-7-羥基香豆素的制備
1、在100ml的三口反應(yīng)瓶中加入25g(240mmol)丙二酸，33.2g(200mmol)3,4-二甲氧基苯甲醛，40ml(496mmol)吡啶，2ml(20.4mmol)六氫吡啶，加熱至75℃后回流5h，反應(yīng)完畢，冷卻10min，加入150ml3mol/ml冰鹽酸溶液，放置一夜，抽濾，用1000ml水洗滌沉淀，得到白色粗品。粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得白色純品3,4-二甲氧基苯基丙烯酸37.0g，收率88.9％。
2、在250ml三口反應(yīng)瓶中加入8.32g(40mmol)3,4-二甲氧基苯基丙烯酸,100ml(1717mmol)無水乙醇，滴加4.4ml(60mmol)氯化亞砜，加熱至82℃，回流反應(yīng)2小時，直至原料點完全消失，停止反應(yīng)冷卻10min，濃縮反應(yīng)液，加50ml冰水，4℃冰箱中冷卻析出淡紅色固體，抽濾得3,4-二甲氧基苯基丙烯酸乙酯粗品，直接用于下一步反應(yīng)。
在250ml圓底燒瓶中加入3,4-二甲氧基苯基丙烯酸乙酯粗品，倒入80ml(1247mmmol)二氯甲烷溶液將其完全溶解，冰鹽浴條件下，用恒壓滴定漏斗滴加2.1ml(41mmol)溴(用10ml二氯甲烷稀釋)，30min滴完，直至溴滴下反應(yīng)液不褪色，繼續(xù)攪拌一小時，以10％亞硫酸鈉溶液洗滌反應(yīng)液除去多余的溴，水洗一遍，二氯甲烷層蒸干得2,3-二溴-3,4-二甲氧基苯基丙酸乙酯粗品，直接用 于下一步反應(yīng)。
在250ml三口反應(yīng)瓶中加入2,3-二溴-3,4-二甲氧基苯基丙酸乙酯粗品，6.8g(121mmol)氫氧化鉀，100ml(1717mmol)無水乙醇，加熱至82℃，回流反應(yīng)10小時，直至原料點消失，停止反應(yīng)冷卻10min，加20ml水溶解反應(yīng)生成的鹽，用濃鹽酸調(diào)節(jié)至強酸性，二氯甲烷萃取反應(yīng)液(35ml*3)，蒸干二氯甲烷萃取液得3,4-二甲氧基苯丙炔酸粗品，柱層析分離純化得純品4.3g，產(chǎn)率52.2％。
Ms:m/Z:206.9[M+1]+
3、在100ml的三口反應(yīng)瓶中，加入2.06g(10mmol)3,4-二甲氧基苯基丙炔酸，1.2g(11mmol)間苯二酚，20ml(196mmol)硝基苯，攪拌均勻，加熱至100℃，再加入4g硫酸酸化的蒙脫土K-10，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程(展開劑：二氯甲烷：甲醇＝10：1)，5.5小時后反應(yīng)完畢，趁熱過濾，濾液中加20ml石油醚，放置3天自然析晶，抽濾，20ml石油醚洗滌沉淀，甲醇-水重結(jié)晶得白色純品1.9g,產(chǎn)率63.7％。
IR:3355(OH)；1732(C＝O)；3069,1622,1558,1519,1450,1139,1014,860,820(苯環(huán))；1253,1178(C-O)；2843(-OCH3).
1HNMR(600MHZ,DMSO-d6)δ:3.83(d,J＝12.1Hz,6H),6.16(s,1H),6.79(dd,J＝6.3,2.3Hz,2H),7.09(ddd,J＝11.2,10.1,5.1Hz,3H),7.41–7.47(m,1H),10.62(s,1H).
Ms:m/Z:299.0[M+1]+.
實施例五：4-(3',4'-二甲氧基苯基)-7,8-二羥基香豆素的制備
在100ml的三口反應(yīng)瓶中，加入2.06g(10mmol)3,4-二甲氧基苯基丙炔酸，1.39g(11mmol)鄰苯三酚，20ml(196mmol)硝基苯，攪拌均勻，加熱至100℃，再加入4g硫酸酸化的蒙脫土K-10，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程(展開劑：二氯甲烷：甲醇＝10：1)，5小時后反應(yīng)完畢，趁熱過濾，濾液中加30ml石油醚，放置一夜自然析晶，抽濾，20ml石油醚洗滌沉淀，乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，抽濾，真空干燥箱中干燥得白色純品2.3g,產(chǎn)率73.2％。
IR:3322(OH)；1700(C＝O)；2954,1604,1519,1505,1440,1020,817(苯環(huán))；1257,1142(C-O)；2834(-OCH3).
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：3.82(s,3H),3.84(s,3H),6.15(s,1H),6.80 (d,J＝8.7Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.10(dd,J＝8.8,4.8Hz,2H),9.38(s,1H),10.17(s,1H).
Ms:m/Z:314.9[M+1]+.
實施例六：4-(3'-羥基-4'-甲氧基苯基)-7,8-二羥基香豆素的制備
1、在100ml的三口反應(yīng)瓶中加入25g(240mmol)丙二酸，30.4g(200mmol)3-羥基-4-甲氧基苯甲醛，40ml(496mmol)吡啶，2ml(20.4mmol)六氫吡啶，加熱至75℃后回流6h，反應(yīng)完畢，冷卻10min，加入150ml3mol/ml冰鹽酸溶液，放置一夜，抽濾，用1000ml水洗滌沉淀，得到白色粗品。粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得白色純品3-羥基-4-甲氧基苯基丙烯酸34.4g，收率88.6％。
2、在250ml三口反應(yīng)瓶中加入7.76g(40mmol)3-羥基-4-甲氧基苯基丙烯酸,100ml(1717mmol)無水乙醇，滴加4.4ml(60mmol)氯化亞砜，加熱至82℃，回流反應(yīng)2小時，直至原料點完全消失，停止反應(yīng)冷卻10min，濃縮反應(yīng)液，加50ml冰水，4℃冰箱中冷卻析出白色固體，抽濾得3-羥基-4-甲氧基苯基丙烯酸乙酯粗品，直接用于下一步反應(yīng)。
在250ml三口反應(yīng)瓶中加入3-羥基-4-甲氧基苯基丙烯酸乙酯粗品,100ml(1717mmol)冰乙酸，滴加4.4ml(60mmol)氯化亞砜，加熱至82℃，回流反應(yīng)4小時，直至原料點完全消失，停止反應(yīng)冷卻10min，加100ml冰水，4℃冰箱中冷卻析出白色固體，抽濾得3-乙酰氧基-4-甲氧基苯基丙烯酸乙酯粗品，直接用于下一步反應(yīng)。
在250ml圓底燒瓶中加入3-羥基-4-甲氧基苯基丙烯酸乙酯粗品，倒入80ml(1247mmmol)二氯甲烷溶液將其完全溶解，冰鹽浴條件下，用恒壓滴定漏斗滴加2.1ml(41mmol)溴(用10ml二氯甲烷稀釋)，30min滴完，直至溴滴下反應(yīng)液不褪色，繼續(xù)攪拌一小時，以10％亞硫酸鈉溶液洗滌反應(yīng)液除去多余的溴，水洗一遍，二氯甲烷層蒸干得2,3-二溴-3-乙酰氧基-4-甲氧基苯基丙酸乙酯粗品，直接用于下一步反應(yīng)。
在250ml三口反應(yīng)瓶中加入2,3-二溴-3-乙酰氧基-4-甲氧基苯基丙酸乙酯粗品粗品，6.8g(121mmol)氫氧化鉀，100ml(1717mmol)無水乙醇，加熱至82℃，回流反應(yīng)10小時，直至原料點消失，停止反應(yīng)冷卻10min，加20ml水溶解反應(yīng)生成的鹽，用濃鹽酸調(diào)節(jié)至強酸性，二氯甲烷萃取反應(yīng)液(35ml*3)，蒸干二氯 甲烷萃取液得3-羥基-4-甲氧基苯丙炔酸粗品，柱層析分離純化得純品3.5g，產(chǎn)率45.1％。
Ms:m/Z:192.9[M+1]+
3、在100ml的三口反應(yīng)瓶中，加入1.92g(10mmol)3-羥基-4-甲氧基苯基丙炔酸，1.39g(11mmol)鄰苯三酚，20ml(196mmol)硝基苯，攪拌均勻，加熱至100℃，再加入4g硫酸酸化的蒙脫土K-10，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程(展開劑：二氯甲烷：甲醇＝10：1)，10小時后反應(yīng)完畢，趁熱過濾，濾液中加30ml石油醚，放置一夜自然析晶，抽濾，20ml石油醚洗滌沉淀，乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，真空干燥箱中干燥得白色純品0.94g,產(chǎn)率48.9％。
IR:3371(OH),1695(CO),1653,1599,1448,1240,1178and 1130cm-1
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:3.83(s,3H),6.03(s,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),6.95-6.99(m,3H),7.10(d,J＝8Hz,1H),9.37(s,1H),9.42(s,1H),10.15(s,1H).
Ms:m/Z:301.1[M+1]+.
實施例七：4-(4'-羥基苯基)-7,8-二羥基香豆素的制備
1、在100ml的三口反應(yīng)瓶中加入25g(240mmol)丙二酸，25g(200mmol)4-羥基苯甲醛，40ml(496mmol)吡啶，2ml(20.4mmol)六氫吡啶，加熱至75℃后回流6h，反應(yīng)完畢，冷卻10min，加入150ml3mol/ml冰鹽酸溶液，放置一夜，抽濾，用1000ml水洗滌沉淀，得到白色粗品。粗品用無水乙醇重結(jié)晶，得白色純品4-羥基苯基丙烯酸24.3g，收率72.3％。
2、在250ml三口反應(yīng)瓶中加入6.56g(40mmol)4-羥基苯基丙烯酸,100ml(1717mmol)無水乙醇，滴加4.4ml(60mmol)氯化亞砜，加熱至82℃，回流反應(yīng)2小時，直至原料點完全消失，停止反應(yīng)冷卻10min，濃縮反應(yīng)液，加50ml冰水，4℃冰箱中冷卻析出白色固體，抽濾得4-羥基苯基丙烯酸乙酯粗品，直接用于下一步反應(yīng)。
在250ml三口反應(yīng)瓶中加入4-羥基苯基丙烯酸乙酯粗品,100ml(1717mmol)冰乙酸，滴加4.4ml(60mmol)氯化亞砜，加熱至82℃，回流反應(yīng)4小時，直至原料點完全消失，停止反應(yīng)冷卻10min，加100ml冰水，4℃冰箱中冷卻析出白色固體，抽濾得4-乙酰氧基丙烯酸乙酯粗品，直接用于下一步反應(yīng)。
在250ml圓底燒瓶中加入4-乙酰氧基苯基丙烯酸乙酯粗品，倒入 80ml(1247mmmol)二氯甲烷溶液將其完全溶解，冰鹽浴條件下，用恒壓滴定漏斗滴加2.1ml(41mmol)溴(用10ml二氯甲烷稀釋)，30min滴完，直至溴滴下反應(yīng)液不褪色，繼續(xù)攪拌一小時，以10％亞硫酸鈉溶液洗滌反應(yīng)液除去多余的溴，水洗一遍，二氯甲烷層蒸干得2,3-二溴-4-乙酰氧基苯基丙酸乙酯粗品，直接用于下一步反應(yīng)。
在250ml三口反應(yīng)瓶中加入2,3-二溴-4-乙酰氧基苯基丙酸乙酯粗品粗品，6.8g(121mmol)氫氧化鉀，100ml(1717mmol)無水乙醇，加熱至82℃，回流反應(yīng)10小時，直至原料點消失，停止反應(yīng)冷卻10min，加20ml水溶解反應(yīng)生成的鹽，用濃鹽酸調(diào)節(jié)至強酸性，二氯甲烷萃取反應(yīng)液(35ml*3)，蒸干二氯甲烷萃取液得4-羥基苯丙炔酸粗品，柱層析分離純化得純品3.3g，產(chǎn)率50.9％。
Ms:m/Z:162.9[M+1]+
3、在100ml的三口反應(yīng)瓶中，加入1.62g(10mmol)4-羥基苯基丙炔酸，1.39g(11mmol)鄰苯三酚，20ml(196mmol)硝基苯，攪拌均勻，加熱至100℃，再加入4g硫酸酸化的蒙脫土K-10，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程(展開劑：二氯甲烷：甲醇＝8：1)，7小時后反應(yīng)完畢，趁熱過濾，濾液中加30ml石油醚，放置一夜自然析晶，抽濾，20ml石油醚洗滌沉淀，乙酸乙酯-石油醚重結(jié)晶，真空干燥箱中干燥得白色純品1.5g,產(chǎn)率55.6％。
IR:3352(OH)；1685(C＝O)；2959,1610,1586,1514,1454,1042,838(苯環(huán))；1229,1066(C-O).
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ:6.06(s,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(dd,J＝18.2,8.6Hz,3H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),9.37(s,1H),9.93(s,1H),10.14(s,1H).
Ms:m/Z:270.8[M+1]+,152.5.
實施例八：4-(3',4'-二羥基苯基)-7,8-二羥基香豆素的制備
在250ml三口反應(yīng)瓶中加入150ml乙腈溶液,將2.4g(9.4mmol)碘與0.5g(18.5mmol)鋁粉，回流反應(yīng)3小時，冷卻至室溫，加入0.5g(1.59mmol)4-(3',4'-二甲氧基苯基)-7,8-二羥基香豆素，升溫回流反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程(展開劑：二氯甲烷：甲醇＝6：1)，直至原料完全消失。濃縮反應(yīng)液，5％亞硫酸氫鈉洗滌濃縮液除去多余碘，鹽酸酸化后乙酸乙酯萃取水液，濃縮蒸干有機層得淡紅色 固體4-(3',4'-二羥基苯基)-7,8-二羥基香豆素0.3g，產(chǎn)率66.7％。
IR:3265(OH)；1666(C＝O)；2918,1597,1531,1449,1343,1043,847(苯環(huán))；1243,1043(C-O).
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:6.01(s,1H),6.84–6.78(m,2H),6.91–6.86(m,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),9.40(s,3H),10.15(s,1H).
Ms:m/Z:286.9[M+1]+,240.8,152.6.
實施例九：催化劑蒙脫土K-10回收利用
1、回收實施例五所述方法中蒙脫土K-10的方法：酯化環(huán)化反應(yīng)結(jié)束后，懸濁液趁熱過濾，濾渣置于40℃真空干燥箱中干燥，回收得到可以再次使用的酸化蒙脫土K-10；
2、以上述回收蒙脫土催化合成4-(3',4'-二甲氧基苯基)-7,8-二羥基香豆素
在100ml的三口反應(yīng)瓶中，加入1.04g(5mmol)4-甲氧基苯基丙烯酸，0.6g(5.5mmol)間苯二酚，10ml(98mmol)硝基苯，攪拌均勻，加熱至100℃，再加入2g回收蒙脫土K-10，TLC檢測反應(yīng)進程(展開劑：二氯甲烷：甲醇＝10：1)，反應(yīng)結(jié)束趁熱過濾，濾液中加20ml石油醚，放置一夜自然析晶，抽濾，20ml石油醚洗滌沉淀，真空干燥箱中干燥得4-(3',4'-二甲氧基苯基)-7,8-二羥基香豆素；
3、重復(fù)上述回收、利用過程，記錄得到以下產(chǎn)率：