技術領域:

本發(fā)明涉及對α5-gabaa受體具有調節(jié)功能的吡唑-三嗪類衍生物、它們的制備、含有它們的藥物組合物和它們作為藥物的應用。

背景技術：
:

γ-氨基丁酸(gaba)是哺乳動物中樞神經系統(tǒng)中重要的抑制性神經遞質，有兩類gaba受體存在于自然界中，一類是gabaa受體，該類受體為配體門控離子通道超家族的成員，另一類是gabab受體，該類受體是為g蛋白偶聯(lián)受體超家族的成員。哺乳動物中的gabaa受體亞基被發(fā)現(xiàn)的有α1-6、β1-4、γ1-3、δ、ε、θ和ρ1-2等亞基，其中α亞基、β亞基和γ亞基對形成一個完整的功能型gabaa受體是必不可少的，而α亞基對苯二氮與gabaa受體的結合是至關重要的。

含α5的gabaa受體(α5-gabaa受體)在哺乳動物大腦的gabaa受體中所占的比例小于5％，在大腦皮層中表達水平非常低，但在大腦海馬組織中的gabaa受體中所占比例大于20％，其他大腦區(qū)域幾乎不表達?？紤]到α5-gabaa受體的在大腦海馬組織中特異性分布和功能研究，包括羅氏在內的許多制藥公司從事于α5-gabaa受體配體的研究，陸續(xù)有大量的化合物合成出來，特別是針對大腦海馬組織的含α5亞基的gabaa受體的反向激動劑，其中α5ia和mrk-016在動物疾病模型和人體試驗中顯示出良好的治療認知類疾病的效果，特別是治療阿爾茨海默氏病。普遍認為α5亞基的gabaa受體的反向激動劑可以用來治療認知類疾病，特別是治療阿爾茨海默氏病。專利申請us20110224278a1披露含α5亞基的gabaa受體的反向激動劑可用于治療多梗塞性癡呆和中風相關疾病。

近十年的研究證明(zlokovicetal.natrevneurosci.；12(12):723–738)在許多疾病狀態(tài)下，尤其是神經退行性疾病、阿爾茨海默氏病和中風等，血腦屏障被破壞，即使那些原本無法進入大腦的物質也可以發(fā)揮相應的藥理作用，因此原本無法跨過血腦屏障的α5亞基的gabaa受體的反向激動劑也可用于治療阿爾茨海默氏病和中風。

2002年張旭實驗室報道α5-gabaa受體也主要表達在小神經元，并且在神經切斷模型中表達升高(xiaohsetal.,identificationofgeneexpressionprofileofdorsalrootganglionintheratperipheralaxotomymodelofneuropathicpain.”procnatlacadsciusa.2002年6月11日；99(12),專利申請cn103239720a披露α5-gabaa受體在外周神經系統(tǒng)表達,在神經部分損傷模型中表達升高非常明顯，并且α5-gabaa受體的反向激動劑通過選擇性地結合于外周神經系統(tǒng)的α5-gabaa受體，發(fā)揮抑制各類疼痛的作用，動物實驗模型數(shù)據(jù)顯示，反向激動劑的反向激動效果越強，其抑制疼痛的效果越好。

檢測一個化合物是否是針對包含α5亞基的gabaa受體的反向激動劑或者拮抗劑，這方面的研究工作已經做了很多，例如在國際申請專利wo92/22652和wo94/13799中，用gabaa受體的α5、β3和γ2組合來檢測某一個化合物是否與該受體相結合；在進行藥物篩選的過程中，通常用goeders等(goedersneandkuharmj(1985)benzodiazepinebindinginvivowith[.sup.3h]ro15-1788.lifesci37:345-355)所述的方法。檢測一個能與gabaa受體α5亞基結合的配體是拮抗劑、激動劑還是反向激動劑，在這一方面的研究也很多，可以參照wafford等(waffordka，whitingpjandkempja(1993)differencesinaffinityandefficacyofbenzodiazepinereceptorligandsonrecombinantgaba.sub.areceptorsubtypes.mol.pharmacol43:240-244)所述的方法。

篩選藥物是否進入血腦屏障的辦法比較廣泛，在文獻(jonesetal.,pharmacokineticsandmetabolismstudieson(3-tert-butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazine,afunctionallyselectivegabaaα5inverseagonistforcognitivedysfunction.bioorgmedchemlett.2006feb15；16(4):872-5)中報道可以檢測化合物抑制(³h)r0-15-1788(α5gabaa受體標記的特異性反向激動劑)在大腦中的結合，mrk016可以有效地抑制(³h)r0-15-1788在中樞的結合，而mrk016-m3卻幾乎不能顯著的抑制(³h)r0-15-1788在中樞的結合。也可以通過檢測藥物在不同組織的方法檢測，例如檢測藥物在大腦和血漿中的分布比例來確定藥物是否可以有效進入血腦屏障。

以往的研究發(fā)現(xiàn)使用藥物或基因方法抑制或者降低α5gabaa受體介導的突出外抑制效果可以改善認知和學習能力，但同時會導致輕微焦慮樣行為。(brickley,s.g.&mody,i.extrasynapticgabaareceptors:theirfunctioninthecnsandimplicationsfordisease.neuron73,23–34(2012).；harris,d.etal.selectiveinfluenceoncontextualmemory:physiochemicalpropertiesassociatedwithselectivityofbenzodiazepineligandsatgabaareceptorscontainingthealpha5subunit.j.med.chem.51,3788–3803(2008).；savic′,m.m.etal.pwz-029,acompoundwithmoderateinverseagonistfunctionalselectivityatgabaareceptorscontainingα5subunits,improvespassive,butnotactive,avoidancelearninginrats.brainres.1208,150–159(2008)；clément,y.etal.gabra5-genehaplotypeblockassociatedwithbehavioralpropertiesofthefullagonistbenzodiazepinechlordiazepoxide.behav.brainres.233,474–482(2012))。研究發(fā)現(xiàn)恐懼和焦慮特質與gaba5mrna的降低相關。(heldt,s.a.&ressler,k.j.training-inducedchangesintheexpressionofgabaaassociatedgenesintheamygdalaaftertheacquisitionandextinctionofpavlovianfear.eur.j.neurosci.26,3631–3644(2007).；tasan,r.o.etal.alteredgabatransmissioninamousemodelofincreasedtraitanxiety.neuroscience183,71–80(2011).)。paolobotta等披露了α5gabaa受體參與焦慮和恐懼的機制。在腦區(qū)域特異性的敲除α5gabaa受體表達會導致動物產生恐懼和焦慮行為。由此，過往披露的α5gabaa反向激動劑進入大腦會產生恐懼和焦慮的副作用，不可能直接應用于醫(yī)藥領域，必須對其進行改造。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的一個目的在于提供通式(i)和(ii)所示的化合物、其順反異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、或其藥學上可以接受的鹽和酯。

本發(fā)明的另一個目的在于提供通式(i)和(ii)所示化合物的制備方法。

本發(fā)明的另一個目的在于提供通式(i)和(ii)所示化合物作為α5-gabaa受體調節(jié)劑的用途，從而在制備用于預防、治療或改善與α5-gabaa受體有關的疾病的藥物中的應用，所述疾病如認知疾病、阿爾茨海默氏病、記憶障礙、唐氏綜合征、肌萎縮側索硬化癥(als)、藥物成癮、下肢不寧綜合征、認知不足、多梗塞性癡呆、疼痛、中風和注意缺陷，或者在制備緩解疼痛藥物中的用途。

本發(fā)明的另一個目的在于提供一種藥物組合物，其包含一種或多種有效治療劑量的通式(i)和(ii)所示化合物或其藥學上可以接受的鹽，以及藥學上可以接受的載體和/或輔助劑。

本發(fā)明的另一個目的在于提供一種預防、治療或改善與α5-gabaa受體有關的疾病的方法，包括給予本發(fā)明所述的通式(i)和(ii)所示化合物或其藥學上可以接受的鹽或本發(fā)明所述的組合物。

在本發(fā)明的第一方面，提供式i所示的化合物，其順反異構體、對映異構體、非對映異構體、外消旋體、溶劑合物、水合物、或其藥學上可以接受的鹽和酯，

其中

z表示含有1、2或3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜芳環(huán)，所述5元雜芳環(huán)被一個或多個選自以下的取代基任選取代：羥基，鹵素，-r1，-or1，-oc(o)r1，-nr2r3，cn，氰基(c1-6)烷基-或r2；

r1表示c1-6烷基，c2-6鏈烯基，c2-6炔基，c3-6環(huán)烷基，c3-6環(huán)烷基(c1-6)烷基，氰基(c1-6)烷基，羥基或氨基取代的c1-6烷基，且r1任選為一、二或三氟代的；

r2或r3獨立地為氫，c1-6烷基，c2-6鏈烯基，c2-6炔基，c3-6環(huán)烷基或cf3，或r2和r3與它們共同連接的氮原子一起形成4-7元雜脂肪環(huán)，該雜脂肪環(huán)含有所述氮原子和一個任選自o、n和s的其它雜原子，所述雜脂肪環(huán)任選被一個或多個r1基團任選取代；

優(yōu)選地z表示含有1、2或3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜芳環(huán)，其中最多有1個雜原子為氧或硫，并且當1個雜原子為氮原子時，至少也存在1個氧或硫原子，所述5元雜芳環(huán)被一個或多個選自以下的取代基任選取代：c1-c4烷基，羥基、鹵素、羥基或氨基取代的c1-c4烷基，c2-c4鏈烯基，c2-c4炔基和c1-c4烷氧基；

更優(yōu)選地z表示含有2個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜芳環(huán)，并且一個雜原子為氧或硫，另一個原子為氮，所述5元雜芳環(huán)被一個或多個選自以下的取代基任選取代：c1-6烷基和羥基c1-6烷基；

最優(yōu)選地z表示氧雜二氮唑、呋喃基、噻吩基或異噁唑基，所述異噁唑基被一個或多個選自以下的取代基任選取代：h，c1-6烷基和羥基c1-6烷基；

a為-nr2-；或a為含有1、2、3或4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜亞芳基且雜原子中最多有1個為氧或硫；或為含有1、2或3個氮原子的6元雜亞芳基，或所述5或6元雜亞芳基還任選地稠合于苯環(huán)或吡啶環(huán)上，所述5或6元雜亞芳基任選被rx和/或ry和/或rz取代，其中rx為鹵素、-r1、-or1、-oc(o)r1、-c(o)or1、-nr2r3、-nr2c(o)r3、-oh、-cn，ry為鹵素、-r1、-or1、-oc(o)r1、-nr2r3、-nr2c(o)r3、或cn，rz為-r1、-or1或-oc(o)r1，前提是當a為吡啶衍生物時，該吡啶環(huán)任選為n-氧化物形式；或a為被1、2或3個獨立選自以下的基團任選取代的亞苯基：鹵素、氰基、c1-6烷基、c2-6鏈烯基、c2-6炔基和c3-6環(huán)烷基；

優(yōu)選地a表示為含有1、2或3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜亞芳基且雜原子中最多有1個為氧或硫，或含有1、2或3個氮原子的6元雜亞芳基或亞苯基；所述5元雜亞芳基、6元雜亞芳基和亞苯基任選地被獨立選自以下的取代基取代：鹵素、氰基和c1-6烷基；

更優(yōu)選地a表示亞苯基、亞吡啶基、亞異噁唑基；任選地被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代：鹵素、氰基和c1-6烷基；

y為-ny1y2或-nh-ny3y4；

y1選自：h；c1-6烷基；被1-5個取代基取代的c1-6烷基，所述取代基獨立地選自：氨基，鹵素，鹵代-c1-6烷氧基，羥基，c1-6烷氧基，(c1-6烷基，c1-6烷基)n-，(c1-6烷基，h)n-，硝基和c1-6烷基-s(o)2-；

優(yōu)選地y1是h或c1-6烷基；

更優(yōu)選地y1是h或甲基；

y2選自：h；c1-6烷基；被1-5個取代基取代的c1-6烷基，所述取代基獨立地選自：氨基，鹵素，鹵代-c1-6烷氧基，羥基，c1-6烷氧基，環(huán)烷基，(c1-6烷基，c1-6烷基)n-，(c1-6烷基，h)n-，硝基和c1-6烷基-s(o)2-；

雜芳基，或被1-4個取代基取代的雜芳基，所述雜芳基的取代基獨立地選自：乙酰胺基，乙?；?，乙?；被?，酰氨基，氨基，羧基，氰基，鹵素，鹵代-c1-6烷氧基，鹵代-c1-6烷基，羥基，羥基-c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷氧基-c1-6烷基，c1-6烷基，(c1-6烷基，c1-6烷基)n-，(c1-6烷基，h)n-，硝基和c1-6烷基-s(o)2-；

環(huán)烷基，或被1-4個取代基取代的環(huán)烷基，所述的取代基獨立地選自：乙酰胺基，乙酰基，乙?；被０被?，氨基，羧基，氰基，鹵素，鹵代-c1-6烷氧基，鹵代-c1-6烷基，羥基，羥基-c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷氧基-c1-6烷基，c1-6烷基，(c1-6烷基，c1-6烷基)n-，(c1-6烷基，h)n-，硝基和c1-6烷基-s(o)2-；

雜環(huán)基，或被1-4個取代基取代的雜環(huán)烷基，所述取代基獨立地選自：乙酰胺基，乙?；?，乙酰基氨基，酰氨基，氨基，羧基，氰基，鹵素，鹵代-c1-6烷氧基，鹵代-c1-6烷基，羥基，羥基-c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷氧基-c1-6烷基，c1-6烷基，(c1-6烷基，c1-6烷基)n-，(c1-6烷基，h)n-，硝基和c1-6烷基-s(o)2-；

優(yōu)選地y2選自c1-6烷基；被1-5個取代基取代的c1-6烷基，所述取代基單獨地選自：氨基，鹵素，羥基，甲基，c1-6烷氧基，環(huán)烷基，(c1-6烷基，c1-6烷基)n-，(c1-6烷基，h)n-和c1-6烷基-s(o)2-；

含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c5-c6雜芳基；被c1-6烷基取代的含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c5-c6雜芳基；

c3-6環(huán)烷基；被1-4個取代基取代的c3-6環(huán)烷基，所述取代基單獨地選自：氨基，羥基，羥基-c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷氧基-c1-6烷基，c1-6烷基，(c1-6烷基，c1-6烷基)n-，(c1-6烷基，h)n-和c1-6烷基-s(o)2-；

含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c4-c6雜環(huán)基；被1-4個取代基取代的含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c4-c6雜環(huán)基，所述取代基單獨地選自：甲基，氨基，羥基，羥基-c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷氧基-c1-6烷基，c1-6烷基和c1-6烷基-s(o)2-；

更優(yōu)選的y2選自c1-6烷基；被1-5個取代基取代的c1-6烷基，所述取代基單獨地選自：羥基，鹵素，c1-6烷氧基，環(huán)烷基和甲基；

含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c5-c6雜芳基；被c1-6烷基取代的含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c5-c6雜芳基；

c4-6環(huán)烷基；被1-4個取代基取代的c3-6環(huán)烷基，所述取代基是羥基；

含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c4-c6雜環(huán)烷基；被1-4個取代基取代的含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c4-c6雜環(huán)烷基，所述取代基是甲基；

更優(yōu)選的y2選自羥基丙烷基，羥基環(huán)戊基，環(huán)丙基，甲基吡唑基，異丙基，羥乙基，三氟乙基，甲氧基乙基，四氫吡喃基，甲基，四氫呋喃基，環(huán)丁基，氨基，環(huán)丙基甲基，羥基二甲基乙基，叔丁基，羥甲基丙基和乙基；

最優(yōu)選的y2選自1-羥基丙烷-2-基，2-羥基環(huán)戊基，環(huán)丙基，1-甲基-1h-吡唑-4-基，異丙基，2,2,2-三氟乙基，2-羥乙基，2-甲氧基乙基，四氫-2h-吡喃-4-基，甲基，四氫呋喃-3-基，環(huán)丁基，氨基，環(huán)丙基甲基，2-羥基-1,1-二甲基-乙基，1-羥甲基丙基，叔丁基，2-羥基-2-甲基丙基和乙基；

或者y1、y2與它們所連接的n原子一起形成4-6元雜環(huán)基；

或者y1、y2與它們所連接的n原子一起形成環(huán)烷基；

優(yōu)選地或者y1、y2與它們所連接的n原子一起形成4-6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了含有氮原子外，還含有零個、一個或多個選自o和s的雜原子，并且所述s原子可以為其氧化物形式；或者y1、y2與它們所連接的n原子一起形成環(huán)烷基；

更優(yōu)選的或者y1和y2與它們所連接的氮原子一起形成二氧化物硫代嗎啉基，嗎啉基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基或哌啶基；

最優(yōu)選的或者y1和y2與它們所連接的氮原子一起形成1，1-二氧硫代嗎啉-4-基，嗎啉-4-基，氮雜環(huán)丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基；

y3，y4相互獨立選自：氫，c1-c6烷基，so2-c1-c6烷基，so2-nh2，so2-n(h,低碳數(shù)烷基)，so2-n(低碳數(shù)烷基)2，環(huán)烷基和雜環(huán)基，任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基，或者其中y3，y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、氧代、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基。

優(yōu)選地y3和y4相互獨立選自：氫,so2-低碳數(shù)烷基，so2-nh2,so2-n(h,低碳數(shù)烷基)和so2-n(低碳數(shù)烷基)2，或者y3和y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、氧代、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基。

更優(yōu)選的y3和y4相互獨立選自：氫,so2-低碳數(shù)烷基，so2-nh2,so2-n(h,低碳數(shù)烷基)和so2-n(低碳數(shù)烷基)2，或者與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,選自嗎啉基，吡咯烷基，哌啶基和二氧代硫代嗎啉基。

最優(yōu)選的y3和y4相互獨立選自：氫和so2-n(h,低碳數(shù)烷基)，或者與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,選自嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基和1，1-二氧硫代嗎啉-4-基。

本發(fā)明還提供具有以下通式ii的化合物:

其中

r4為c1-c4烷基或羥基取代的c1-c4烷基；

y為ny1y2或nh-ny3y4；

y1是h，c1-6烷基或被1-5個取代基取代的c1-6烷基，所述取代基單獨地選自：氨基，羥基，c1-6烷氧基，(c1-6烷基，c1-6烷基)n-，(c1-6烷基，h)n-和c1-6烷基-s(o)2-；

y2選自c1-6烷基；被1-5個取代基取代的c1-6烷基，所述取代基單獨地選自：氨基，鹵素，羥基，甲基，c1-6烷氧基，環(huán)烷基，(c1-6烷基，c1-6烷基)n-，(c1-6烷基，h)n-和c1-6烷基-s(o)2-；

含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c5-c6雜芳基；被c1-6烷基取代的含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c5-c6雜芳基；

c3-6環(huán)烷基；被1-4個取代基取代的c3-6環(huán)烷基，所述取代基單獨地選自：氨基，羥基，羥基-c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷氧基-c1-6烷基，c1-6烷基，(c1-6烷基，c1-6烷基)n-，(c1-6烷基，h)n-和c1-6烷基-s(o)2-；

含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c4-c6雜環(huán)基；被1-4個取代基取代的含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c4-c6雜環(huán)基，所述取代基單獨地選自：甲基，氨基，羥基，羥基-c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷氧基-c1-6烷基，c1-6烷基和c1-6烷基-s(o)2-；

或者y1、y2與它們所連接的n原子一起形成4-6元雜環(huán)基；

或者y1、y2與它們所連接的n原子一起形成環(huán)烷基；

y3，y4相互獨立選自：氫，c1-c6烷基，so2-c1-c6烷基，so2-nh2，so2-n(h,低碳數(shù)烷基)，so2-n(低碳數(shù)烷基)2，環(huán)烷基和雜環(huán)基，任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基，

或者其中y3，y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、氧代、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基。

在一優(yōu)選的實施方式中，通式ii的化合物中，

r4為甲基或羥基取代的甲基。

y為ny1y2或nh-ny3y4；

y1是h，c1-6烷基或被1-5個取代基取代的c1-6烷基，所述取代基單獨地選自：氨基，羥基，c1-6烷氧基，(c1-6烷基，c1-6烷基)n-，(c1-6烷基，h)n-和c1-6烷基-s(o)2-；

y2選自c1-6烷基；被1-5個取代基取代的c1-6烷基，所述取代基單獨地選自：氨基，鹵素，羥基，甲基，c1-6烷氧基，環(huán)烷基，(c1-6烷基，c1-6烷基)n-，(c1-6烷基，h)n-和c1-6烷基-s(o)2-；

含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c5-c6雜芳基；被c1-6烷基取代的含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c5-c6雜芳基；

c3-6環(huán)烷基；被1-4個取代基取代的c3-6環(huán)烷基，所述取代基單獨地選自：氨基，羥基，羥基-c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷氧基-c1-6烷基，c1-6烷基，(c1-6烷基，c1-6烷基)n-，(c1-6烷基，h)n-和c1-6烷基-s(o)2-；

含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c4-c6雜環(huán)基；被1-4個取代基取代的含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c4-c6雜環(huán)基，所述取代基單獨地選自：甲基，氨基，羥基，羥基-c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷氧基-c1-6烷基，c1-6烷基和c1-6烷基-s(o)2-；

或者y1、y2與它們所連接的n原子一起形成4-6元雜環(huán)基；

或者y1、y2與它們所連接的n原子一起形成環(huán)烷基；

y3，y4相互獨立選自：氫，c1-c6烷基，so2-c1-c6烷基，so2-nh2，so2-n(h,低碳數(shù)烷基)，so2-n(低碳數(shù)烷基)2，環(huán)烷基和雜環(huán)基，任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基，

或者其中y3，y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、氧代、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基。

在一優(yōu)選的實施方式中，通式ii的化合物中，

r4為c1-c4烷基或羥基取代的c1-c4烷基；

y為ny1y2或nh-ny3y4；

y1是h或c1-6烷基；

y2選自c1-6烷基；被1-5個取代基取代的c1-6烷基，所述取代基單獨地選自：羥基，鹵素，c1-6烷氧基，環(huán)烷基和甲基；

含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c5-c6雜芳基；被c1-6烷基取代的含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c5-c6雜芳基；

c4-6環(huán)烷基；被1-4個取代基取代的c3-6環(huán)烷基，所述取代基是羥基；

含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c4-c6雜環(huán)烷基；被1-4個取代基取代的含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c4-c6雜環(huán)烷基，所述取代基是甲基；

或者y1、y2與它們所連接的n原子一起形成4-6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了含有氮原子外，還含有零個、一個或多個選自o和s的雜原子，并且所述s原子可以為其氧化物形式；

或者y1、y2與它們所連接的n原子一起形成環(huán)烷基；

y3和y4相互獨立選自：氫,so2-低碳數(shù)烷基，so2-nh2,so2-n(h,低碳數(shù)烷基)和so2-n(低碳數(shù)烷基)2，

或者y3和y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、氧代、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基。

在一優(yōu)選的實施方式中，通式ii的化合物中，

r4為甲基或羥基取代的甲基；

y為ny1y2或nh-ny3y4；

y1是h或c1-6烷基；

y2選自c1-6烷基；被1-5個取代基取代的c1-6烷基，所述取代基單獨地選自：羥基，鹵素，c1-6烷氧基，環(huán)烷基和甲基；

含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c5-c6雜芳基；被c1-6烷基取代的含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c5-c6雜芳基；

c4-6環(huán)烷基；被1-4個取代基取代的c3-6環(huán)烷基，所述取代基是羥基；

含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c4-c6雜環(huán)烷基；被1-4個取代基取代的含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c4-c6雜環(huán)烷基，所述取代基是甲基；

或者y1、y2與它們所連接的n原子一起形成4-6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了含有氮原子外，還含有零個、一個或多個選自o和s的雜原子，并且所述s原子可以為其氧化物形式；

或者y1、y2與它們所連接的n原子一起形成環(huán)烷基；

y3和y4相互獨立選自：氫,so2-低碳數(shù)烷基，so2-nh2,so2-n(h,低碳數(shù)烷基)和so2-n(低碳數(shù)烷基)2，

或者y3和y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、氧代、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基。

在一優(yōu)選的實施方式中，通式ii的化合物中，

r4為c1-c4烷基或羥基取代的c1-c4烷基；

y為ny1y2或nh-ny3y4；

y1是h或甲基；

y2選自c1-6烷基；被1-5個取代基取代的c1-6烷基，所述取代基單獨地選自：氨基，鹵素，羥基，甲基，c1-6烷氧基，環(huán)烷基，(c1-6烷基，c1-6烷基)n-，(c1-6烷基，h)n-和c1-6烷基-s(o)2-；

含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c5-c6雜芳基；被c1-6烷基取代的含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c5-c6雜芳基；

c3-6環(huán)烷基；被1-4個取代基取代的c3-6環(huán)烷基，所述取代基單獨地選自：氨基，羥基，羥基-c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷氧基-c1-6烷基，c1-6烷基，(c1-6烷基，c1-6烷基)n-，(c1-6烷基，h)n-和c1-6烷基-s(o)2-；

含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c4-c6雜環(huán)基；被1-4個取代基取代的含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c4-c6雜環(huán)基，所述取代基單獨地選自：甲基，氨基，羥基，羥基-c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷氧基-c1-6烷基，c1-6烷基和c1-6烷基-s(o)2-；

或者y1、y2與它們所連接的n原子一起形成4-6元雜環(huán)基；

或者y1、y2與它們所連接的n原子一起形成環(huán)烷基；

y3，y4相互獨立選自：氫，c1-c6烷基，so2-c1-c6烷基，so2-nh2，so2-n(h,低碳數(shù)烷基)，so2-n(低碳數(shù)烷基)2，環(huán)烷基和雜環(huán)基，任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基，

或者其中y3，y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、氧代、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基。

在一優(yōu)選的實施方式中，通式ii的化合物中，

r4為甲基或羥基取代的甲基；

y為ny1y2或nh-ny3y4；

y1是h或甲基；

y2選自c1-6烷基；被1-5個取代基取代的c1-6烷基，所述取代基單獨地選自：氨基，鹵素，羥基，甲基，c1-6烷氧基，環(huán)烷基，(c1-6烷基，c1-6烷基)n-，(c1-6烷基，h)n-和c1-6烷基-s(o)2-；

含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c5-c6雜芳基；被c1-6烷基取代的含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c5-c6雜芳基；

c3-6環(huán)烷基；被1-4個取代基取代的c3-6環(huán)烷基，所述取代基單獨地選自：氨基，羥基，羥基-c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷氧基-c1-6烷基，c1-6烷基，(c1-6烷基，c1-6烷基)n-，(c1-6烷基，h)n-和c1-6烷基-s(o)2-；

含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c4-c6雜環(huán)基；被1-4個取代基取代的含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c4-c6雜環(huán)基，所述取代基單獨地選自：甲基，氨基，羥基，羥基-c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷氧基-c1-6烷基，c1-6烷基和c1-6烷基-s(o)2-；

或者y1、y2與它們所連接的n原子一起形成4-6元雜環(huán)基；

或者y1、y2與它們所連接的n原子一起形成環(huán)烷基；

y3，y4相互獨立選自：氫，c1-c6烷基，so2-c1-c6烷基，so2-nh2，so2-n(h,低碳數(shù)烷基)，so2-n(低碳數(shù)烷基)2，環(huán)烷基和雜環(huán)基，任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基，

或者其中y3，y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、氧代、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基。

在一優(yōu)選的實施方式中，通式ii的化合物中，

r4為c1-c4烷基或羥基取代的c1-c4烷基；

y為ny1y2或nh-ny3y4；

y1是h或甲基；

y2選自c1-6烷基；被1-5個取代基取代的c1-6烷基，所述取代基單獨地選自：羥基，鹵素，c1-6烷氧基，環(huán)烷基和甲基；

含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c5-c6雜芳基；被c1-6烷基取代的含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c5-c6雜芳基；

c4-6環(huán)烷基；被1-4個取代基取代的c3-6環(huán)烷基，所述取代基是羥基；

含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c4-c6雜環(huán)烷基；被1-4個取代基取代的含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c4-c6雜環(huán)烷基，所述取代基是甲基；

或者y1、y2與它們所連接的n原子一起形成4-6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了含有氮原子外，還含有零個、一個或多個選自o和s的雜原子，并且所述s原子可以為其氧化物形式；

或者y1、y2與它們所連接的n原子一起形成環(huán)烷基；

y3和y4相互獨立選自：氫,so2-低碳數(shù)烷基，so2-nh2,so2-n(h,低碳數(shù)烷基)和so2-n(低碳數(shù)烷基)2，

或者y3和y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、氧代、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基。

在一優(yōu)選的實施方式中，通式ii的化合物中，

r4為甲基或羥基取代的甲基；

y為ny1y2或nh-ny3y4；

y1是h或甲基；

y2選自c1-6烷基；被1-5個取代基取代的c1-6烷基，所述取代基單獨地選自：羥基，鹵素，c1-6烷氧基，環(huán)烷基和甲基；

含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c5-c6雜芳基；被c1-6烷基取代的含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c5-c6雜芳基；

c4-6環(huán)烷基；被1-4個取代基取代的c3-6環(huán)烷基，所述取代基是羥基；

含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c4-c6雜環(huán)烷基；被1-4個取代基取代的含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c4-c6雜環(huán)烷基，所述取代基是甲基；

或者y1、y2與它們所連接的n原子一起形成4-6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了含有氮原子外，還含有零個、一個或多個選自o和s的雜原子，并且所述s原子可以為其氧化物形式；

或者y1、y2與它們所連接的n原子一起形成環(huán)烷基；

y3和y4相互獨立選自：氫,so2-低碳數(shù)烷基，so2-nh2,so2-n(h,低碳數(shù)烷基)和so2-n(低碳數(shù)烷基)2，

或者y3和y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、氧代、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基。

在一優(yōu)選的實施方式中，通式ii的化合物中，

r4為c1-c4烷基或羥基取代的c1-c4烷基；

y為ny1y2或nh-ny3y4；

y1是h或c1-6烷基；

y2選自羥基丙烷基，羥基環(huán)戊基，環(huán)丙基，甲基吡唑基，異丙基，羥乙基，三氟乙基，甲氧基乙基，四氫吡喃基，甲基，四氫呋喃基，環(huán)丁基，氨基，環(huán)丙基甲基，羥基二甲基乙基，叔丁基，羥甲基丙基和乙基；

或者y1和y2與它們所連接的氮原子一起形成二氧化物硫代嗎啉基，嗎啉基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基或哌啶基；

y3和y4相互獨立選自：氫,so2-低碳數(shù)烷基，so2-nh2,so2-n(h,低碳數(shù)烷基)和so2-n(低碳數(shù)烷基)2，或者與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,選自嗎啉基，吡咯烷基，哌啶基和二氧代硫代嗎啉基。

在一優(yōu)選的實施方式中，通式ii的化合物中，

r4為甲基或羥基取代的甲基；

y為ny1y2或nh-ny3y4；

y1是h或c1-6烷基；

y2選自羥基丙烷基，羥基環(huán)戊基，環(huán)丙基，甲基吡唑基，異丙基，羥乙基，三氟乙基，甲氧基乙基，四氫吡喃基，甲基，四氫呋喃基，環(huán)丁基，氨基，環(huán)丙基甲基，羥基二甲基乙基，叔丁基，羥甲基丙基和乙基；

或者y1和y2與它們所連接的氮原子一起形成二氧化物硫代嗎啉基，嗎啉基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基或哌啶基；

y3和y4相互獨立選自：氫,so2-低碳數(shù)烷基，so2-nh2,so2-n(h,低碳數(shù)烷基)和so2-n(低碳數(shù)烷基)2，或者與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,選自嗎啉基，吡咯烷基，哌啶基和二氧代硫代嗎啉基。

在一優(yōu)選的實施方式中，通式ii的化合物中，

r4為c1-c4烷基或羥基取代的c1-c4烷基；

y為ny1y2或nh-ny3y4；

y1是h或c1-6烷基；

y2選自1-羥基丙烷-2-基，2-羥基環(huán)戊基，環(huán)丙基，1-甲基-1h-吡唑-4-基，異丙基，2,2,2-三氟乙基，2-羥乙基，2-甲氧基乙基，四氫-2h-吡喃-4-基，甲基，四氫呋喃-3-基，環(huán)丁基，氨基，環(huán)丙基甲基，2-羥基-1,1-二甲基-乙基，1-羥甲基丙基，叔丁基，2-羥基-2-甲基丙基和乙基；

或者y1和y2與它們所連接的氮原子一起形成1，1-二氧硫代嗎啉-4-基，嗎啉-4-基，氮雜環(huán)丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基；

y3和y4相互獨立選自：氫和so2-n(h,低碳數(shù)烷基)，或者與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,選自嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基和1，1-二氧硫代嗎啉-4-基。

在一優(yōu)選的實施方式中，通式ii的化合物中，

r4為甲基或羥基取代的甲基；

y為ny1y2或nh-ny3y4；

y1是h或c1-6烷基；

y2選自1-羥基丙烷-2-基，2-羥基環(huán)戊基，環(huán)丙基，1-甲基-1h-吡唑-4-基，異丙基，2,2,2-三氟乙基，2-羥乙基，2-甲氧基乙基，四氫-2h-吡喃-4-基，甲基，四氫呋喃-3-基，環(huán)丁基，氨基，環(huán)丙基甲基，2-羥基-1,1-二甲基-乙基，1-羥甲基丙基，叔丁基，2-羥基-2-甲基丙基和乙基；

或者y1和y2與它們所連接的氮原子一起形成1，1-二氧硫代嗎啉-4-基，嗎啉-4-基，氮雜環(huán)丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基；

y3和y4相互獨立選自：氫和so2-n(h,低碳數(shù)烷基)，或者與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,選自嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基和1，1-二氧硫代嗎啉-4-基。

在一優(yōu)選的實施方式中，通式ii的化合物中，

r4為c1-c4烷基或羥基取代的c1-c4烷基；

y為ny1y2或nh-ny3y4；

y1是h或甲基；

y2選自羥基丙烷基，羥基環(huán)戊基，環(huán)丙基，甲基吡唑基，異丙基，羥乙基，三氟乙基，甲氧基乙基，四氫吡喃基，甲基，四氫呋喃基，環(huán)丁基，氨基，環(huán)丙基甲基，羥基二甲基乙基，叔丁基，羥甲基丙基和乙基；

或者y1和y2與它們所連接的氮原子一起形成二氧化物硫代嗎啉基，嗎啉基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基或哌啶基；

y3和y4相互獨立選自：氫,so2-低碳數(shù)烷基，so2-nh2,so2-n(h,低碳數(shù)烷基)和so2-n(低碳數(shù)烷基)2，或者與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,選自嗎啉基，吡咯烷基，哌啶基和二氧代硫代嗎啉基。

在一優(yōu)選的實施方式中，通式ii的化合物中，

r4為甲基或羥基取代的甲基；

y為ny1y2或nh-ny3y4；

y1是h或甲基；

y2選自羥基丙烷基，羥基環(huán)戊基，環(huán)丙基，甲基吡唑基，異丙基，羥乙基，三氟乙基，甲氧基乙基，四氫吡喃基，甲基，四氫呋喃基，環(huán)丁基，氨基，環(huán)丙基甲基，羥基二甲基乙基，叔丁基，羥甲基丙基和乙基；

或者y1和y2與它們所連接的氮原子一起形成二氧化物硫代嗎啉基，嗎啉基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基或哌啶基；

y3和y4相互獨立選自：氫,so2-低碳數(shù)烷基，so2-nh2,so2-n(h,低碳數(shù)烷基)和so2-n(低碳數(shù)烷基)2，或者與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,選自嗎啉基，吡咯烷基，哌啶基和二氧代硫代嗎啉基。

在一優(yōu)選的實施方式中，通式ii的化合物中，

r4為c1-c4烷基或羥基取代的c1-c4烷基；

y為ny1y2或nh-ny3y4；

y1是h或甲基；

y2選自1-羥基丙烷-2-基，2-羥基環(huán)戊基，環(huán)丙基，1-甲基-1h-吡唑-4-基，異丙基，2,2,2-三氟乙基，2-羥乙基，2-甲氧基乙基，四氫-2h-吡喃-4-基，甲基，四氫呋喃-3-基，環(huán)丁基，氨基，環(huán)丙基甲基，2-羥基-1,1-二甲基-乙基，1-羥甲基丙基，叔丁基，2-羥基-2-甲基丙基和乙基；

或者y1和y2與它們所連接的氮原子一起形成1，1-二氧硫代嗎啉-4-基，嗎啉-4-基，氮雜環(huán)丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基；

y3和y4相互獨立選自：氫和so2-n(h,低碳數(shù)烷基)，或者與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,選自嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基和1，1-二氧硫代嗎啉-4-基。

在一優(yōu)選的實施方式中，通式ii的化合物中，

r4為甲基或羥基取代的甲基；

y為ny1y2或nh-ny3y4；

y1是h或甲基；

y2選自1-羥基丙烷-2-基，2-羥基環(huán)戊基，環(huán)丙基，1-甲基-1h-吡唑-4-基，異丙基，2,2,2-三氟乙基，2-羥乙基，2-甲氧基乙基，四氫-2h-吡喃-4-基，甲基，四氫呋喃-3-基，環(huán)丁基，氨基，環(huán)丙基甲基，2-羥基-1,1-二甲基-乙基，1-羥甲基丙基，叔丁基，2-羥基-2-甲基丙基和乙基；

或者y1和y2與它們所連接的氮原子一起形成1，1-二氧硫代嗎啉-4-基，嗎啉-4-基，氮雜環(huán)丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基；

y3和y4相互獨立選自：氫和so2-n(h,低碳數(shù)烷基)，或者與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,選自嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基和1，1-二氧硫代嗎啉-4-基。

在一優(yōu)選的實施方式中，所述通式ii的化合物選自以下化合物：

本發(fā)明還提供一種組合物，其包含如上文所述的化合物或其藥學上可以接受的鹽。

本發(fā)明還提供如上所述的化合物或組合物在制備藥物中的用途。

本發(fā)明還提供一種治療或預防疾病的方法，包括向患者施用有效劑量的如上所述的化合物或組合物。

本發(fā)明還提供本文所述的化合物或組合物在制備治療或預防與α5-gabaa受體有關的疾病的藥物中的用途。

本發(fā)明還提供一種治療或預防與α5-gabaa受體有關的疾病的方法，其特征在于向患者施用有效劑量的如上所述的化合物或組合物。

本發(fā)明還提供本文所述的化合物或組合物在制備治療或預防下列疾病的藥物中的用途：疼痛、阿爾茨海默氏病、多梗塞性癡呆和中風。

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的疼痛是神經病理性疼痛、炎性疼痛和癌性痛。

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的疼痛選自：頭痛，面部痛，頸痛，肩痛，背痛，胸痛，腹痛，背部痛，腰痛，下肢痛，肌肉與骨骼疼痛，血管疼痛，痛風，關節(jié)炎疼痛，內臟疼痛，感染性疾病(如aids和帶狀皰疹后神經痛)導致的疼痛，多骨疼痛，鐮刀細胞貧血、自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化或炎癥有關的疼痛，損傷或手術引起的慢性疼痛，傷害感受性疼痛，疼痛性糖尿病，三叉神經痛，腰部或子宮頸神經根病痛，舌咽神經痛，自主神經反射性疼痛，反射性交感神經營養(yǎng)不良、神經根撕脫、癌癥、化學損傷、毒素、營養(yǎng)缺乏、病毒或細菌感染、退行性骨關節(jié)病有關的疼痛。

本發(fā)明還提供一種治療或預防疼痛、阿爾茨海默氏病、多梗塞性癡呆和中風的方法，其特征在于向患者施用有效劑量的如本文所述的化合物或組合物。

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的疼痛是神經病理性疼痛、炎性疼痛和癌性痛。

在一優(yōu)選的實施方式中，所述的疼痛選自：頭痛，面部痛，頸痛，肩痛，背痛，胸痛，腹痛，背部痛，腰痛，下肢痛，肌肉與骨骼疼痛，血管疼痛，痛風，關節(jié)炎疼痛，內臟疼痛，感染性疾病(如aids和帶狀皰疹后神經痛)導致的疼痛，多骨疼痛，鐮刀細胞貧血、自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化或炎癥有關的疼痛，損傷或手術引起的慢性疼痛，傷害感受性疼痛，疼痛性糖尿病，三叉神經痛，腰部或子宮頸神經根病痛，舌咽神經痛，自主神經反射性疼痛，反射性交感神經營養(yǎng)不良、神經根撕脫、癌癥、化學損傷、毒素、營養(yǎng)缺乏、病毒或細菌感染、退行性骨關節(jié)病有關的疼痛。

本發(fā)明還涉及生產上文定義的式(i)化合物的方法，該方法包括：

a)使式(iv)化合物

與反應得到式(1-3)化合物，其中g和w選自cl，br，i，oh，ots，otf和oms，r5是烷基，甲基，乙基，叔丁基和芐基；其中z、y、a如上文所定義；

然后使式(1-3)化合物

與y反應，其中z、y、a如上文所定義；或者

b)使式(1-4)的化合物：

與y反應，其中z、y、a如上文所定義；

c)將式(1-3)的化合物皂化為式(1-4)化合物，隨后與y反應，

其中，其中z、y、a如上文所定義；或

d)式化合物與式化合物的反應。

在本發(fā)明中的通式i和ii的化合物中，z表示含有1、2或3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜芳環(huán)；所述5元雜芳環(huán)被一個或多個選自以下的取代基任選取代：羥基，鹵素，-r1，-or1，-oc(o)r1，-nr2r3，cn，氰基(c1-6)烷基-或r2；其中r1表示c1-6烷基，c2-6鏈烯基，c2-6炔基，c3-6環(huán)烷基，c3-6環(huán)烷基(c1-6)烷基，氰基(c1-6)烷基，羥基或氨基取代的c1-6烷基，且r1任選為一、二或三氟代的；r2或r3獨立地為氫，c1-6烷基，c2-6鏈烯基，c2-6炔基，c3-6環(huán)烷基或cf3，或r2和r3與它們共同連接的氮原子一起形成4-7元雜脂肪環(huán)，該脂肪環(huán)含有所述氮原子和一個任選自o、n和s的其它雜原子，所述環(huán)任選被一個或多個r1基團任選取代；優(yōu)選地，z表示含有1、2或3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜芳環(huán)，其中最多有1個雜原子為氧或硫，并且當1個雜原子為氮原子時，至少也存在1個氧或硫原子，所述5元雜芳環(huán)被一個或多個選自以下的取代基任選取代：c1-c4烷基、羥基、鹵素、羥基或氨基取代的c1-c4烷基、c2-c4鏈烯基、c2-c4炔基、c1-c4烷氧基；更優(yōu)選地z表示含有1或2個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜芳環(huán)，并且最多有1個雜原子為氧或硫，而且當1個雜原子為氮原子時，也存在1個氧原子或1個硫原子；優(yōu)選地z表示含有2個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜芳環(huán)，并且一個雜原子為氧或硫，另一個原子為氮；所述5元雜芳環(huán)被一個或多個選自以下的取代基任選取代：c1-6烷基或羥基c1-6烷基；優(yōu)選地z表示氧雜二氮唑、呋喃基、噻吩基或異噁唑基，所述氧雜二氮唑、呋喃基、噻吩基或異噁唑基被一個或多個選自以下的取代基任選取代：c1-6烷基或羥基c1-6烷基；更優(yōu)選地，z表示氧雜二氮唑、呋喃基、噻吩基或異噁唑基，所述氧雜二氮唑、呋喃基、噻吩基或異噁唑基被一個或多個選自以下的取代基任選取代：甲基或羥基甲基。

在本發(fā)明中的通式i和ii的化合物中，a為-nr2-；或a為含有1、2、3或4個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜亞芳基且雜原子中最多有1個為氧或硫，或為含有1、2或3個氮原子的6元雜亞芳基，或所述5或6元雜亞芳基還任選地稠合于苯環(huán)或吡啶環(huán)上，所述5或6元雜亞芳基任選被rx和/或ry和/或rz取代，其中rx為鹵素、-r1、-or1、-oc(o)r1、-c(o)or1、-nr2r3、-nr2c(o)r3、-oh、-cn，ry為鹵素、-r1、-or1、-oc(o)r1、-nr2r3、-nr2c(o)r3、或cn，rz為-r1、-or1或-oc(o)r1，前提是當a為吡啶衍生物時，該吡啶環(huán)任選為n-氧化物形式；或a為被1、2或3個獨立選自以下的基團任選取代的亞苯基：鹵素、氰基、c1-6烷基、c2-6鏈烯基、c2-6炔基和c3-6環(huán)烷基；優(yōu)選地a表示含有1、2或3個獨立選自氧、氮和硫的雜原子的5元雜亞芳基且雜原子中最多有1個為氧或硫，或含有1、2或3個氮原子的6元雜亞芳基或亞苯基；所述5元雜亞芳基、6元雜亞芳基和亞苯基任選地被選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、c1-6烷基；更優(yōu)選地a表示亞苯基、亞吡啶基、亞異噁唑基；任選地被1、2或3個獨立選自以下的取代基取代：鹵素、氰基、c1-6烷基；

在本發(fā)明中的通式i和ii的化合物中，y為-ny1y2或-nh-ny3y4；

y1選自：h；c1-6烷基；被1-5個取代基取代的c1-6烷基，所述取代基獨立地選自：氨基，鹵素，鹵代-c1-6烷氧基，羥基，c1-6烷氧基，(c1-6烷基，c1-6烷基)n-，(c1-6烷基，h)n-，硝基和c1-6烷基-s(o)2-；

優(yōu)選地y1是h或c1-6烷基；

更優(yōu)選地y1是h或甲基；

y2選自：h；c1-6烷基；被1-5個取代基取代的c1-6烷基，所述取代基獨立地選自：氨基，鹵素，鹵代-c1-6烷氧基，羥基，c1-6烷氧基，環(huán)烷基，(c1-6烷基，c1-6烷基)n-，(c1-6烷基，h)n-，硝基和c1-6烷基-s(o)2-；

雜芳基，或被1-4個取代基取代的雜芳基，所述雜芳基的取代基獨立地選自：乙酰胺基，乙?；阴；被?，酰氨基，氨基，羧基，氰基，鹵素，鹵代-c1-6烷氧基，鹵代-c1-6烷基，羥基，羥基-c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷氧基-c1-6烷基，c1-6烷基，(c1-6烷基，c1-6烷基)n-，(c1-6烷基，h)n-，硝基和c1-6烷基-s(o)2-；

環(huán)烷基，或被1-4個取代基取代的環(huán)烷基，所述的取代基獨立地選自：乙酰胺基，乙?；?，乙酰基氨基，酰氨基，氨基，羧基，氰基，鹵素，鹵代-c1-6烷氧基，鹵代-c1-6烷基，羥基，羥基-c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷氧基-c1-6烷基，c1-6烷基，(c1-6烷基，c1-6烷基)n-，(c1-6烷基，h)n-，硝基和c1-6烷基-s(o)2-；

雜環(huán)基，或被1-4個取代基取代的雜環(huán)烷基，所述取代基獨立地選自：乙酰胺基，乙酰基，乙?；被０被?，氨基，羧基，氰基，鹵素，鹵代-c1-6烷氧基，鹵代-c1-6烷基，羥基，羥基-c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷氧基-c1-6烷基，c1-6烷基，(c1-6烷基，c1-6烷基)n-，(c1-6烷基，h)n-，硝基和c1-6烷基-s(o)2-；

優(yōu)選地y2選自c1-6烷基；被1-5個取代基取代的c1-6烷基，所述取代基單獨地選自：氨基，鹵素，羥基，甲基，c1-6烷氧基，環(huán)烷基，(c1-6烷基，c1-6烷基)n-，(c1-6烷基，h)n-和c1-6烷基-s(o)2-；

含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c5-c6雜芳基；被c1-6烷基取代的含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c5-c6雜芳基；

c3-6環(huán)烷基；被1-4個取代基取代的c3-6環(huán)烷基，所述取代基單獨地選自：氨基，羥基，羥基-c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷氧基-c1-6烷基，c1-6烷基，(c1-6烷基，c1-6烷基)n-，(c1-6烷基，h)n-和c1-6烷基-s(o)2-；

含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c4-c6雜環(huán)基；被1-4個取代基取代的含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c4-c6雜環(huán)基，所述取代基單獨地選自：甲基，氨基，羥基，羥基-c1-6烷基，c1-6烷氧基，c1-6烷氧基-c1-6烷基，c1-6烷基和c1-6烷基-s(o)2-；

更優(yōu)選的y2選自c1-6烷基；被1-5個取代基取代的c1-6烷基，所述取代基單獨地選自：羥基，鹵素，c1-6烷氧基，環(huán)烷基和甲基；

含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c5-c6雜芳基；被c1-6烷基取代的含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c5-c6雜芳基；

c4-6環(huán)烷基；被1-4個取代基取代的c3-6環(huán)烷基，所述取代基是羥基；

含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c4-c6雜環(huán)烷基；被1-4個取代基取代的含有1-3個選自n、o或s的雜原子的c4-c6雜環(huán)烷基，所述取代基是甲基；

更優(yōu)選的y2選自羥基丙烷基，羥基環(huán)戊基，環(huán)丙基，甲基吡唑基，異丙基，羥乙基，三氟乙基，甲氧基乙基，四氫吡喃基，甲基，四氫呋喃基，環(huán)丁基，氨基，環(huán)丙基甲基，羥基二甲基乙基，叔丁基，羥甲基丙基和乙基；

最優(yōu)選的y2選自1-羥基丙烷-2-基，2-羥基環(huán)戊基，環(huán)丙基，1-甲基-1h-吡唑-4-基，異丙基，2,2,2-三氟乙基，2-羥乙基，2-甲氧基乙基，四氫-2h-吡喃-4-基，甲基，四氫呋喃-3-基，環(huán)丁基，氨基，環(huán)丙基甲基，2-羥基-1,1-二甲基-乙基，1-羥甲基丙基，叔丁基，2-羥基-2-甲基丙基和乙基；

或者y1、y2與它們所連接的n原子一起形成4-6元雜環(huán)基；

或者y1、y2與它們所連接的n原子一起形成環(huán)烷基；

優(yōu)選地或者y1、y2與它們所連接的n原子一起形成4-6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基除了含有氮原子外，還含有零個、一個或多個選自o和s的雜原子，并且所述s原子可以為其氧化物形式；或者y1、y2與它們所連接的n原子一起形成環(huán)烷基；

更優(yōu)選的或者y1和y2與它們所連接的氮原子一起形成二氧化物硫代嗎啉基，嗎啉基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基或哌啶基；

最優(yōu)選的或者y1和y2與它們所連接的氮原子一起形成1，1-二氧硫代嗎啉-4-基，嗎啉-4-基，氮雜環(huán)丁烷-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶-1-基；

y3，y4相互獨立選自：氫，c1-c6烷基，so2-c1-c6烷基，so2-nh2，so2-n(h,低碳數(shù)烷基)，so2-n(低碳數(shù)烷基)2，環(huán)烷基和雜環(huán)基，任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基，或者其中y3，y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、氧代、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基。

優(yōu)選地y3和y4相互獨立選自：氫,so2-低碳數(shù)烷基，so2-nh2,so2-n(h,低碳數(shù)烷基)和so2-n(低碳數(shù)烷基)2，或者y3和y4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選被1-4個獨立選自下列基團的取代基取代：鹵素、氰基、羥基、氧代、c1-c6烷基和c1-c6烷氧基。

更優(yōu)選的y3和y4相互獨立選自：氫,so2-低碳數(shù)烷基，so2-nh2,so2-n(h,低碳數(shù)烷基)和so2-n(低碳數(shù)烷基)2，或者與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,選自嗎啉基，吡咯烷基，哌啶基和二氧代硫代嗎啉基。

最優(yōu)選的y3和y4相互獨立選自：氫和so2-n(h,低碳數(shù)烷基)，或者與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基,選自嗎啉-4-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基和1，1-二氧硫代嗎啉-4-基。

具體實施方式

除特別指明外，下列定義用于說明和定義在本文中用于描述本發(fā)明時使用的各種術語的意義和范圍。

無論是單獨出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)，一般術語的下列定義均適用。

本申請中使用的命名規(guī)則是基于autonomtm2000，用于產生iupac系統(tǒng)命名的beilsteininstitute計算機化的系統(tǒng)。在本文中給出的化學結構是采用chemdraw版本12得到的。在本文中給出的結構中的碳、氧、硫或氮原子上出現(xiàn)的任何開放價鍵表明存在氫原子。

除特別說明外，術語“取代的”是指指定的基團或部分可以具有1、2、3、4、5或6個取代基。當基團上可以具有多個取代基并且給出了多種可能的取代基時，所述取代基獨立選擇，不必是相同的。

術語“未取代的”是指指定的基團上不具有取代基。

術語“任選取代的”是指指定的基團是未取代的或者是被一個或多個獨立選自可能的取代基的取代基所取代的。

當指明取代基的數(shù)目時，術語“一個或多個”是指一個取代至取代的最多可能的數(shù)目，即取代一個氫至所有的氫均被取代基取代。除特別指明外，優(yōu)選1、2、3、4或5個取代基。

術語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟。

本文所用的術語“低級烷基”是指含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，可以與本文中所述的c1-6烷基互換，的c1-6烷基的例子例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基以及下文中特別示例的那些基團。特別優(yōu)選的“低級烷基”為甲基和正丁基。

術語“低級烷氧基”指基團-o-r，其中r為如上文所定義的低級烷基。

術語“環(huán)烷基”是指單價飽和的環(huán)狀烴基，優(yōu)選具有3-7個環(huán)碳原子、更優(yōu)選3-6個碳原子的單價飽和的環(huán)狀烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，以及下文中特別示例的那些基團。

術語“雜環(huán)基”是指具有雜原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)或多環(huán)基團，優(yōu)選含有1個、2個或3個選自n、o或s的環(huán)雜原子的單價3-7元飽和或部分不飽和的單環(huán)環(huán)。優(yōu)選含有1個或2個環(huán)雜原子。優(yōu)選含有1個或2個選自n、o或s的環(huán)雜原子的4-6元雜環(huán)基。s可任選被兩個氧代基團取代。雜環(huán)基的示例為吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、四氫吡咯基、氮雜環(huán)丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚烷基、二氮雜環(huán)庚烷基、氧氮雜環(huán)庚烷基或二氫-唑基、以及下文中特別示例的那些基團。優(yōu)選的雜環(huán)基為嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、硫代嗎啉-4-基和1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基，特別優(yōu)選的雜環(huán)基為嗎啉-4-基、吡咯烷-1-基和1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。

術語“芳基”是指含有6-14個、優(yōu)選6-10碳原子并具有至少一個芳環(huán)或其中至少一個環(huán)為芳環(huán)的多稠合環(huán)的單價芳族碳環(huán)環(huán)系。芳基的示例為苯基、萘基、聯(lián)苯基或茚滿基，以及下文中特別示例的那些基團。優(yōu)選的芳基為苯基，芳基也可以被取代，如下文和權利要求中所定義。

術語“雜芳基”是含有雜原子的芳香基團，優(yōu)選含有1個、2個或3個選自氮、氧和/或硫的原子的芳族5-6元單環(huán)或9-10元雙環(huán)，例如呋喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并唑基、苯并異唑基、喹啉基或異喹啉基，以及下文中特別示例的那些基團。雜芳基也可以為取代的，如下文和權利要求中所定義。優(yōu)選的雜芳基為5-氟-吡啶-2-基。

術語“被鹵素取代的低級烷基”是指被鹵素單或多取代的低級烷基。被鹵素取代的低級烷基的示例為例如cfh2、cf2h、cf3、cf3ch2、cf3(ch2)2、(cf3)2ch或cf2h-cf2，以及下文中特別示例的那些基團。

術語“被羥基取代的低級烷基”是指其中至少一個烷基中的氫原子被羥基取代的如上文所定義的低級烷基。被羥基取代的低級烷基的示例包括但不限于被一或多個羥基、特別是一個、兩個或三個羥基、優(yōu)選一個或兩個羥基取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正己基。

式(i)和(ii)的化合物可以形成藥學上可接受的酸加成鹽。此類藥學上可接受的鹽的示例為式(i)和(ii)化合物與生理學上相容的無機酸或有機酸形成的鹽，無機酸為例如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸；有機酸為例如甲烷磺酸、p-甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸。術語“藥學上可接受的鹽”是指此類鹽。含有酸性基團例如cooh的式(i)化合物還可以與堿形成鹽。此類鹽的示例為堿金屬、堿土金屬和銨鹽，例如na-、k-、ca-和三甲基銨鹽。術語“藥學上可接受的鹽”也指此類鹽。

術語“藥學上可接受的酯”包括式(i)和(ii)化合物的衍生物，其中羧基被轉化為酯。低級烷基、被羥基取代的低級烷基、被低級烷氧基取代的低級烷基、氨基-低級烷基、單-或二低級烷基-氨基-低級烷基、嗎啉代-低級烷基、吡咯烷子基-低級烷基、哌啶子基-低級烷基、哌嗪子基-低級烷基、低級烷基-哌嗪子基-低級烷基和芳基-低級-烷基酯是適當?shù)孽サ氖纠?yōu)選甲基、乙基、丙基、丁基和芐基酯。術語“藥學上可接受的酯”還包括式(i)化合物的衍生物，其中羥基被無機或有機酸轉化為相應的酯，無機或有機酸為例如硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、p-甲苯磺酸等，這些酸對生物體是無毒的。

制備方法

本發(fā)明還涉及生產上文定義的式(i)化合物的方法，該方法包括：

a)使式(iv)化合物

與反應，其中g和w為任選的cl，br，i，oh，ots，otf和oms等；r5是烷基，甲基，乙基，叔丁基和芐基，然后

使式(1-3)化合物

與y反應或者

b)使式(1-4)的化合物：

與y反應；或

c)將式(1-3)的化合物皂化為式(1-4)化合物，隨后與y反應；或

d)式化合物與式化合物的反應，

其中z、y、a如上文所定義。

使式與反應，其中g和w是cl，br，i，oh，ots，otf和oms等任選的取代基。反應可以在實例中所述的條件下或者在本領域技術人員已知的條件下進行。例如，所述反應可以在lda，nah，叔丁醇鉀或鈉等下、在適當?shù)娜軇?如二氧六環(huán))中、在室溫下(如20℃)下進行?；蛘呤抢胢itsunobu條件(pph3，dead)、相轉移催化劑(tbab，冠醚)等生成醚的生產條件。

式化合物與y反應得到式(i)化合物的反應可以在實例中所述的條件下或者在本領域技術人員已知的條件下進行。例如，所述反應可以在三甲基鋁存在下、在適當?shù)娜軇?如二氧六環(huán))中、在升高的溫度(如85-95℃)下進行。

式化合物與y反應得到式(i)化合物的反應可以在實例中所述的條件下或者在本領域技術人員已知的條件下進行。例如，所述反應可以在hünigs堿(n，n-二異丙基乙基胺)和o-(苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲四氟硼酸鹽存在下、在適當?shù)娜軇?如二甲基甲酰胺)中、在室溫下進行?；蛘?，該反應可以在1，1′-羰基二咪唑存在下、在適當?shù)娜軇?如二甲基甲酰胺)中、在升高的溫度(如80℃)下進行。此外，該反應還可以在1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、n1-羥基苯并三唑和hünigs堿(n，n-二異丙基乙基胺)存在下、在適當?shù)娜軇?如二氯甲烷)中、于室溫下進行。

式化合物皂化為式(1-4)化合物的反應可以在實例中所述的條件下或者在本領域技術人員已知的條件下進行。例如，所述反應可以在氫氧化鈉存在下、在適當?shù)娜軇?如水)中、在室溫下進行?；蛘?，所述反應可以在氫氧化鈉或氫氧化鋰存在下、在適當?shù)娜軇?如四氫呋喃或水)中、在室溫下進行?；蛘呤瞧渌龅臈l件下或者在本領域技術人員已知的條件下進行，比如氫化脫掉芐基類的，酸性條件水解叔丁基等等條件。

式iv化合物與式vi化合物的反應得到式(i)化合物的反應可以在實例中所述的條件下或者在本領域技術人員已知的條件下進行。例如，例如，所述反應可以在lda，nah，叔丁醇鉀或鈉等下、在適當?shù)娜軇?如二氧六環(huán)、thf和dmf等)中、在室溫下(如20℃)下進行。或者是利用mitsunobu條件(pph3，dead)、相轉移催化劑(tbab，冠醚等)等生成醚的生產條件。在適當?shù)娜軇?如二氧六環(huán)、thf和dmf等)中、在升高的溫度(如80℃)下進行，在相應的堿或催化劑條件下生成產物。

本發(fā)明還涉及如上所述的式(ii)化合物，是通過如上所述的方法制備的。

本發(fā)明的式(ii)化合物及其藥學上可接受的鹽可以通過下列方法制備。

如果沒有在實施例中描述其制備方法，那么式(ii)化合物及其中間體產物可以根據(jù)類似的方法或者根據(jù)前述方法制備。本領域已知的原料可以得自商業(yè)，或者可以根據(jù)本領域已知的方法或已知方法的類似方法制備。

可以理解，本發(fā)明的通式(ii)化合物可以在官能團上衍生，從而得到能夠在體內再轉化為母體化合物的衍生物。

如果沒有在實施例中描述其制備方法，那么式(ii)化合物及其中間體產物可以根據(jù)類似的方法或者根據(jù)前述方法制備。本領域已知的原料可以得自商業(yè)，或者可以根據(jù)本領域已知的方法或已知方法的類似方法制備。

可以理解，本發(fā)明的通式(ii)化合物可以在官能團上衍生，從而得到能夠在體內再轉化為母體化合物的衍生物。

如上所述，本發(fā)明的新化合物及其藥學上可接受的鹽和酯具有重要的藥理學性質，為α5gabaa受體反向激動劑。因此，本發(fā)明化合物可以單獨使用或與其他藥物組合使用，用于治療或預防由含有α5亞單位的gabaa受體配體介導的疾病。這些疾病包括但不限于疼痛、阿爾茨海默氏病、多梗塞性癡呆和中風。

因此，本發(fā)明還涉及藥用組合物，該藥用組合物包括如上文所定義的化合物和藥學上可接受的載體和/或輔助劑。

同樣，本發(fā)明還包括如上所述的化合物，用作制備治療或預防與α5gabaa受體有關的疾病的藥物，尤其是治療或預防下列疾?。禾弁?、阿爾茨海默氏病、多梗塞性癡呆和中風。

優(yōu)選治療或預防疼痛。特別優(yōu)選治療或預防神經病理性痛、炎性疼痛和癌性痛。

如本文所用，“癌性痛”是指惡性腫瘤在其發(fā)展過程中出現(xiàn)的疼痛，癌性痛發(fā)生目前認為有三種機制，即：癌癥發(fā)展直接造成的疼痛、癌癥治療后造成的疼痛和癌癥患者并發(fā)疼痛性疾病。

如本文所用，“神經病理性痛”是為由神經系統(tǒng)原發(fā)性損害和功能障礙所激發(fā)或引起的疼痛。

如本文所用，“炎性疼痛”是局部急性炎癥或是慢性炎癥刺激神經所致的疼痛。

如本文所用，“治療”也包括預防性給藥，一旦所述病癥建立后緩解或消除所述病癥。

如本文所用，“患者”定義為任何溫血動物，例如不限于小鼠、豚鼠、狗、馬或人，所述患者最好是人。

如本文所用，“急性疼痛”定義為由皮膚、身體結構或內臟的損傷和/或疾病發(fā)生的有害刺激而引起的疼痛，或由不產生實際組織損害的肌肉或內臟的異常功能而引起的疼痛。

如本文所用，“慢性疼痛”定義為持續(xù)超出急性疾病通常的病程或損傷治愈的合理時間，或與引起持續(xù)疼痛的慢性病理過程有關，或疼痛以一定間隔復發(fā)數(shù)月或數(shù)年，如果在應該已經達到治愈后或超過通常的治療過程后仍存在疼痛，則認為是慢性疼痛。在疼痛需要經過的時間長度取決于疼痛的性質和與疼痛有關的治療過程，如果疼痛超過通常的治療過程，則疼痛是慢性的。慢性疼痛包括但不限于頭痛、面部痛、頸痛、肩痛、胸痛、腹痛、背部痛、腰痛、下肢痛、肌與骨骼疼痛、與軀體病樣精神障礙有關的疼痛、內臟痛、疼痛性糖尿病性神經病、血管疼痛、痛風、關節(jié)炎性疼痛、癌癥疼痛、自主神經反射性疼痛、感染性疾病(如艾滋病和帶狀皰疹)導致的疼痛、自身免疫性疾病(風濕)導致的疼痛、急慢性炎癥導致的疼痛、手術后疼痛和燒傷后疼痛。

本發(fā)明揭示的藥物能有效地治療如上定義的慢性疼痛，而且本發(fā)明揭示的藥物可用于治療伴隨其他病癥的痛敏，包括痛覺過敏、異常性疼痛、痛覺增強和疼痛記憶增強，該發(fā)明將改善對其疼痛的治療。

如本文所用，“頭痛”可分為原發(fā)性頭痛和繼發(fā)性頭痛，原發(fā)性頭痛包括緊張性頭痛、偏頭痛和叢集性頭痛，而繼發(fā)性頭痛是由于其他疾病引起的。頭面部的痛敏感組織發(fā)生病變或受到刺激時，可引起各種頭痛，這些痛敏感組織包括分布于頭皮、面部、口腔及咽喉等，由于它們主要是頭部的肌肉或血管，含有豐富的神經纖維，對疼痛比較敏感，所以當這些組織受到傷害時可引起頭痛。

如本文所用，“面部痛”包括但不限于三叉神經痛、非典型面痛、面神經麻痹和面肌痙攣。

如本文所用，“三叉神經痛”是一種獨特的慢性疼痛性疾病，又稱痛性抽搐，是指在三叉神經分布區(qū)域出現(xiàn)短暫的、陣發(fā)性的和反復發(fā)作的電擊樣劇烈性疼痛，或伴有同側面肌痙攣。三叉神經痛分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型，原發(fā)性三叉神經痛是指臨床上未發(fā)現(xiàn)神經系統(tǒng)體征，檢查未發(fā)現(xiàn)器質性病變；繼發(fā)性三叉神經痛是指在臨床上有神經系統(tǒng)體征，檢查發(fā)現(xiàn)有器質性病變，如腫瘤和炎癥等。

如本文所用，“非典型面痛”是指由多種病因引起的疼痛。表現(xiàn)為持續(xù)性燒灼樣疼痛、無間歇性、與特殊的動作或觸發(fā)刺激無關，疼痛多為雙側、疼痛常常超出三叉神經的分布范圍甚至累及頸部皮膚。病因可由鼻竇炎、惡性腫瘤、頜及顱底感染等原因刺激或損傷三叉神經而引起疼痛。

如本文所用，“頸痛、背痛、肩痛”是指由于急慢性肌肉勞損及骨關節(jié)的退行性變和外傷等導致的疼痛。引起頸、肩及上肢疼痛的常見疾病有頸肩肌筋膜炎、項韌帶炎、頸椎病、肩周炎、胸廓出口綜合癥、肱骨外上髁炎等，或由自身免疫性疾病引起的疼痛常見于類風濕性關節(jié)炎、強直性脊柱炎和風濕性關節(jié)炎等疾病，其他可能引起頸痛、背痛、肩痛的疾病還有頸、肩部的腫瘤、神經炎、動靜脈疾病和各種感染以及胸、腹腔臟器病變引起的牽涉痛等。

如本文所用，“胸、腹及背部痛”指由于胸腹部內臟、胸腹壁組織的疾病導致的疼痛，包括但不限于肋間神經痛、肋間軟骨炎、心絞痛、腹痛(急性腹部內臟痛)和腰背部肌筋膜綜合征。

如本文所用，“腰、下肢痛”是指下腰、腰骶、骶髂、髖、臀及下肢痛。腰和下肢痛往往并不是獨立的疾病，而是多種疾病的共有特征，臨床表現(xiàn)多樣，病因十分復雜，以退行性和損傷為多，包括但不限于腰椎間盤突出、急性腰扭傷、坐骨神經痛、骨質疏松癥、第三腰椎橫突綜合癥、梨狀肌綜合癥、膝關節(jié)骨性關節(jié)炎、尾痛癥和足跟痛等涉及的疼痛。

如本文所用，“肌與骨骼疼痛”包括但不限于肌筋膜疼痛、創(chuàng)傷引發(fā)的疼痛和慢性區(qū)域性疼痛綜合癥。

如本文所用，“疼痛性糖尿病”是指糖尿病并發(fā)的神經損傷而引起的疼痛，糖尿病中的神經損傷至少部分是由于血流減少和高血糖引起的。某些糖尿病患者不發(fā)生神經病變，而其他患者早期就發(fā)生該疾病，糖尿病性神經病痛可以分為涉及一個或者多個病灶部位的單神經病和全身性多神經病，所述多神經病可以是擴散和對稱的，通常主要涉及感覺方式(merrit’stextbookofneurology，第9版，lprowlandlp編輯)。糖尿病性神經病的表現(xiàn)可以包括植物神經功能障礙，導致包括心臟、平滑肌和腺體在內的調節(jié)障礙，引起低血壓、腹瀉、便秘和性無能。糖尿病神經病往往分階段發(fā)展，早期在神經末梢區(qū)，植物神經病或感覺神經病的時發(fā)生在足部，腦神經病時發(fā)生在面部和眼周圍，出現(xiàn)間歇性疼痛和麻刺感，在隨后的階段中，疼痛更強和經常發(fā)生，最后，當某一區(qū)域痛覺喪失時，發(fā)生為無痛性神經病，由于沒有疼痛作為損傷的指示，大大增加了發(fā)生嚴重組織損傷的風險。

如本文所用，“內臟疼痛”包括但不限于刺激性腸綜合征(ibs)，伴有或不伴有慢性疲勞綜合征(cfs)、炎性腸病(ibd)和間質性膀胱炎的疼痛。

如本文所用，“血管疼痛”是由以下一種或多種因素產生的疼痛。第一，組織的灌注不當。引起暫時或連續(xù)的局部缺血，諸如在運動期間發(fā)生肢體肌肉中的局部缺血；第二，遲發(fā)性變化。例如在皮膚或腹部內臟中的潰瘍或壞疽；第三，大血管口徑的突然或加速變化。例如動脈瘤發(fā)生的變化；第四，主動脈破裂。結果是血液溢出，刺激腹膜或胸膜壁層中的傷害感受纖維；第五，由于動脈內注射嚴重刺激動脈內皮而引起的強痙攣；第六，靜脈血回流的損害，結果是迅速擴張筋膜隔室的大量水腫(bonica等，themanagementofpain，第一卷(第二版)，philadelphia；lea&feboger，1990)。實例包括但不限于閉塞性動脈硬化、閉塞性血栓脈管炎、急性動脈閉合、栓塞、先天性動靜脈瘤、血管痙攣性疾病、rayaud病、手足發(fā)紺、急性靜脈閉合、血栓靜脈炎、靜脈曲張和淋巴水腫。

如本文所用，“自主神經反射性疼痛”是指由“反射性交感神經萎縮征”導致的疼痛。反射性交感神經萎縮征是指機體遭受急慢性損傷后，有劇烈的自發(fā)疼痛，對觸覺和痛覺過敏，可伴有浮腫和血行障礙，隨后可出現(xiàn)皮膚及肌肉骨骼的營養(yǎng)障礙和萎縮等癥狀。

如本文所用，“術后疼痛”是指機體對疾病本身和手術造成的組織損傷的一種復雜的生理反應，它表現(xiàn)為心理和行為上的一種不愉快的經歷。

如本文所用，“關節(jié)炎性疼痛”包括但不限于骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、關節(jié)強直性脊椎炎、牛皮癬性關節(jié)病、痛風、假痛風、傳染性關節(jié)炎、腱炎、粘液囊炎、骨損害和關節(jié)軟組織炎癥等疾病導致的疼痛。

如本文所用，“帶狀皰疹后的神經痛”是指帶狀皰疹的皮疹愈合后，在原來皮疹區(qū)的皮下長期存在的劇烈疼痛。

如本文所用，“傷害感受性疼痛”是由刺激傷害性感受器傳入的組織損害過程引起的疼痛，或是由傷害性感受器延長的興奮引起的疼痛。由傷害感受器延長的興奮引起的疼痛可以是由于傷害感受器的持久有害刺激或其敏化或這兩者共同引起，或它們可以由這些因素引起，并由其持久性、各種反射機制和其他因素而延長。

藥物組合物

本發(fā)明提供含治療有效量的α5-gabaa反向激動劑的藥物合物的用途。盡管用于本發(fā)明治療的α5-gabaa反向激動劑可以原料化合物的形式給藥，但優(yōu)選將活性成分，任選地以生理上可接受的鹽的形式，與一種或多種添加劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其它常規(guī)的藥物輔料一起混合成藥物組合物。

在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供含α5-gabaa反向激動劑的藥物組合物，其中α5-gabaa反向激動劑與一種或多種藥學上可接受的載體、和任選地與其它本領域已知的或使用的治療性的和/或預防性的組份混合。該載體必須是“可接受的”，即與制劑中的其它成分相容且不會對其接受者有害。

用于本發(fā)明的藥物組合物可以是那些適合于經口、直腸、支氣管、鼻腔、肺、局部(包括頰內和舌下)、經皮、陰道或腸胃外(包括皮膚、皮下、肌內、腹腔內的、靜脈內、動脈內、腦內、眼內注射或輸注)給藥的組合物，或那些以適合于吸入或噴灑給藥的形式，包括粉末和液體氣霧劑給藥、或緩釋系統(tǒng)給藥的藥物組合物。合適的緩釋系統(tǒng)的例子包括含本發(fā)明化合物的固體疏水性聚合物的半滲透基質，其中基質可以是成形的制品形式，例如膜或微囊。

因此可將用于本發(fā)明的化合物與常規(guī)的添加劑、或稀釋劑一起制成藥物組合物及其單位劑量的形式。諸如此類的形式包括固體(尤其是片劑、填充膠囊、粉末以及丸劑的形式)、和液體(尤其是水溶液或非水溶液、混懸液、乳劑、酏劑)、和填充上述形式的膠囊、所有口服給藥的形式、直腸給藥的栓劑、以及腸胃外給藥的無菌可注射的溶液。諸如此類藥物組合物及其單位劑量形式可包括常規(guī)比例的常規(guī)成分、含或不含另外的活性化合物或成分，這類單位劑量形式可含與所需的每日應用劑量范圍相當?shù)娜魏魏线m的有效量的活性成分。

用于本發(fā)明的化合物可以各種的口服的和胃腸外的劑型給藥。對本說領域的技術人員來說下述的劑型可含作為活性成分的本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽。

為將用于本發(fā)明的化合物制成藥物組合物，藥學上可接受的載體可以是固體或者液體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、九劑、膠囊、扁囊劑、栓劑、以及可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種還起稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑、或囊化材料作用的物質。

粉末中，載體為細分的固體，它與細分的活性成分混合。

片劑中，活性成分與具有必要的粘合性能的載體以適當?shù)谋壤旌喜嚎s成所需的形狀和大小。

粉末和片劑優(yōu)選地含5％或10％到約70％的活性化合物。合適的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點的蠟、可可脂等等。術語“制劑”包括含與作為載體的囊化材料配制的活性化合物，囊化材料提供囊，其中含或不含載體的活性成分被載體包圍，這樣與其結合在一起。同樣地，制劑包括扁囊劑和錠劑(lozenges)。片劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以用作適合于口服給藥的固體形式。

為制備栓劑，首先將低熔點的蠟，如脂肪酸甘油酯或可可脂的泥合物熔化，然后通過攪拌將活性成分均勻地分散于其中。然后將該熔化的均勻混合物倒入適當大小模具中，讓其冷卻并由此固化。

適合于陰道給藥的組合物可以陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧劑的形式存在，組合物除含活性成分外還含本領域已知的合適的載體。

液體制劑包括溶液、混懸液和乳劑，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，腸胃外注射液體制劑可以配制成水-聚乙二醇的溶液。

因此用于本發(fā)明的化合物可配制成用于腸胃外給藥(例如注射，如快速濃注或連續(xù)輸注)的制劑，和可以與添加的防腐劑一起以單位劑量的形式存在于安瓿、預填充的注射器、小體積的輸液袋中或多劑量容器中。該組合物可采取油性或水性載體的混懸液、溶液或乳劑的形式，并可含制劑成分，如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。另外，活性成分可以是粉末的形式，可由滅菌的固體無菌分離或由溶液凍干獲得，用于臨用前與合適的載體如無菌的、無熱原的水重建。

適合于口服給藥的水溶液可通過將活性成分溶解于水中和加入所需的著色劑、調味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。

適合于口服給藥的水懸浮液可通過將細分的活性成分分散于含粘性物質，如天然的或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、或其它公知的懸浮劑的水中而制備。

還包括為在臨用前不久轉化為用于口服給藥的液態(tài)制劑而設計的固體制劑。這類液體制劑包括溶液、混懸液和乳劑。除活性成分之外，這類制劑可含著色劑、調味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人造的和天然的甜味劑、分散劑增稠劑、增溶劑等。

為了局部施用到表皮，可將本發(fā)明的化合物配制成軟膏劑、乳膏劑或洗劑或透皮貼劑。例如，軟膏劑和乳膏劑可用水性或油性基質外加合適的增稠劑和/或膠凝劑配制而成。洗劑可用水性或油性基質配制而成，且通常還含一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。

適合于口腔局部給藥的組合物包括在調味基質通常為蔗糖和金合歡膠或西黃蓍膠中含有活性成分的錠劑(lozenges)；在惰性的基質如明膠和甘油或蔗糖和金合歡膠中含活性成分的錠劑(pastiiles)；以及在合適的液體載體中含活性成分的漱口藥。

可將溶液或混懸液用常規(guī)方法例如用滴管、吸管或噴霧器直接應用到鼻腔。該組合物可以是單劑量或多劑量的形式。

呼吸道給藥也可以通過氣霧劑實現(xiàn)，其中活性成分與合適的推進劑一起裝在加壓的包裝中，合適的推進劑包括氟氯化碳(cfc)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體。氣霧劑還可適當?shù)睾砻婊钚詣?，如卵磷脂。藥物的劑量可通過量閥控制。

另外活性成分可以是干粉的形式，例如化合物與合適粉末基質如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(pvp)的粉末混合物。粉末載體可方便地在鼻腔內形成凝膠。粉末組合物可以單位劑量的形式存在，例如存在于膠囊或藥筒(如明膠的膠裘或藥筒)中，或存在于粉末可經吸入器給藥的泡罩包裝中。

在用于呼吸道給藥的組合物(包括鼻內用的組合物)中，通?；衔锞哂行〉牧６?，例如為5微米或更小數(shù)量級的粒度。這樣的粒度可以用本領域已知的方法，例如通過微粉化獲得。

需要時，可以應用適于活性成分緩釋的組合物。

藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。這類形式中，制劑被細分成合適量活性成分的單位劑量。單位劑量形式可以是封裝的制劑，其中密封包裝中含分離的大量制劑，如封裝的片劑、膠囊和裝入小瓶或安瓿中的粉末。此外，單位劑量形式可以是膠囊、片劑、扁裘劑或錠劑(lozenge)本身，或可以是任何封裝形式的適量上述膠囊、片劑等。

用于口服給藥的片劑或膠囊和用于靜脈給藥的液體以及連續(xù)的輸液為優(yōu)選的組合物。

關于制劑和給藥技術的更詳細的資料可以在remington'spharmaceuticalsciences(雷明頓藥物科學)(maackpublishingco.,easton,pa)的最新的版本上見到。

單位劑量制劑中活性組份的量可根據(jù)具體的應用和活性組份的效力而變化，可調節(jié)自0.01mg至約0.1g。例如，在醫(yī)藥用途中，該藥物可以0.01至約100mg的膠囊每天給藥三次，必要時該組合物還可以含其他相容的治療劑。

治療方法

在治療用途中，用于本發(fā)明的化合物以起始劑量每天0.001mg/kg至10mg/kg體重。但是，這些劑量可以根據(jù)患者的需要、被治療病癥的嚴重性以及使用的化合物而變化，一般來說，開始以小于該化合物最佳劑量的較小劑量治療，此后，小量增加此劑量達到最佳效果，方便起見，如果需要可將總日劑量再細分為一天內分次給藥。

本發(fā)明的藥物組合物還可同時與其它治療疼痛、阿爾茨海默氏病、多梗塞性癡呆和中風的藥物聯(lián)合使用，包括但不限于嗎啡、加巴噴丁等。因此，本發(fā)明提供了一種用于治療疼痛、阿爾茨海默氏病、多梗塞性癡呆和中風的藥物的藥物，該藥物不僅有效，而且沒有明顯的副作用，本發(fā)明的另一個目的是提供一種對于特殊病人群體，如老人、患有肝或腎功能衰退、或心臟血管性疾病的病人，具有高度安全性的藥物。

實施例

合成路線1：

實驗操作過程：

6-[3-叔丁基-7-(5-羥甲基-異惡唑-3-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-2-氧甲基]煙酸甲酯(a3)

將a1(4.5g，15.6mmol)(參考文獻：us2015/374705)溶解在dmf(140ml)中，再加入a2(3.6g，18.7mmol)(參考文獻：us2010/16373)，接著加入碳酸鉀(13g，91mmol)?；旌衔锉簧郎氐?0度攪拌5h。tlc板(二氯甲烷：甲醇＝20：1，rf＝0.6)檢測原料消失，反應完全，反應混合倒入450毫升的水中，用450ml的二氯甲烷萃取，有機相水相，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸干溶劑，殘余物通過硅膠過柱純化得到乳白色固體2.7g，產率39.6％。

6-[3-叔丁基-7-(5-羥甲基-異惡唑-3-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-2-氧甲基]煙酸(a4)

將a3(2.7g，6.16mmol)溶解到60毫升的乙醇中，攪拌下滴加1摩爾/升的氫氧化鈉溶液(12.32ml)，室溫攪拌過夜。tlc板(二氯甲烷：甲醇＝5：1，rf＝0.4)檢測原料消失，反應完全，混合物被減壓蒸干乙醇，加少量的水，用鹽酸調ph值為5～6，有大量的固體析出，過濾，濾餅水洗，干燥得黃色固體2.48g，產率100％。

實施例1

6-[3-叔丁基-7-(5-羥甲基-異惡唑-3-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-2-氧甲基]-n-嗎啉煙酰胺(01)

在5ml的dmf中依次加入原料a4(85mg)、1-羥基苯并三唑(54mg)和1-乙基(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽(77mg)，室溫和氮氣保護下攪拌10分鐘。將4-氨基嗎啡啉(41mg)和n，n-二異丙基乙胺(130mg)加到反應液中?；旌衔锸覝財嚢?6小時。tlc板(展開劑：二氯甲烷：甲醇＝10：1，rf＝0.5)顯示原料反應完全。反應混合物加入二氯甲烷(50ml)和水(20ml)，有機層用水(50ml×2次)洗滌。用無水硫酸鈉干燥有機層，濃縮，殘余物通過硅膠柱層析純化得到產物(38mg，產率：37.3％)，外觀為白色固體。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.70(s,1h),9.60(s,1h),8.93(d,1hj＝1.6),8.20～8.17(m,1h),7.63(d,1hj＝8.0),7.14(s,1h),5.87(t,1hj＝6.0),5.59(s,2h),4.73(d,2hj＝6.0),3.66(t,4hj＝4.6),2.88(t,4hj＝4.8),1.51(s,9h).lc-ms:m/z(esi+)forc24h28n8o5509[m+1]⁺。

實施例2

(r)-6-((3-叔丁基-7-(5-(羥甲基)異惡唑-3-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-2-氧基)甲基)-n-(1-羥基丙-2-基)煙酰胺(02)

實驗操作如實施例1所述：中間體a4和(r)-2-氨基正丙醇(cas：2799-16-8)縮合反應得到目標化合物得到產物(35mg，產率：41％)，外觀為白色固體。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:.9.60(s,1h)9.00(d,1hj＝1.6),8.35～8.23(m,2h),7.63(d,1hj＝8.0),7.15(s,1h),5.59(s,2h),4.73(s,2h),4.06～3.97(m,1h),3.48～3.45(m,1h),3.36～3.30(m,1h),1.50(s,9h)1.11(d,3hj＝6.8).lc-ms:m/z(esi+)forc23h27n7o5482[m+1]⁺。

實施例3

6-((3-叔丁基-7-(5-(羥甲基)異惡唑-3-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-2-氧基)甲基)-n-((1s,2s)-2-羥基丙-2-羥環(huán)戊基)煙酰胺(03)

實驗操作如實施例1所述：中間體a4和反式-(1s,2s)-2-氨基-環(huán)戊醇鹽酸鹽(cas：68327-04-8)縮合反應得到產物(22mg，產率：24.5％)，外觀為白色固體。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.60(s,1h),8.99(d,1hj＝2.4),8.42(d,1hj＝6.8),8.25～8.20(m,1h),7.65(d,1hj＝8.4),7.15(s,1h),5.87(t,1hj＝6.2),5.59(s,2h),4.80(d,1hj＝4.4),4.73(d,2hj＝6.0),4.05～3.95(m,2h),2.05～1.90(m,1h),1.88～1.78(m,1h),1.70～1.60(m,2h),1.51(s,9h),1.40～1.50(m,2h).lc-ms:m/z(esi+)forc25h29n7o5508[m+1]⁺。

實施例4

6-((3-叔丁基-7-(5-(羥甲基)異惡唑-3-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-2-氧基)甲基)-n-環(huán)丙基煙酰胺(04)

實驗操作如實施例1所述：

中間體a4和環(huán)丙胺(cas：765-30-0)縮合反應得得到產物(21mg，產率：25.6％)，外觀為白色固體。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.60(s,1h)8.96(d,1hj＝2.0),8.63(d,1hj＝4.4),8.23～8.19(m,1h),7.63(d,1hj＝8.4),7.14(s,1h),5.86(t,1hj＝6.0),5.59(s,2h),4.73(d,2hj＝6.0),2.86～2.40(m,1h),1.51(s,9h),0.73～0.69(m,2h),0.58～0.56(m,2h).lc-ms:m/z(esi+)forc23h25n7o4463[m+1]⁺。

實施例5

6-((3-叔丁基-7-(5-(羥甲基)異惡唑-3-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-2-氧基)甲基)-n-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)煙酰胺(05)

實驗操作如實施例1所述：間體a4和1-甲基-1h-吡唑-4-胺(cas：69843-13-6)縮合反應硅膠柱層析純化得到產物(10mg，產率：11％)，外觀為白色固體。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:.10.63(s,1h)9.61(s,1h)9.09(d,1hj＝1.6),8.36～8.32(m,1h),8.03(s,1h)7.69(d,1hj＝8.0),7.56(s,1h),7.15(s,1h),5.87(t,1hj＝6.0),5.62(s,2h),4.72(d,2hj＝6.0),3.82(s,3h),1.52(s,9h).lc-ms:m/z(esi+)forc24h25n9o4504[m+1]⁺。

實施例6

6-((3-叔丁基-7-(5-(羥甲基)異惡唑-3-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-2-氧基)甲基)-n-異丙基煙酰胺(06)

實驗操作如實施例1所述：中間體a4和異丙胺(cas：75-31-0)縮合反應得到產物(26mg，產率：31.6％)，外觀為白色固體。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.61(s,1h)8.89(d,1hj＝2.0),8.43(d,1hj＝7.6),8.25～8.22(m,1h),7.64(d,1hj＝8.4),7.15(s,1h),5.87(t,1hj＝6.0),5.59(s,2h),4.73(d,1hj＝6.0),4.15～4.04(m,1h),1.51(s,9h),1.16(d,6hj＝6.4).lc-ms:m/z(esi+)forc23h27n7o4466[m+1]⁺。

實施例7

6-((3-叔丁基-7-(5-(羥甲基)異惡唑-3-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-2-氧基)甲基)-n-(2-羥乙基)煙酰胺(07)

實驗操作如實施例1所述：中間體a4和乙醇胺(cas：141-43-5)縮合反應得到產物(50mg，產率：60.5％)，外觀為白色固體。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.61(s,1h)9.01(d,1hj＝1.6),8.66(d,1hj＝5.6),8.27～8.23(m,1h),7.64(d,1hj＝8.4),7.15(s,1h),5.87(t,1hj＝6.0),5.59(s,2h),4.77～4.72(m,3h),3.55～3.45(m,2h),3.35～3.31(m,

2h),1.51(s,9h).lc-ms:m/z(esi+)forc22h25n7o5468[m+1]⁺。

實施例8

{6-[3-叔丁基-7-(5-(羥甲基異惡唑-3-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-2-氧甲基]-吡啶-3-基}-(1,1-二氧-硫代嗎啉-4-基)-甲基酮(08)

實驗操作如實施例1所述：中間體a4和硫代嗎啉1,1-二氧化物鹽酸鹽(cas:59801-62-6)縮合反應得到產物(30mg，產率：31.3％)，外觀為白色固體。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:.9.61(s,1h)8.72(d,1hj＝1.6),8.02～7.98(m,1h),7.63(d,1hj＝8.0),7.12(s,1h),5.87(t,1hj＝6.2),5.59(s,2h),4.73(d,2hj＝5.6),4.06～3.96(m,2h),3.75～3.65(m,2h),3.27(s,4h),1.51(s,9h)；lc-ms:m/z(esi+)forc24h27n7o6s542[m+1]⁺。

實施例9

(6-((3-叔丁基-7-(5-(羥甲基)異惡唑-3-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-2-氧基)甲基)吡啶-3-基)(嗎啉)甲基酮(09)

實驗操作如實施例1所述：中間體a4和嗎啉(cas:110-91-8)縮合反應得得到產物(13mg，產率：14.9％)，外觀為白色固體。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.60(s,1h)8.64(d,1hj＝1.6),7.95～7.91(m,1h),7.61(d,1hj＝8.0),7.11(s,1h),5.85(t,1hj＝6.0),5.58(s,2h),4.72(d,2hj＝6.0),3.54～3.50(m,6h),3.40～3.35(m,2h),1.51(s,9h)；lc-ms:m/z(esi+)forc24h27n7o5494[m+1]⁺。

實施例10

6-((3-叔丁基-7-(5-(羥甲基)異惡唑-3-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-2-氧基)甲基)-n-(2,2,2-三氟乙基)煙酰胺(10)

實驗操作如實施例1所述：

中間體a4和2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(cas:373-88-6)縮合反應得到產物(26mg，產率：29％)，外觀為白色固體。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.61(s,1h)9.32(t,1hj＝6.4),9.04(d,1hj＝2.0),8.32～8.28(m,1h),7.68(d,1hj＝8.0),7.15(s,1h),5.87(t,1hj＝5.8),5.61(s,2h),4.73(d,2hj＝6.0),4.18～4.08(m,2h),1.51(s,9h).lc-ms:m/z(esi+)forc22h22f3n7o4506[m+1]⁺。

實施例11

6-((3-叔丁基-7-(5-(羥甲基)異惡唑-3-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-2-氧基)甲基)-n-(2-甲氧基乙基)煙酰胺(11)

實驗操作如實施例1所述：中間體a4和2-甲氧基乙胺(cas:109-85-3)縮合反應得到產物(10mg，產率：10.6％)，外觀為黃色固體。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.61(s,1h),9.00(d,j＝1.6hz,1h),8.75(t,j＝4.8hz,1h),8.25(dd,j＝6.4hz,j＝8.0hz,1h),7.55(d,j＝8.4hz,1h),7.14(s,1h),5.86(t,j＝5.8hz,1h),5.59(s,2h),4.73(d,j＝6.0hz,2h),3.45(m,4h),3.26(s,3h),1.51(s,9h)；lc-ms:m/z(esi+)forc23h27no7s5482[m+1]⁺。

實施例12

6-((3-叔丁基-7-(5-(羥甲基)異惡唑-3-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-2-氧基)甲基)-n-(四氫-2h-吡喃-4-基)煙酰胺(12)

實驗操作如實施例1所述：中間體a4和4-氨基四氫吡喃鹽酸(cas:33024-60-1)縮合反應得到產物(28mg，產率：15.6％)，外觀為黃色固體。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.61(s,1h),9.00(d,j＝2.0hz,1h),8.51(d,j＝7.6hz,1h),8.25(dd,j＝2.4hz,j＝7.8hz,1h),7.65(d,j＝8.0hz,1h),7.14(s,1h),5.86(t,j＝5.8hz,1h),5.60(s,2h),4.73(d,j＝6.0hz,2h),4.00(m,1h),3.87(d,j＝6.4hz,2h),3.38(m,2h),1.77(m,2h),1.57(m,2h),1.51(s,9h)；lc-ms:m/z(esi+)forc25h29n7o5508[m+1]⁺。

實施例13

6-((3-叔丁基-7-(5-(羥甲基)異惡唑-3-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-2-氧基)甲基)-n，n-二甲基煙酰胺(13)

實驗操作如實施例1所述：中間體a4和鹽酸二甲胺(cas:506-59-2)縮合反應得到產物(20mg，產率：12.5％)，外觀為黃色固體。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.60(s,1h),8.64(d,j＝1.6hz,1h),7.93(dd,j＝2.0hz,j＝8.0hz,1h),7.60(d,j＝8.0hz,1h),7.12(s,1h),5.86(t,j＝6.2hz,1h),5.58(s,2h),4.73(d,j＝6.0hz,2h),2.96(d,j＝64hz,6h),1.52(s,9h)；lc-ms:m/z(esi+)forc22h25n7o4452[m+1]⁺。實施例14

6-((3-叔丁基-7-(5-(羥甲基)異惡唑-3-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-2-氧基)甲基)-n-(四氫呋喃-3-基)煙酰胺(14)

中間體a4和3-氨基四氫呋喃鹽酸鹽(cas:204512-94-7)縮合反應得到產物(7mg，產率：4％)，外觀為黃色固體。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.60(s,1h),9.00(d,j＝2.0hz,1h),8.74(d,j＝6.4hz,1h),8.25(dd,j＝1.8hz,j＝8.2hz,1h),7.65(d,j＝8.0hz,1h),7.14(s,1h),5.86(t,j＝6.2hz,1h),5.60(s,2h),4.73(d,j＝6.0hz,2h),4.47(m,1h),3.87-3.82(m,2h),3.74-3.68(m,1h),3.59(dd,j＝4.2hz,j＝9.0hz,1h),2.18-2.13(m,1h),1.94-1.87(m,1h),1.51(s,9h)^.；lc-ms:m/z(esi+)forc24h27n7o5494[m+1]⁺。

實施例15

6-(((7-(叔丁基)-3-(5-(羥基甲基)異惡唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]吡啶-6-基)氧基)甲基)-n-環(huán)丁基煙酰胺(15)

實驗操作如實施例1所述：中間體a4和環(huán)丁基胺(cas:2516-34-9)縮合反應得到產物(21mg，產率：12.5％)，外觀為黃色固體。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.60(s,1h),8.99(s,1h),8.80(d,j＝7.6hz,1h),8.23(d,j＝8.0hz,1h),7.64(d,j＝4.0hz,1h),7.15(s,1h),5.86(t,j＝6.0hz,1h),5.59(s,2h),4.73(d,j＝6.0hz,2h),4.41(m,1h),2.21-2.03(m,4h),1.67(m,2h),1.51(s,9h)；lc-ms:m/z(esi+)forc24h27n7o4478[m+1]⁺。

實施例16

氮雜環(huán)丁烷-1-基(6-((3-叔丁基-7-(5-(羥甲基)異惡唑-3-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-2-氧基)甲基)吡啶-3-基)甲酮(16)

實驗操作如實施例1所述：中間體a4和雜氮環(huán)丁烷(cas:503-29-7)縮合反應得到產物(34mg，產率：20.8％)，外觀為黃色固體。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.61(s,1h),8.81(d,j＝1.6hz,1h),8.08(dd,j＝2.0hz,j＝8.0hz,1h),7.62(d,j＝8.4hz,1h),7.12(s,1h),5.86(t,j＝5.8hz,1h),5.59(s,2h),4.73(d,j＝6.0hz,2h),4.33(m,2h),4.06(m,2h),2.26(m,2h),1.52(s,9h)；lc-ms:m/z(esi+)forc23h25n7o4464[m+1]⁺。

實施例17

6-((3-叔丁基-7-(5-(羥甲基)異惡唑-3-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-2-氧基)甲基)煙酰肼(17)

將a3(210mg)溶解在10毫升的乙醇中，再滴加水合肼(60mg，1.2mmol)，反應液被攪拌120個小時。tlc板(展開劑：二氯甲烷：甲醇＝10：1，rf＝0.3)顯示原料反應完全。反應混合物被減壓濃縮，殘余物通過硅膠柱層析純化得到產物(150mg，產率：71％)，外觀為淡黃色固體。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.96(s,1h)9.60(s,1h),8.97(d,1hj＝1.6),8.23～8.20(m,1h),7.63(d,1hj＝8.0),7.13(s,1h),5.86(t,1hj＝6.0),5.59(s,2h),4.73(d,2hj＝5.6),4.56(s,2h),1.51(s,9h).；lc-ms:m/z(esi+)forc20h22n8o4439[m+1]⁺。

實施例18

6-((3-叔丁基-7-(5-(羥甲基)異惡唑-3-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-2-氧基)甲基)-n-(哌啶-1-基—)煙酰胺(18)

實驗操作如實施例1所述：中間體a4和n-氨基哌啶鹽酸鹽(cas:63234-70-8)縮合反應得得到產物(15mg，產率：8.3％)，外觀為黃色固體。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.60～9.56(d,2h),8.92～8.91(d,1h),8.18～8.15(m,1h),7.64～7.62(d,1h),7.13(s,1h),5.87～5.84(t,1h),5.58(s,2h),4.73～4.72(d,2h),2.83～2.80(t,4h),1.61～1.56(m,4h),1.50(s,9h),1.37～1.34(t,2h)；lc-ms:m/z(esi+)forc25h30n8o4507[m+1]⁺。

實施例19

n'-(6-((3-叔丁基-7-(5-(羥甲基)異惡唑-3-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-2-氧基)甲基)煙?；?甲基磺酰肼(19)

將化合物(17)(100mg,0.23mmol)溶解在2毫升的吡啶中，再滴加甲基磺酰氯(38.8mg，0.27mmol)，反應液被攪拌16個小時。tlc板(展開劑：二氯甲烷：甲醇＝10：1，rf＝0.5)顯示原料反應完全。反應混合物被減壓濃縮，殘余物通過硅膠柱層析純化得到產物(10mg，產率：8.5％)，外觀為白色固體。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:10.98(s,1h)9.72(s,1h)9.07(d,1hj＝1.6),8.57(d,1hj＝8.0),8.37(d,1hj＝8.0),8.33～8.30(m,1h),8.16～8.11(m,1h),8.03～7.98(m,1h),7.90(d,1hj＝8.4),7.12(s,1h),5.87(t,1hj＝6.0),5.78(s,2h),4.72(d,2hj＝5.6),3.03(s,3h)；lc-ms:m/z(esi+)forc21h18n8o6s510[m+1]⁺。

實施例20

6-((3-叔丁基-7-(5-(羥甲基)異惡唑-3-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-2-氧基)甲基)-n-(硫代嗎啉-1，1-二氧-4-基-)煙酰胺(20)

實驗操作如實施例1所述：中間體a4和4-氨基硫代嗎啉-1,1-二氧化物(cas:26494-76-8)縮合反應得14毫克黃色固體，收率25％。

¹hnmr(dmso,400mhz,ppm):δ10.00(s,1h),8.97(d,j＝2.0hz,1h),8.22-8.18(m,2h),7.75(d,j＝8.0hz,1h),7.11(s,1h),5.85(t,j＝6.0hz,1h),5.68(s,2h),4.72(d,j＝6.0hz,2h),3.40(m,4h),3.28(m,4h),1.43(s,9h)；lc-ms:m/z(esi+)forc24h28n8o6s557[m+1]⁺。

實施例21

6-((3-叔丁基-7-(5-(羥甲基)異惡唑-3-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-2-氧基)甲基)吡啶-3-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(21)

實驗操作如實施例1所述：中間體a4和四氫吡咯(cas:123-75-1)縮合反應得到產物(26mg，產率：15.4％)，外觀為黃色固體。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.61(s,1h),8.73(d,j＝1.6hz,1h),8.01(dd,j＝1.6hz,j＝8.0hz,1h),7.60(d,j＝8.0hz,1h),7.12(s,1h),5.86(t,j＝6.0hz,1h),5.58(s,2h),4.73(d,j＝5.6hz,2h),3.48(t,j＝6.6hz,2h),3.40(t,j＝6.4hz,2h),1.84(m,4h),1.52(s,9h).；lc-ms:m/z(esi+)forc24h27n7o4478[m+1]⁺。

合成路線2

實驗過程:

step1

6-((3-叔丁基-7-(5-甲基異惡唑-3-基)吡唑[1，5-d][1,2,4]三嗪-2-基-氧)甲基)煙酸甲酯(b3)

將化合物b1(9g，33mmol，1eq)(參考文獻：wo2001038331a2)和b2(7.3g，39.5mmol，1.2eq)(參考文獻：us2010/16373)溶解在dmf(270ml)中，加入無水碳酸鉀(27.5g，198mmol，6eq)，加熱保持外溫70度，攪拌2小時，tlc(pe：etoac＝2：1，rf＝0.2)檢測原料反應完全。冷至室溫，加入dcm(1.3l)，然后用水1l×5次洗有機相。無水硫酸鈉干燥有機相，蒸干溶劑，加入pe：etoac＝4：1的混合溶劑50ml打漿，抽濾，濾餅用pe：etoac＝4：1的混合溶劑洗15ml×2次，烘干濾餅，得到產物simr-55-15(12g，產率：86.3％)，外觀為類白色固體。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.59(s,1h),9.10～9.09(d,j＝1.8hz,1h),8.38～8.36(m,1h),7.69～7.67(d,j＝8.2hz,1h),6.92(s,1h),5.63(s,2h),3.89(s,3h),2.56(s,3h),1.51(s,9h)。

step2

6-((3-叔丁基-7-(5-甲基異惡唑-3-基)吡唑[1，5-d][1,2,4]三嗪-2-基-氧)甲基)煙酸(b4)

將化合物b3(6g，14mmol)加入到4n的鹽酸水溶液中(70ml)，攪拌下，溶解清澈后，加熱外溫105度，3小時。tlc(dcm：meoh＝10：1，rf＝0.65)顯示原料還有少量剩余(繼續(xù)延長時間會產生新的雜點)。冷至室溫，冰浴至10度以下，攪拌下，用4n的naoh水溶液調ph至3～4，有大量固體析出，抽濾，濾餅烘干，得到產物b4(5.5g，產率：94.8％)，外觀為淺黃色固體。

實施例22

6-((3-叔丁基-7-(5-甲基異惡唑-3-基)吡唑[1，5-d][1,2,4]三嗪-2-基-氧)甲基)-n-嗎啡啉煙酰胺(22)

實驗操作如實施例1所述：中間體b4和n-氨基嗎啉(cas:4319-49-7)縮合反應得到產物(19mg，產率：15.8％)，外觀為黃色固體。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.71(s,1h),9.59(s,1h),8.94～8.93(d,j＝1.7hz,1h),8.19～8.17(m,1h),7.65～7.63(d,j＝8.0hz,1h),6.96(s,1h),5.59(s,2h),3.67～3.65(m,4h),2.89～2.87(m,4h),2.57(s,3h),1.50(s,9h)；lc-ms:m/z(esi+)forc24h28n8o4492.2[m+1]⁺。

實施例23

(r)-6-((3-叔丁基-7-(5-甲基異惡唑-3-基)吡唑[1，5-d][1,2,4]三嗪-2-基-氧)甲基)-n-(1-羥基丙烷-2-基)煙酰胺(23)

實驗操作如實施例1所述：中間體b3和(r)-2-氨基正丙醇(cas：2799-16-8)縮合反應得到36毫克白色固體，收率36.5％。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.58(s,1h),9.01(d,j＝1.8hz,1h),8.35～8.33(d,1h),8.26～8.24(m,1h),7.64～7.62(d,j＝8.1hz,1h),6.97(s,1h),5.59(s,2h),4.76～4.73(t,j＝5.8hz,1h),4.03～4.01(m,1h),3.46～3.42(m,2h),2.57(s,3h),1.50(s,9h),1.13～1.11(d,j＝6.7hz,3h)；lc-ms:m/z(esi+)forc23h27n7o4466[m+1]⁺。

實施例26

6-((3-叔丁基-7-(5-甲基異惡唑-3-基)吡唑[1，5-d][1,2,4]三嗪-2-基-氧)甲基)-n-異丙基煙酰胺(26)

實驗操作如實施例1所述：中間體b4和異丙胺(cas：75-31-0)縮合反應得到白色固體41mg,產率：37.2％，外觀：白色固體。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.59(s,1h),8.99(d,j＝1.8hz,1h),8.43(d,j＝7.6hz,1h),8.24(dd,j＝8.1,2.2hz,1h),7.63(d,j＝8.1hz,1h),6.97(s,1h),5.59(s,2h),4.13–4.06(m,1h),2.57(s,3h),1.51(s,9h),1.17(d,j＝6.6hz,6h)；lc-ms:m/z(esi+)forc23h27n7o3450[m+1]⁺。實施例28

{6-[3-叔丁基-7-(5-(甲基異惡唑-3-基)吡唑并[1,5-d][1,2,4]三嗪-2-氧甲基]-吡啶-3-基}-(1,1-二氧-硫代嗎啉-4-基)-甲基酮(28)

實驗操作如實施例1所述：中間體b4和硫代嗎啉1,1-二氧化物鹽酸鹽(cas:59801-62-6)縮合反應得到白色固體41mg,產率：32％。

¹hnmr(dmso,400mhz,ppm):δ9.60(s,1h),8.73(d,j＝1.3hz,1h),8.01(m,1h),7.63(d,j＝7.9hz,1h),6.97(s,1h),5.59(s,2h),4.04(s,2h),3.71(s,2h),3.27(s,4h),2.58(s,3h),1.52(s,9h)；lc-ms:m/z(esi+)forc24h27n7o5s526[m+1]⁺。

實施例29

6-((3-叔丁基-7-(5-甲基異惡唑-3-基)吡唑[1，5-d][1,2,4]三嗪-2-基-氧)甲基)(嗎啡啉)煙酰胺(29)

實驗操作如實施例1所述：中間體b4和嗎啉(cas:110-91-8)縮合反應得到黃色固體37mg(16％)。

¹hnmr(dmso,400mhz,ppm):δ9.59(s,1h),8.65(d,j＝1.4hz,1h),7.93(dd,j＝8.0,2.1hz,1h),7.61(d,j＝8.0hz,1h),6.96(d,j＝0.7hz,1h),5.58(s,2h),3.73–3.50(m,6h),3.33–3.31(m,2h),2.58(s,3h),1.52(s,9h)；lc-ms:m/z(esi+)forc24h27n7o4478[m+1]⁺。

實施例30

6-((3-叔丁基-7-(5-甲基異惡唑-3-基)吡唑[1，5-d][1,2,4]三嗪-2-基-氧)甲基)-n-(環(huán)丙甲基)煙酰胺(30)

實驗操作如實施例1所述：中間體b3和環(huán)丙基甲基胺(cas:2516-47-4)縮合反應得到白色固體53mg,產率：46.9％。

¹hnmr(dmso,400mhz,ppm):δ9.59(s,1h),9.01(d,j＝1.3hz,1h),8.78(m,1h),8.25(m,1h),7.64(d,j＝8.2hz,1h),6.96(s,1h),5.60(s,2h),3.16(t,j＝6.1hz,2h),2.57(s,3h),1.51(s,9h),1.11–0.96(m,1h),0.51–0.38(m,2h),0.23(d,j＝4.3hz,2h))；lc-ms:m/z(esi+)forc24h27n7o3462[m+1]⁺。

實施例31

6-((3-叔丁基-7-(5-甲基異惡唑-3-基)吡唑[1，5-d][1,2,4]三嗪-2-基-氧)甲基)-n-(2,2,2-三氟乙基)煙酰胺(31)

實驗操作如實施例1所述：中間體b4和2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(cas:373-88-6)縮合反應得到白色固體42mg(35％)。

¹hnmr(dmso,400mhz,ppm):δ9.59(s,1h),9.33(t,j＝6.3hz,1h),9.05(d,j＝1.8hz,1h),8.30(m,1h),7.67(d,j＝8.2hz,1h),6.95(s,1h),5.61(s,2h),4.13(m,2h),2.57(s,3h),1.51(s,9h)；lc-ms:m/z(esi+)forc22h22f3n7o3490[m+1]⁺。

實施例32

6-((3-叔丁基-7-(5-甲基異惡唑-3-基)吡唑[1，5-d][1,2,4]三嗪-2-基-氧)甲基)-n-(2-甲氧乙基)煙酰胺(32)

實驗操作如實施例1所述：中間體b4和2-甲氧基乙胺(cas:109-85-3)縮合反應得到白色固體31mg(18.2％)。

¹hnmr(dmso,400mhz,ppm):δ9.59(s,1h),9.01(d,j＝1.8hz,1h),8.76(d,j＝5.0hz,1h),8.25(m,1h),7.63(d,j＝8.1hz,1h),6.96(s,1h),5.59(s,2h),3.46(d,j＝3.2hz,4h),3.26(s,3h),2.57(s,3h),1.51(s,9h)；lc-ms:m/z(esi+)forc23h27n7o4466[m+1]⁺。

實施例33

n-叔丁基-6-((3-叔丁基-7-(5-甲基異惡唑-3-基)吡唑[1，5-d][1,2,4]三嗪-2-基-氧)甲基)煙酰胺(33)

實驗操作如實施例1所述：中間體b4和叔丁胺(cas:75-64-9)縮合反應得到類白色固體32mg(18.5％)。

¹hnmr(dmso,400mhz,ppm):δ9.59(s,1h),8.94(d,j＝1.7hz,1h),8.19(m,1h),8.01(s,1h),7.61(d,j＝8.1hz,1h),6.98(s,1h),5.58(s,2h),2.58(s,3h),1.50(s,9h),1.37(s,9h)；lc-ms:m/z(esi+)forc23h27n7o4464[m+1]⁺。

實施例34

6-((3-叔丁基-7-(5-甲基異惡唑-3-基)吡唑[1，5-d][1,2,4]三嗪-2-基-氧)甲基)-n-(2-羥基-2-甲基丙基)煙酰胺(34)

實驗操作如實施例1所述：中間體b4和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(cas:124-68-5)縮合反應得到白色固體32mg(19％)。

¹hnmr(dmso,400mhz,ppm):δ9.59(s,1h),8.94(d,j＝1.7hz,1h),8.19(m,1h),8.01(s,1h),7.61(d,j＝8.1hz,1h),6.98(s,1h),5.58(s,2h),2.58(s,3h),1.50(s,9h),1.37(s,9h)；lc-ms:m/z(esi+)forc24h29n7o4480[m+1]⁺。

實施例35

(r)-6-((3-叔丁基-7-(5-甲基異惡唑-3-基)吡唑[1，5-d][1,2,4]三嗪-2-基-氧)甲基)-n-(1-羥基丁-2-基)煙酰胺(35)

實驗操作如實施例1所述：中間體b4和2-氨基丁丙醇(cas:96-20-8)縮合反應得到類白色固體41mg(35％)。

¹hnmr(dmso,400mhz,ppm):δ9.59(s,1h),9.03(d,j＝1.6hz,1h),8.33–8.24(m,2h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),6.97(d,j＝0.9hz,1h),5.59(s,2h),4.71(s,1h),3.87(d,j＝5.1hz,1h),3.50–3.38(m,2h),2.57(s,3h),1.73–1.58(m,1h),1.53–1.42(m,10h),0.87(t,j＝7.4hz,3h)；lc-ms:m/z(esi+)forc24h29n7o4480[m+1]⁺。

實施例36

6-((3-叔丁基-7-(5-甲基異惡唑-3-基)吡唑[1，5-d][1,2,4]三嗪-2-基-氧)甲基)-n-(四氫-2h-吡喃-4-基)煙酰胺(36)

實驗操作如實施例1所述：中間體b4和4-氨基四氫吡喃鹽酸(cas:33024-60-1)縮合反應得到類白色固體53mg(52％)。

¹hnmr(dmso,400mhz,ppm):δ9.59(s,1h),9.01(d,j＝1.5hz,1h),8.56(s,1h),8.26(d,j＝8.1hz,1h),7.64(d,j＝8.1hz,1h),6.97(d,j＝0.8hz,1h),5.60(s,2h),4.01(m,1h),3.88(d,j＝8.2hz,2h),3.40(d,2h),2.57(s,3h),1.80–1.54(m,4h),1.51(s,9h)；lc-ms:m/z(esi+)forc25h29n7o4492[m+1]⁺。

實施例37

6-((3-叔丁基-7-(5-甲基異惡唑-3-基)吡唑[1，5-d][1,2,4]三嗪-2-基-氧)甲基)-n，n-二甲基煙酰胺(37)

實驗操作如實施例1所述：中間體b4和鹽酸二甲胺(cas:506-59-2)縮合反應得到類白色固體55mg(43％)。

¹hnmr(dmso,400mhz,ppm):δ9.58(s,1h),8.64(d,j＝1.4hz,1h),7.93(m,1h),7.59(d,j＝8.0hz,1h),6.95(s,1h),5.58(s,2h),2.96(d,6h),2.57(s,3h),1.51(s,9h)；lc-ms:m/z(esi+)forc22h25n7o3436[m+1]⁺。

實施例38

6-((3-叔丁基-7-(5-甲基異惡唑-3-基)吡唑[1，5-d][1,2,4]三嗪-2-基-氧)甲基)-n-(四氫呋喃-3-基)煙酰胺(38)

實驗操作如實施例1所述：中間體b4和3-氨基四氫呋喃鹽酸鹽(cas:204512-94-7)縮合反應得到白色固體55mg(55％)。

¹hnmr(dmso,400mhz,ppm):δδ9.59(s,1h),9.01(d,j＝1.5hz,1h),8.82–8.72(m,1h),8.26(m,1h),7.64(d,j＝8.1hz,1h),6.98(s,1h),5.60(s,2h),4.47(m,1h),3.85(m,2h),3.71(m,1h),3.59(m,1h),2.58(s,3h),2.16(m,1h),1.97–1.84(m,1h),1.51(s,9h)；lc-ms:m/z(esi+)forc24h27n7o4478[m+1]⁺。

實施例39

6-((3-叔丁基-7-(5-甲基異惡唑-3-基)吡唑[1，5-d][1,2,4]三嗪-2-基-氧)甲基)-n-環(huán)丁基煙酰胺(39)

實驗操作如實施例1所述:中間體b4和環(huán)丁基胺(cas:2516-34-9)縮合反應得到類白色固體53mg(47％)。

¹hnmr(dmso,400mhz,ppm):δ9.59(s,1h),9.00(s,1h),8.81(d,j＝7.3hz,1h),8.24(d,j＝8.1hz,1h),7.63(d,j＝8.2hz,1h),6.97(d,j＝0.7hz,1h),5.59(s,2h),4.42(m,1h),2.57(s,3h),2.22(m,2h),2.07(m,2h),1.69(m,2h),1.51(s,9h)；lc-ms:m/z(esi+)forc24h27n7o3462[m+1]⁺。

實施例40

氮雜環(huán)丁烷-1-基-{6-[7-叔丁基-3-(5-甲基異惡唑-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-6-基氧基甲基]-吡啶-3-基}-甲酮(40)

實驗操作如實施例1所述：中間體b4和雜氮環(huán)丁烷(cas:503-29-7)縮合反應得到得到白色固體50mg(46％)。

¹hnmr(dmso,400mhz,ppm):δ9.59(s,1h),8.81(d,j＝1.6hz,1h),8.09(d,j＝8.0hz,1h),7.61(d,j＝8.1hz,1h),6.95(s,1h),5.59(s,2h),4.33(t,j＝7.7hz,2h),4.06(t,j＝7.8hz,2h),2.57(s,3h),2.31–2.22(m,2h),1.51(s,9h)；lc-ms:m/z(esi+)forc23h25n7o3448[m+1]⁺。

實施例41

6-((3-叔丁基-7-(5-甲基異惡唑-3-基)吡唑[1，5-d][1,2,4]三嗪-2-基-氧)甲基)-n-乙基煙酰胺(41)

實驗操作如實施例1所述：中間體b4和乙胺鹽酸鹽(cas:557-66-4)縮合反應得到白色固體75mg(47％)。

¹hnmr(dmso,400mhz,ppm):δ9.59(s,1h),9.00(d,j＝1.7hz,1h),8.67(s,1h),8.24(m,1h),7.63(d,j＝8.1hz,1h),6.96(s,1h),5.59(s,2h),3.29(m,2h),2.57(s,3h),1.51(s,9h),1.13(s,3h)；lc-ms:m/z(esi+)forc22h25n7o3436[m+1]⁺。

實施例42

6-((3-叔丁基-7-(5-甲基異惡唑-3-基)吡唑[1，5-d][1,2,4]三嗪-2-基-氧)甲基)-n-(哌啶-1-基)煙酰胺(42)

實驗操作如實施例1所述：中間體b3和n-氨基哌啶鹽酸鹽(cas:63234-70-8)縮合反應得到白色固體62mg(17％)。

¹hnmr(dmso,400mhz,ppm):δ9.59(d,2h),8.93(d,j＝1.5hz,1h),8.18(m,1h),7.62(d,j＝8.1hz,1h),6.96(s,1h),5.58(s,2h),2.88–2.76(m,4h),2.57(s,3h),1.62–1.55(m,4h),1.50(s,9h),1.36(d,j＝4.8hz,2h)；lc-ms:m/z(esi+)forc25h30n8o3491[m+1]⁺。

實施例43

(6-((3-叔丁基-7-(5-甲基異惡唑-3-基)吡唑[1，5-d][1,2,4]三嗪-2-基-氧)甲基)吡啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮(43)

實驗操作如實施例1所述：中間體b3和哌啶(cas:110-89-4)縮合反應得到白色固體37mg(43％)。

¹hnmr(dmso,400mhz,ppm):δ9.59(s,1h),8.61(d,j＝1.4hz,1h),7.89(m,1h),7.59(d,j＝8.1hz,1h),6.95(s,1h),5.58(s,2h),3.59(s,2h),3.26(s,2h),2.57(s,3h),1.60(m,4h),1.51(s,9h),1.46(d,j＝5.1hz,2h)；lc-ms:m/z(esi+)forc25h29n7o3476[m+1]⁺。

生物學實驗方法：

近期的研究結果表明，gabaa受體介導了至少2種抑制模式，緊張型抑制(tonicinhibition)和時相型抑制(phasicinhibition)。當gaba以毫摩爾級濃度增加時，gabaa受體迅速去敏化，形成時相型抑制。當gaba以幾百納摩爾至幾十微摩爾的濃度激活gabaa受體時，高親和力突觸外的gabaa受體介導了緊張型抑制，調節(jié)神經興奮性和信號傳遞。(farrantmetal.(2005)variationsonaninhibitorytheme:phasicandtonicactivationofgaba(a)receptors.natrevneurosci6:215–229y)。yeungjyetal披露低濃度的gaba更易激活α5-gabaa受體(yeungjyetal(2003).tonicallyactivatedgabaareceptorsinhippocampalneuronsarehigh-affinity,low-conductancesensorsforextracellulargaba.molpharmacol；63:2–8)。k.y.lee等報道了在培養(yǎng)24小時的分離的背根神經節(jié)(dorsalrootganglia,drg)細胞上檢測到了低濃度gaba激活的持續(xù)型的gabaa電流，20μmgaba激活的持續(xù)型的gabaa電流達約100pa/pf。(leekyetal.upregulationofhigh-affinitygaba(a)receptorsinculturedratdorsalrootganglionneurons.neuroscience208(2012)133–142)。

mrk016是具有代表性的α5-gabaa受體的完全反向激動劑(fullinverseagonist)。現(xiàn)有文獻(cn103239720a)表明mrk016的α5-gabaa受體反向激動效率高于α5ia。

1.細胞水平篩選

本發(fā)明人通過電生理的方法檢測待測物質的反向激動效率。具體方法如下所示:

1)將gabaa受體的不同亞基表達在細胞系中，主要為人胚腎細胞系(hek293)中。將所述細胞培養(yǎng)于培養(yǎng)基中，將該種細胞作為用于篩選抑制疼痛的藥物的細胞模型。α亞基、β亞基和γ亞基對形成一個完整的功能型gabaa受體是必不可少的。在該實施例中，本發(fā)明人建立了以下細胞模型：(a)用α5亞基(蛋白序列見genbank登錄號np_001158509)、β3亞基(蛋白序列見genbank登錄號np_068712)和γ2亞基(蛋白序列見genbank登錄號：np_944494)同時表達在hek293細胞系中，組成含α5-gabaa的具有完整功能的受體。

2)細胞為綠色熒光蛋白(gfp)標記的表達α5β2γ3-gabaa受體的293細胞穩(wěn)轉株。293細胞培養(yǎng)在10cm培養(yǎng)皿上，待細胞長到80％-90％進行傳代。傳代時，先吸走培養(yǎng)基，然后將3mldmem培養(yǎng)基(gibco^tm)加入培養(yǎng)皿中，將培養(yǎng)皿輕微搖晃，再吸去dmem。加入3ml胰酶(trypsin-edta0.05％，gibco^tm)，在37℃消化3分鐘。然后加入3ml完全培養(yǎng)基(dmem+10％horseserum(gibco^tm))將培養(yǎng)皿底面的細胞吹散，轉移至15ml離心管200g離心3分鐘。棄上清，加入4ml完全培養(yǎng)基，輕輕吹打，將細胞重懸起來備用。如進行細胞傳代，將細胞懸液按1:5或1:10的比例稀釋。如制備電生理用細胞，將細胞懸液按照1:12的比例稀釋后，加入放置有預先用poly-d-lysine處理過的玻片的24孔盤中，待細胞貼壁后進行試驗。電生理用細胞培養(yǎng)時間不超過24小時。

3)藥物濃度設定：藥物篩選使用的藥物終濃度均為100nm，gaba濃度范圍為0.05～0.1μm。劑量-反向激動效率(％)試驗使用的藥物終濃度為1nm，10nm，50nm，100nm和1000nm。電生理試驗采用全細胞膜片鉗技術,該方法可參照文獻(i.lecker,y.yin,d.s.wangandb.a.orser,(2013)potentiationofgabaareceptoractivitybyvolatileanaestheticsisreducedbyα5-gabaareceptor-preferringinverseagonists,britishjournalofanaesthesia110(s1):i73–i81)報道的方法。電生理用細胞外液成分如下：150mmnacl，5mmkcl，2.5mmcacl2，1mmmgcl2，10mmhepes和10mmglucose(用naoh調節(jié)ph至7.4，滲透壓為320–330mosm)。電生理用電極內液配方如下：140mmcscl，10mmhepes,11mmegta，2mmmgcl2,1mmcacl2,4mmmgatp，2mmtea，(用csoh調節(jié)ph至7.4，滲透壓為285–295mosm)。信號采集使用epc10放大器以及patchmaster軟件(heka)。記錄電極使用硼硅酸鹽(borosilicate)玻璃拉制，電極電阻為5～6mω。胞外給藥采用octaflowii^tm系統(tǒng)。記錄時，選取gfp陽性且單個獨立生長的細胞。記錄過程中，細胞膜電位被鉗制在-60mv。試驗時，先在胞外施加約20秒的細胞外液。待基線穩(wěn)定后，將胞外液切換至gaba。此時，可以檢測到gaba引起的電流。大約20～40秒，待電流穩(wěn)定后，將胞外液切換至相應的藥物溶液，檢測藥物的效果。最后，將溶液切換至細胞外液，待基線回復到給藥前水平終止試驗。只有基線能夠回復的數(shù)據(jù)才會做后續(xù)分析。將gaba按照0.05～0.1μm的終濃度稀釋在細胞外液中。然后，將藥物按照所需濃度稀釋到含有gaba的細胞外液中。

4)實驗結果的分析采用patchmaster軟件。分析時，分別測量加藥前gaba電流(ipre)和加藥后gaba電流(ipost)，藥物效果由以下公式計算得到：反向激動效率(％)＝(ipost–ipre)*100/ipre。n為試驗次數(shù)。

5)化合物的篩選結果:

mrk016反向激動效率是-7.75％(n＝6)。

由以上結果可以發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物生物學效果明顯優(yōu)于以往的α5-gabaa受體反向激動劑，且由于本發(fā)明的化合物不易進入大腦，不會產生以往α5-gabaa受體反向激動劑可能產生的恐懼和焦慮的副作用。