本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及手性匹莫苯丹的制備方法及其用途。

背景技術(shù)：

強(qiáng)心藥匹莫苯(pimobendna)由德國(guó)boeehringerlngelhem公司研制開(kāi)發(fā),于1994年首次在日本上市。該藥的作用機(jī)理區(qū)別于傳統(tǒng)的強(qiáng)心藥,其正性肌力效應(yīng)主要?dú)w因于增強(qiáng)心肌收縮蛋白對(duì)鈣離子的敏感性和對(duì)磷酸二醋酶的抑制作用,系第一個(gè)上市的鈣敏化劑類(lèi)藥物。其在臨床用于治療慢性和急性心衰，在歐洲和美國(guó)該藥目前主要用于寵物的心衰的治療。本品的化學(xué)名為:4,5一二氫一6一【2一(4一甲氧基苯基卜ih一苯并咪哇一5一基]一5一甲基一3(2h)噠嗪酮,其結(jié)構(gòu)如下。

匹莫苯丹的5位甲基有個(gè)手性中心，是個(gè)外消旋體，我們進(jìn)行文獻(xiàn)綜合查閱發(fā)現(xiàn)r和s異構(gòu)體在藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)上如半衰期，藥時(shí)曲線下面積和清除率，峰濃度和達(dá)峰時(shí)間等各有強(qiáng)弱。綜合來(lái)講r異構(gòu)體要優(yōu)于s異構(gòu)體，因此開(kāi)發(fā)單一異構(gòu)體并對(duì)其進(jìn)一步發(fā)展十分有必要。而我們進(jìn)行文獻(xiàn)查閱發(fā)現(xiàn)幾乎沒(méi)有手性匹莫苯丹的合成文獻(xiàn)。國(guó)內(nèi)只有一篇學(xué)位論文(李子同，廣西大學(xué)學(xué)位論文，2003年)進(jìn)行了左旋匹莫苯丹的合成報(bào)道如下，但其步驟冗長(zhǎng)，而且要對(duì)關(guān)鍵中間體進(jìn)行手性拆分，經(jīng)濟(jì)性不好，下式為其合成路線，

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

鑒于目前技術(shù)存在的上述不足，本發(fā)明提供手性匹莫苯丹的制備方法及其用途，本發(fā)明以簡(jiǎn)單易得的手性試劑s-2-氯丙酰氯或者r-2-氯丙酰氯和化合物鄰苯二乙酸二銨出發(fā)，經(jīng)過(guò)五步反應(yīng)，即可得到手性的匹莫苯丹，原料簡(jiǎn)單易得，中間反應(yīng)過(guò)程中手性都達(dá)到要求，而且有些步驟可以經(jīng)過(guò)重結(jié)晶進(jìn)行得到更高手性純度的中間體。

本發(fā)明的采用如下技術(shù)方案：

手性匹莫苯丹的制備方法，包括以下步驟：

以手性試劑、鄰苯二乙酸二銨和三氯化鋁制備手性中間體1；

以手性中間體1、堿、n,n-二甲基甲酰胺和丙二酸取代酯制備中間體2；

以中間體2和催化氫化的催化劑制備中間體3；

以中間體3、醇和水合肼制備中間體4；

以中間體4、n,n-二甲基甲酰胺和4-甲氧基苯甲醛制備得到手性匹莫苯丹。

作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述以手性試劑、鄰苯二乙酸二銨和三氯化鋁制備手性中間體1的步驟包括：

將手性試劑滴加到鄰苯二乙酸二銨和三氯化鋁的混合溶液中，得到的混合物回流一個(gè)小時(shí)，然后冷卻到30度得到第一混合物；

將醇和水滴加到第一混合物中，然后加入二氯甲烷提取，以水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，加入石油醚，過(guò)濾得到手性中間體1；

所述手性試劑為s-2-氯丙酰氯、r-2-氯丙酰氯中的至少一種。

作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述以手性中間體1、堿、n,n-二甲基甲酰胺和丙二酸取代酯制備中間體2的步驟包括：

將堿和n,n-二甲基甲酰胺加入到三口燒瓶中混合得到第二混合物；

將丙二酸取代酯加入到第二混合物中后，攪拌12個(gè)小時(shí)；

在經(jīng)過(guò)攪拌過(guò)后的第二混合物中加入手性中間體1的n,n-二甲基甲酰胺溶液攪拌過(guò)夜，加水淬滅，以10％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)ph到5，然后用二氯甲烷萃取三次，將得到的溶液旋干，經(jīng)過(guò)柱層析純化后得中間體2。

作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述以中間體2和催化氫化的催化劑制備中間體3的步驟包括：

將中間體2溶于二氯甲烷中，加入催化氫化的催化劑，在1個(gè)大氣壓的氫氣下室溫進(jìn)行反應(yīng)4個(gè)小時(shí)，然后將反應(yīng)液過(guò)濾，濾液旋干，濃縮得油狀物；

將所述油狀物溶于二乙二醇二甲醚中，加熱到130度反應(yīng)四個(gè)小時(shí)，然后將溶劑旋干得粗品，將粗品經(jīng)過(guò)柱層析純化后得為白色固體的中間體3；

其中所述催化氫化的催化劑為鈀碳，氫氧化鈀，pto2,雷尼鎳，鉑碳中的至少一種。

作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述以中間體3、醇和水合肼制備中間體4的步驟

將中間體3溶于醇中，加入水合肼，其中反應(yīng)液以冰醋酸調(diào)節(jié)ph到中性，然后加熱回流2個(gè)小時(shí)，冷卻至室溫；

將飽和的碳酸氫鈉溶液加入到上述冷卻到室溫的反應(yīng)液中，以乙酸乙酯加以萃取，將所得的有機(jī)相旋干，濃縮得粗品，將粗品以乙酸乙酯重結(jié)晶得到中間體4。

作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述以中間體4、n,n-二甲基甲酰胺和4-甲氧基苯甲醛制備得到手性匹莫苯丹的步驟包括：

將中間體4溶于n,n-二甲基甲酰胺中，加熱到110度，然后滴加4-甲氧基苯甲醛，其中滴加時(shí)間為30分鐘；

在上述滴加結(jié)束之后繼續(xù)攪拌4個(gè)小時(shí)，冷卻到室溫，過(guò)濾，以n,n-二甲基甲酰胺洗，濾餅以飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至ph值至8，過(guò)濾，水洗，真空干燥得手性匹莫苯丹。

本發(fā)明的另一面，一種手性匹莫苯丹的用途，用于充血性心里衰竭的治療。

作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，用于肥厚性心肌病的治療。

本發(fā)明的手性匹莫苯丹的制備方法具有以下有益效果：1、以簡(jiǎn)單易得的手性試劑s-2-氯丙酰氯或者r-2-氯丙酰氯和化合物鄰苯二乙酸二銨出發(fā)，經(jīng)過(guò)五步反應(yīng)，即可得到手性的匹莫苯丹，過(guò)程簡(jiǎn)單；2、本發(fā)明的方法反應(yīng)過(guò)程中不涉及到危險(xiǎn)的化學(xué)反應(yīng)，在反應(yīng)過(guò)程中具有更佳的安全性；3、在反應(yīng)過(guò)程中使用的物質(zhì)都是簡(jiǎn)單易得；4、可以用于治療犬類(lèi)由于房室瓣膜關(guān)閉不全或者心肌肥大引起的輕微，中度或者嚴(yán)重的充血性心里衰竭，寵物類(lèi)的肥厚性心肌病等。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。以本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

本發(fā)明提供手性匹莫苯丹的制備方法，包括以下步驟：

步驟s1：以手性試劑、鄰苯二乙酸二銨和三氯化鋁制備手性中間體1，包括步驟s1a：將手性試劑滴加到鄰苯二乙酸二銨和三氯化鋁的混合溶液中，得到的混合物回流一個(gè)小時(shí)，然后冷卻到30度得到第一混合物；步驟s1b：將醇和水滴加到第一混合物中，然后加入二氯甲烷提取，以水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，加入石油醚，過(guò)濾得到手性中間體1，在本步驟中，以2-氯丙酰氯、鄰苯二乙酸二銨在路易斯酸作用下和三氯化鋁制備手性中間體1，其中并不限于使用三氯化鋁，還可以是三氯化鋁，三氯化鐵，氯化鋅，甲烷磺酸，氯化錫，三氟化硼等，其中手性試劑為s-2-氯丙酰氯、r-2-氯丙酰氯中的至少一種。

步驟s2：以手性中間體1、堿、n,n-二甲基甲酰胺和丙二酸取代酯制備中間體2，具體包括步驟s2a：將堿和n,n-二甲基甲酰胺加入到三口燒瓶中混合得到第二混合物，其中堿可以為nah,k2co3,cs2co3,na2co3中的至少一種，以及丙二酸取代酯可以為丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸甲基芐基酯中的至少一種；步驟s2b：將丙二酸取代酯加入到第二混合物中后，攪拌12個(gè)小時(shí)；步驟s2c：在經(jīng)過(guò)攪拌過(guò)后的第二混合物中加入手性中間體1的n,n-二甲基甲酰胺溶液攪拌過(guò)夜，加水淬滅，以10％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)ph到5，然后用二氯甲烷萃取三次，將得到的溶液旋干，經(jīng)過(guò)硅膠柱純化后得中間體2。

步驟s3：以中間體2和催化氫化的催化劑制備中間體3，具體包括，步驟s3a：將中間體2溶于二氯甲烷中，加入催化氫化的催化劑，在1個(gè)大氣壓的氫氣下室溫進(jìn)行反應(yīng)4個(gè)小時(shí)，然后將反應(yīng)液過(guò)濾，濾液旋干，濃縮得油狀物，其中催化氫化的催化劑可以為鈀碳，氫氧化鈀，pto2,雷尼鎳，鉑碳中的至少一種；步驟s3b：將所述油狀物溶于二乙二醇二甲醚中，加熱到130度反應(yīng)四個(gè)小時(shí)，然后將溶劑旋干得粗品，將粗品經(jīng)過(guò)柱層析純化后得為白色固體的中間體3。

步驟s4：以中間體3、醇和水合肼制備中間體4，具體包括，步驟s4a：將中間體3溶于醇中，加入水合肼，其中反應(yīng)液以冰醋酸調(diào)節(jié)ph到中性，然后加熱回流2個(gè)小時(shí)，冷卻至室溫，其中醇可以為甲醇、乙醇，異丙醇，正丁醇，叔丁醇中的至少一種；步驟s4b：將飽和的碳酸氫鈉溶液加入到上述冷卻到室溫的反應(yīng)液中，以乙酸乙酯加以萃取，將所得的有機(jī)相旋干，濃縮得粗品，將粗品以乙酸乙酯重結(jié)晶得到中間體4。

步驟s5：以中間體4、n,n-二甲基甲酰胺和4-甲氧基苯甲醛制備得到手性匹莫苯丹，具體包括，步驟s5a：將中間體4溶于n,n-二甲基甲酰胺中，加熱到110度，然后滴加4-甲氧基苯甲醛，其中滴加時(shí)間為30分鐘，其中n,n-二甲基甲酰胺還可以用n,n-二甲基乙酰胺或乙腈來(lái)替代；步驟s5b：在上述滴加結(jié)束之后繼續(xù)攪拌4個(gè)小時(shí)，冷卻到室溫，過(guò)濾，以n,n-二甲基甲酰胺洗，濾餅以飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至ph值至8，過(guò)濾，水洗，真空干燥得手性匹莫苯丹。

具體制備過(guò)程為：

或者

在該手性匹莫苯丹制備過(guò)程中，物質(zhì)下方的標(biāo)記為該手性中間體的標(biāo)號(hào)，具體為，r-1或s-1為手性中間體1，r-2或s-2為中間體2，r-3或s-3為中間體3，r-4或s-4為中間體4，根據(jù)不同的手性原料制備得到不同的手性中間體，例如當(dāng)手性試劑為s-2-氯丙酰氯，得到手性中間體r-1等，當(dāng)手性試劑為r-2-氯丙酰氯，得到手性中間體s-1等。優(yōu)選為當(dāng)手性試劑為s-2-氯丙酰氯，得到手性中間體r-1。

本發(fā)明的另一面，一種手性匹莫苯丹的用途，具體可以治療犬類(lèi)由于房室瓣膜關(guān)閉不全或者心肌肥大引起的輕微，中度或者嚴(yán)重的充血性心里衰竭，寵物類(lèi)的肥厚性心肌病等。

以下提供一具體的實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步闡述本發(fā)明

實(shí)施例1

步驟s1：以手性試劑s-2-氯丙酰氯(20g)滴加到起始原料(26.7克)和三氯化鋁(22克)的混合溶液中，所得到的混合物回流一個(gè)小時(shí)，然后冷卻到30度，甲醇和水緩慢滴加到混合液中，然后加入二氯甲烷提取，以水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，加入石油醚，過(guò)濾得產(chǎn)品15.6克關(guān)鍵的手性中間體r-1。

步驟s2：在三口燒瓶中，加入nah400毫克和n,n-二甲基甲酰胺(5ml)，在冰于冷卻下緩慢滴加丙二酸甲基芐基酯19克(半個(gè)小時(shí))，滴加完畢后混合物在室溫下攪拌12個(gè)小時(shí)，中間體1的n,n-二甲基甲酰胺溶液(15.6克溶于30毫升中)一次性加入到上述反應(yīng)混合物中，所得懸浮液繼續(xù)在室溫下攪拌過(guò)夜，加水淬滅，以10％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)ph到5，用二氯甲烷萃取三次，將得到的有機(jī)溶液旋干，經(jīng)過(guò)柱層析純化后得中間體r-2(18克)。

步驟s3：中間體2(36克)溶于二氯甲烷中，加入200mg的氫氧化鈀碳(10％)，反應(yīng)在1個(gè)大氣壓的氫氣下室溫進(jìn)行反應(yīng)過(guò)夜，反應(yīng)液過(guò)濾，濾液旋干，濃縮得油狀物，該油狀物溶于二乙二醇二甲醚中，加熱到130度反應(yīng)四個(gè)小時(shí)，而后將溶劑旋干得粗品，粗品經(jīng)過(guò)柱層析純化后得白色固體中間體r-3(10克)。

步驟s4：將中間體3(10克)溶于20ml甲醇中，加入10％的水合肼20毫升，反應(yīng)液以冰醋酸調(diào)節(jié)ph到中性，加熱回流2個(gè)小時(shí)，冷卻至室溫，加入飽和的碳酸氫鈉溶液，以乙酸乙酯加以萃取。所得有機(jī)相旋干，濃縮得粗品，粗品以乙酸乙酯重結(jié)晶三次得純品5克r-4，手性純度大于93％。

步驟s5：中間體4(10克)溶于n,n-二甲基甲酰胺中，加熱到110度，然后4-甲氧基苯甲醛(10克)滴加于上述溶液(半個(gè)小時(shí))，滴加完畢后繼續(xù)攪拌4個(gè)小時(shí)，冷卻到室溫，過(guò)濾，以n,n-二甲基甲酰胺洗，濾餅以飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)至ph值至8，然后冷卻到室溫，過(guò)濾，水洗，真空干燥得左匹莫苯丹產(chǎn)品8克，手性純度大于95％。

本發(fā)明以簡(jiǎn)單易得的手性試劑s-2-氯丙酰氯或者r-2-氯丙酰氯和化合物鄰苯二乙酸二銨出發(fā)，經(jīng)過(guò)五步反應(yīng)，即可得到手性的匹莫苯丹，原料簡(jiǎn)單易得，中間反應(yīng)過(guò)程中手性都達(dá)到要求，而且有些步驟可以經(jīng)過(guò)重結(jié)晶進(jìn)行得到更高手性純度的中間體。

以下是本實(shí)施例制備的手性匹莫苯丹的用途。

1、用于治療犬類(lèi)由于房室瓣膜關(guān)閉不全或者心肌肥大引起的輕微，中度或者嚴(yán)重的充血性心里衰竭的情況，以腹主動(dòng)脈狹窄術(shù)與注射腎上腺素相結(jié)合,誘導(dǎo)犬iii級(jí)心力衰竭模型，以胸部x線檢查心臟增大情況，血壓檢測(cè)，咳嗽和呼吸等臨床癥狀觀察，血液生化，電解質(zhì)檢查等綜合判斷，以顯效和有改善為判斷指標(biāo)?？偣菜氖蝗譃樗慕M，經(jīng)過(guò)四周治療，如表1所示。

表1

從表1中可以看出，本實(shí)施例制備的0.25mg/kg的手性匹莫苯丹基本與0.5mg/kg的皮莫苯丹療效相當(dāng)，減少了臨床藥物用量，可以減少毒副作用。在治療犬類(lèi)充血性心力衰竭方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

以上所述，僅為本發(fā)明的具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本領(lǐng)域技術(shù)的技術(shù)人員在本發(fā)明公開(kāi)的技術(shù)范圍內(nèi)，可輕易想到的變化或替換，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。因此，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)以所述權(quán)利要求的保護(hù)范圍為準(zhǔn)。