相關(guān)申請的交叉引用

本申請要求于2014年12月19日提交的美國臨時(shí)專利申請62/094,436的優(yōu)先權(quán)，據(jù)此將該專利申請全文以引用方式并入。

關(guān)于聯(lián)邦資助的研究或開發(fā)的聲明

下文所述的本發(fā)明的研究或開發(fā)不是聯(lián)邦資助的。

本發(fā)明涉及化合物(x)及其合成中的中間體的制備。更具體地，本發(fā)明涉及制備于2013年5月21日授權(quán)的美國專利8,445,507中公開的化合物(x)的方法，該文獻(xiàn)全文引入本文以供參考。

背景技術(shù)：

目前正在研究本發(fā)明的化合物(x)用于治療前列腺癌。本發(fā)明描述了制備此類化合物的方法和中間體。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及用于制備化合物(x)的方法，

該方法包括以下反應(yīng)，由以下反應(yīng)組成和/或基本上由以下反應(yīng)組成：

(i)在酰胺鍵形成條件下，在存在酰胺偶聯(lián)試劑且存在催化劑的情況下，使其中p為合適的氨基保護(hù)基團(tuán)的式(xi-c)的化合物與化合物(iv)于約0℃至約50℃范圍內(nèi)的溫度下在有機(jī)溶劑中反應(yīng)以產(chǎn)生相應(yīng)的式(xii-c)的化合物；或者

(ii)在存在有機(jī)堿的情況下，使化合物(iv)與光氣或光氣類似物在非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)；之后任選地未經(jīng)分離，便在存在非親核堿的情況下，使用式(xi-c)的化合物于約-20℃至約80℃范圍內(nèi)的溫度下處理所得的異氰酸酯中間體(iva)以產(chǎn)生相應(yīng)的式(xii-c)的化合物；

在合適的氨基脫保護(hù)條件下，使式(xii-c)的化合物在有機(jī)溶劑中于高于環(huán)境溫度的溫度下反應(yīng)以產(chǎn)生相應(yīng)的化合物(xiii)；

在存在cu(0)源或銅鹽，存在無機(jī)堿，任選地存在配體，任選地存在合適的還原劑的情況下，使化合物(xiii)與其中x為氯、溴或碘且w為c1-8烷氧基或甲基氨基的式(2c-1)的化合物于約室溫至約140℃范圍內(nèi)的溫度下在有機(jī)溶劑中反應(yīng)以產(chǎn)生相應(yīng)的其中w為c1-8烷氧基或甲基氨基的式(2c-2)的化合物；

使式(2c-2)的化合物轉(zhuǎn)化成化合物(x)，下面進(jìn)一步詳細(xì)討論。

在一個實(shí)施方案中，如方案(2e)所示，通過如下反應(yīng)使其中w為甲基氨基的化合物(xvii)轉(zhuǎn)化成化合物(x)，

在存在活化劑，任選地存在有機(jī)堿的情況下，使化合物(xvii)與硫代羰基源于約-20℃至約100℃范圍內(nèi)的溫度下在有機(jī)溶劑中反應(yīng)以產(chǎn)生相應(yīng)的化合物(x)。

在另一個實(shí)施方案中，如方案(2f)所示，通過如下反應(yīng)使其中w為c1-8烷氧基的式(2c-2b)的化合物轉(zhuǎn)化成式(2e)的化合物，

在存在活化劑的情況下，使式(2c-2b)的化合物與硫代羰基源于約-20℃至約100℃范圍內(nèi)的溫度下在有機(jī)溶劑中反應(yīng)以產(chǎn)生相應(yīng)的式(2e)的化合物；之后

使用甲胺在有機(jī)溶劑中于約環(huán)境溫度下處理式(2e)的化合物以產(chǎn)生相應(yīng)的化合物(x)。

具體實(shí)施方式

術(shù)語“烷基”無論是單獨(dú)使用或作為取代基的部分使用，均是指具有1至8個碳原子的直鏈或支化的碳鏈。因此，指定的碳原子數(shù)(例如c1-8)獨(dú)立地指烷基部分中的碳原子數(shù)或指較大的含烷基的取代基的烷基部分中的碳原子數(shù)。在具有多個烷基的取代基如(c1-6烷基)2氨基-中，該二烷基氨基的c1-6烷基可相同或不同。

術(shù)語“烷氧基”是指-o-烷基，其中術(shù)語“烷基”如上文所定義。

術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有3至8個碳原子的飽和或部分飽和的、單環(huán)的烴環(huán)。此類環(huán)的示例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。

術(shù)語“芳基”是指具有6至10個碳成員的不飽和芳族單環(huán)或二環(huán)。芳環(huán)的示例包括苯基和萘基。

術(shù)語“鹵素”、“鹵代”或“鹵”是指氟、氯、溴和碘原子。

術(shù)語“羧基”是指基團(tuán)-c(＝o)oh。

術(shù)語“甲?；笔侵富鶊F(tuán)-c(＝o)h。

術(shù)語“氧代基”或“氧化基”是指基團(tuán)(＝o)。

術(shù)語“硫羰基”是指基團(tuán)(＝s)。

本文所用的術(shù)語“室溫”或“環(huán)境溫度”是指于約18℃至約22℃范圍內(nèi)的溫度。

當(dāng)術(shù)語“烷基”或“芳基”或其前綴詞根的任一者出現(xiàn)于取代基(例如，芳基烷基、烷基氨基)的名稱中時(shí)，該名稱應(yīng)解釋為包括上述對“烷基”和“芳基”給予的那些限制。指定的碳原子數(shù)(如c1-c6)獨(dú)立地指烷基部分、芳基部分中或其中烷基以其前綴詞根出現(xiàn)的較大取代基的烷基部分中的碳原子數(shù)。對于烷基和烷氧基取代基，指定的碳原子數(shù)包括所規(guī)定的給定范圍內(nèi)的所有獨(dú)立成員。舉例來說，c1-6烷基單獨(dú)地包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，以及它們的子組合(例如，c1-2、c1-3、c1-4、c1-5、c2-6、c3-6、c4-6、c5-6、c2-5等)。

一般來講，在本公開全部內(nèi)容中使用的標(biāo)準(zhǔn)命名法下，指定側(cè)鏈的終端部分首先描述，隨后是朝向連接點(diǎn)的鄰接官能團(tuán)。因此，舉例而言，“c1-c6烷基羰基”取代基是指下式表示的基團(tuán)：

用于本說明書，特別是所述方案和實(shí)施例中的縮寫如下：

縮寫

acn乙腈

aq含水的

boc叔丁氧羰基

cdi1，1′-羰二咪唑

dabco1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷

dbn1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯

dbu1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯

dcm二氯甲烷

diea或dipea二異丙基乙胺

dma二甲基乙酰胺

dmapa二甲基氨基丙胺或n¹，n¹-二甲基丙烷-1，3-二胺

dmap4-(二甲基氨基)吡啶

dmf二甲基甲酰胺

縮寫

dmso二甲基亞砜

dmtmm4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-

甲基嗎啉氯化物

dppf1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵

edci1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺

eedq2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氫喹啉

h小時(shí)

hcl鹽酸

hplc高效液相色譜法

iproac異丙基丙烯酰胺

lihmds六甲基二硅基氨基鋰

me甲基

mecn乙腈

mek甲基乙基酮

meoh甲醇

mg毫克

mtbd9-甲基-2，3，4，6，7，8-六氫嘧啶并[1，2-α]嘧啶

nmpn-甲基-2-吡咯烷酮

pdcl2(dppf)^·ch2cl2[1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵-二氯化鈀(ii)二氯甲烷絡(luò)合物

p(o-tol)3三(鄰甲苯基)膦

rt室溫

t3p丙基磷酸酐

tbd1，5，7-三氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-5-烯

tcdi1，1′-硫代羰基-二-咪唑

thf四氫呋喃

tmedan，n，n′，n′-四甲基乙二胺

tmg四甲基胍

2-methf2-甲基四氫呋喃

一般方案

本發(fā)明的總體方案如下面的方案a所示。

方案a

在方案a中，式(xi-c)的化合物具有基團(tuán)p、常規(guī)的氨基保護(hù)基團(tuán)諸如氨基甲酸酯(-nhco2r)，其中r為c1-8烷基、苯基、芳基(c1-8)烷基等。在酰胺鍵形成條件下，在存在選自1，1-羰基二咪唑、t3p、edci、dmtmm、eedq等的酰胺偶聯(lián)試劑，存在催化劑的情況下，可使式(xi-c)的化合物與化合物(iv)于約0℃至約50℃范圍內(nèi)的溫度下在諸如甲苯、methf、thf、iproac或dcm的非質(zhì)子溶劑中或諸如ipa等的質(zhì)子溶劑中反應(yīng)以產(chǎn)生相應(yīng)的式(xii-c)的化合物，催化劑可以是(1)諸如dbu或dbn的脒，(2)諸如dabco、三乙胺或dipea的叔胺，(3)諸如tbd、tmg或mtbd的胍，或(4)諸如nah、kotbu和lihmds等的堿。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識到，一些試劑和堿可能與本文公開的每種溶劑不相容，但可使用科學(xué)文獻(xiàn)中已知的或可獲得的知識容易地鑒定試劑和堿的相容性。

在一個實(shí)施方案中，酰胺偶聯(lián)劑為1，1-羰基二咪唑，并且催化劑為dbu。

另選地，在存在選自三乙胺、乙基二異丙胺或dabco的叔胺堿的情況下，可首先用光氣或選自三光氣(雙(三氯甲基)碳酸酯)、雙光氣(氯甲酸三氯甲酯)等的光氣類似物于約-20℃至約50℃范圍內(nèi)的溫度下在選自dcm、甲苯、thf或methf的非質(zhì)子溶劑中處理化合物(iv)以形成作為中間體的5-異氰酸基-3-(三氟甲基)氰基吡啶(iva)。在存在(1)諸如dbu或dbn的脒，(2)諸如dabco或三乙胺的叔胺，或(3)諸如tbd、tmg或mtbd的胍的非親核堿的情況下，使中間體(iva)與化合物(xi-c)于約-20℃至約80℃范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)以產(chǎn)生相應(yīng)的式(xii-c)的化合物。

式(xii-c)的化合物的氨基可使用常規(guī)方法如酸性條件下，在諸如異丙醇、甲苯、methf、thf、iproac、dcm、ipa、水等的有機(jī)溶劑中，在高于環(huán)境溫度的溫度下脫保護(hù)以產(chǎn)生相應(yīng)的化合物(xiii)。

在存在(1)諸如銅粉或銅海綿的cu(0)源或(2)選自氯化亞銅、碘化亞銅、溴化亞銅、乙酸亞銅或溴化銅的銅鹽之一，存在諸如乙酸鉀、碳酸鉀、碳酸銫、csf、新戊酸鈉等的無機(jī)堿以及任選地存在諸如2-乙?；h(huán)己酮、tmeda或菲咯啉的配體且任選地存在諸如抗壞血酸鈉或亞硫酸氫鈉的還原劑的情況下，無論添加或未添加選自氯化亞銅、碘化亞銅、溴化亞銅或乙酸亞銅的cu(i)鹽，可使化合物(xiii)與其中x為氯、溴或碘且w為c1-8烷氧基或甲基氨基的式(2c-1)的化合物于約室溫至約140℃范圍內(nèi)的溫度下在諸如dmf、dma、dmso、乙腈、丙腈、丁腈的有機(jī)溶劑或諸如戊醇的醇溶劑中反應(yīng)以產(chǎn)生相應(yīng)的其中w為c1-8烷氧基或甲基氨基的式(2c-2)的化合物。

在一個實(shí)施方案中，銅鹽為溴化亞銅，并且配體為tmeda。

在另一個實(shí)施方案中，cu(o)源為銅粉。

在另一個實(shí)施方案中，cu(0)源為銅海綿。

在另一個實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為dma。

在另一個實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為dmso。

在另一個實(shí)施方案中，在存在無機(jī)堿乙酸鉀的情況下，化合物(xiii)與式(2c-1)的化合物于約80℃至約140℃范圍內(nèi)的溫度下在諸如dma的有機(jī)溶劑中的反應(yīng)包括諸如溴化亞銅的銅鹽與配體tmeda，由其組成，和/或基本上由其組成。

在另一個實(shí)施方案中，在存在諸如乙酸鉀或新戊酸鈉的無機(jī)堿的情況下，化合物(xiii)與式(2c-1)的化合物于約0℃至約80℃范圍內(nèi)的溫度下在dmso中的反應(yīng)包括諸如銅粉或銅海綿的cu(0)源，由其組成和/或基本上由其組成。

在另一個實(shí)施方案中，在存在諸如乙酸鉀的無機(jī)堿的情況下，并且添加選自氯化亞銅、碘化亞銅、溴化亞銅或乙酸亞銅的銅(i)鹽，化合物(xiii)與式(2c-1)的化合物于約0℃至約80℃范圍內(nèi)的溫度下在諸如dmso的有機(jī)溶劑中的反應(yīng)包括諸如銅粉或銅海綿的cu(0)源，由其組成和/或基本上由其組成。

本發(fā)明還包括使式(2c-2)的化合物轉(zhuǎn)化成化合物(x)的方法，如下面詳細(xì)描述的。

在存在選自dmap、nah或naoh的活化劑，任選地存在選自三乙胺或dipea的有機(jī)堿的情況下，可使其中w為甲基氨基的化合物(xvii)與選自o，o’-二(吡啶-2-基)硫代碳酸酯、1，1′-硫代羰基雙(吡啶-2(1h)-酮)、二(1h-咪唑-1-基)甲硫酮、硫代光氣、硫代氯甲酸芳基酯(其中芳基為苯基、萘基或甲苯基)或硫代羰基雙(苯并三唑)的硫代羰基源于約-20℃至約100℃范圍內(nèi)的溫度下在選自dma、dmf、甲苯、dmso、acn、thf、dcm、etoac、丙酮、mek或二噁烷的有機(jī)溶劑中反應(yīng)以產(chǎn)生相應(yīng)的化合物(x)。

在一個實(shí)施方案中，硫代羰基源為1，1′-硫代羰基雙(吡啶-2(1h)-酮)。

在另一個實(shí)施方案中，活化劑為dmap。

在另一個實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為dma。

在另一個實(shí)施方案中，硫代羰基源為硫代氯甲酸苯酯，活化劑為dmap，有機(jī)堿選自三乙胺或dipea，有機(jī)溶劑為dma，溫度在約-20℃至約80℃的范圍內(nèi)。

在另一個實(shí)施方案中，硫代氯甲酸苯酯可與dmap反應(yīng)以形成可分離的季鹽，如下所示的化合物(s1)。

本發(fā)明還涉及一種方法，該方法包括在存在選自三乙胺或dipea的有機(jī)堿的情況下，使化合物(xvii)與化合物s1于約-20℃至約80℃范圍內(nèi)的溫度下在有機(jī)溶劑dma中反應(yīng)以產(chǎn)生相應(yīng)的化合物(x)，或由其組成或基本上由其組成。

在存在選自dmap、nah或naoh的活化劑，任選地存在選自三乙胺或dipea的有機(jī)堿的情況下，可使其中w為c1-8烷氧基的式(2c-2b)的化合物與選自o，o’-二(吡啶-2-基)硫代碳酸酯、1，1′-硫代羰基雙(吡啶-2(1h)-酮)、二(1h-咪唑-1-基)甲硫酮、硫代光氣、硫代氯甲酸芳基酯(其中芳基為苯基、萘基或甲苯基)或硫代羰基雙(苯并三唑)的硫代羰基源于約-20℃至約100℃范圍內(nèi)的溫度下在選自二甲基乙酰胺、dmf、甲苯、dmso、thf或二噁烷的有機(jī)溶劑中反應(yīng)以產(chǎn)生相應(yīng)的化合物(x)。

在一個實(shí)施方案中，式(2c-2b)的化合物的w為甲氧基，稱為化合物(xv)。

本發(fā)明還涉及一種方法，該方法包括在存在選自三乙胺或dipea的有機(jī)堿的情況下，使化合物(2c-2b)與化合物s1于約-20℃至約80℃范圍內(nèi)的溫度下在有機(jī)溶劑dma中反應(yīng)以產(chǎn)生相應(yīng)的化合物(x)。

可使用甲胺在選自thf、dmf、dma、乙醇或其含水混合物的有機(jī)溶劑中于約環(huán)境溫度下處理式(2e)的化合物以產(chǎn)生相應(yīng)的化合物(x)。

在一個實(shí)施方案中，有機(jī)溶劑為乙醇。

在另一個實(shí)施方案中，選自表1所示的f1至f11的反應(yīng)條件可用于使化合物(2c-2)分別轉(zhuǎn)化成化合物(x)或式(2e)的化合物，其中w為甲基氨基或c1-8烷氧基。

表1：

在另一個實(shí)施方案中，當(dāng)硫代羰基源為硫代氯甲酸苯酯時(shí)，在環(huán)化后立即添加dmapa。

具體實(shí)施例

以下實(shí)施例是為了幫助理解本發(fā)明而示出的，并非旨在且不應(yīng)該被解釋為以任何方式限制實(shí)施例之后的權(quán)利要求書中所示出的本發(fā)明。

在以下實(shí)施例中，列出了一些已經(jīng)作為殘余物分離出來的合成產(chǎn)物。本領(lǐng)域技術(shù)人員會理解，術(shù)語“殘余物”不限制產(chǎn)物被分離時(shí)的物理狀態(tài)，并且可包括例如固體、油狀物、泡沫、膠狀物、漿狀物等。

實(shí)施例1

步驟a：制備化合物ii

向容器中添加19g化合物(i)，5g三乙胺氫溴酸鹽，49g二甲苯和67gdmf。將26g三溴氧磷在16g二甲苯中的溶液按劑量添加到反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物加熱至100℃3h。之后將混合物冷卻至70℃。向該混合物中添加75gnaoh(10m)溶液。在室溫下相分離后，用84gnaoh水溶液(10m)洗滌有機(jī)層，之后用84gnacl水溶液(25％)洗滌。將有機(jī)相結(jié)轉(zhuǎn)至下一步而無需進(jìn)一步純化。為了表征化合物(ii)的目的，進(jìn)行從庚烷中結(jié)晶分離。¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ9.36，8.75。

步驟b：制備化合物iii

向上述化合物(ii)在二甲苯中的溶液中添加8.7g氰化鈉和6.8g碘化銅(i)和45g丁腈。將混合物加熱至120℃20h。將反應(yīng)混合物冷卻，用碳酸鈉水溶液(10％)洗滌兩次。將有機(jī)相結(jié)轉(zhuǎn)至下一步。為了表征化合物(iii)的目的進(jìn)行分離。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ149.3，145.4，133.9，131.9，130.1，119.5，114.0。

步驟c：制備化合物(iv)。

改性催化劑漿液的制備。

在20ml燒杯中，將0.156g(0.129ml，50％w/w)的h3po2添加到1.00g5％pt/c催化劑f101r/w(得自evonikag，含約60％水)和4.0ml去離子水的漿液中。在15分鐘后用磁性攪棒攪拌，添加58mgnh4vo3，再次攪拌漿液15分鐘。

氫化：

向100ml高壓釜中添加10.0g化合物(iii)(46.1mmol)在26.7ml二甲苯和13.3ml丁腈中的溶液。借助于2ml去離子水將改性的催化劑漿液添加該溶液中。關(guān)閉高壓釜，之后用氮?dú)饧訅褐?0巴3次，以及用氫氣加壓至10巴3次，進(jìn)行惰性化。將反應(yīng)器壓力設(shè)定為5.0巴氫，開始攪拌(空心軸渦輪攪拌器，1200rpm)，并且在50min內(nèi)將混合物加熱至70℃。一旦達(dá)到70℃，停止氫吸收。再攪拌40min后，停止加熱，并且使高壓釜冷卻。將漿液通過玻璃纖維過濾器過濾并且在20-23℃下使用40ml二甲苯分批洗滌。在蒸餾丁腈溶劑時(shí)，從溶液中結(jié)晶化合物(iv)。¹hnmr(300mhz，dmso-d6)δ8.20(d，j＝2.4hz，1h)，7.31(d，j＝2.6hz，1h)，7.04(s，nh).

步驟d：制備化合物(xii)。

方法a：在20℃下將18.5ml(106mmol)n，n-二異丙基乙胺(dipea)和17g(104mmol)羰基二咪唑(cdi)分批添加至18g(96.2mmol)化合物(iv)、24.8g(109.7mmol)化合物(xi)在54ml四氫呋喃(thf)中的混合物中。將混合物加熱至60℃，并且添加15.4g(101mmol)1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)。2h后，用108ml四氫呋喃(thf)稀釋混合物，并且用檸檬酸水溶液(在72ml水中50g)洗滌混合物。隨后，使用共沸蒸餾將水與有機(jī)層隔開。thf中的化合物(xii)被原樣用于下一步驟。為了表征的目的，分離出一個小樣品。¹h-nmr(300mhz，cdcl3)δ10.4(s，1h)，8.74(s，2h)，5.18(s，1h)，2.79(m，2h)，2.22(m，2h)，2.12(m，2h)，1.49(s，9h)；¹³cnmr(cdcl3，jmod)δ172.7，143.6，138.2，131.0，123.5，123.3，114.4，82.2，59.9，30.7，28.3，15.1。

方法b：將55g(244mmol)化合物(xi)在240ml四氫呋喃(thf)中的溶液添加40g(214mmol)化合物iv、37.8g(233mmol)羰基二咪唑(cdi，109.7mmol)在120ml四氫呋喃(thf)中的混合物中。將混合物加熱至60℃，并且添加33.7ml(224mmol)1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)。4h后，用檸檬酸水溶液(在160ml水中112g)洗滌混合物。在50℃下相分離后，使用共沸蒸餾將水從有機(jī)層中分離出來。thf中的化合物(xii)被原樣用于下一步驟。

步驟e：通過5-異氰酸基-3-(三氟甲基)氰基吡啶(iva)制備化合物(xii)

向反應(yīng)器中添加0.2g(1.1mmol)化合物(iv)，6ml干燥dcm，并且冷卻至0℃。添加三光氣(0.22g，0.67eq)，之后滴加三乙胺(0.55g，5eq)。在0℃下攪拌混合物，并且2h后，根據(jù)hplc分析化合物(iv)完全轉(zhuǎn)化成化合物(iva)。添加化合物(xi)(0.28g，1.2eq)，并且在0℃下進(jìn)一步攪拌混合物。1h后的hplc分析顯示混合物中化合物(xii)的轉(zhuǎn)化率為42％。

步驟f：制備化合物(xiii)

將6m鹽酸在異丙醇中的溶液(2eq.)添加到化合物(xii)在thf中的溶液中。將攪拌的反應(yīng)溶液加熱至70℃5h。反應(yīng)完成后，將混合物進(jìn)一步加熱回流并且用2-丙醇轉(zhuǎn)化。使反應(yīng)冷卻至30℃，并且添加氫氧化銨溶液(3eq.)。將混合物攪拌1h，之后冷卻至5℃。通過過濾收集沉淀物。用水洗滌一次濾餅，并且用冷異丙醇洗滌一次濾餅。將濾餅在50℃下在部分真空下干燥，以形成80％產(chǎn)率的化合物(xiii)。¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ10.2(s，1h)，8.84(s，2h)，2.81(m，2h)，2.13(m，2h)，2.07(m，2h)；¹³cnmr(cdcl3，jmod)δ175.8，143.4，137.5，122.9，114.4，59.3，34.9，14.3。

步驟g：制備化合物(xv)

方法a：將2g化合物(xiii)在10mldma中的溶液在6h內(nèi)添加到裝有1.2eq化合物(xiv)-cl(x＝cl)、2.5eq乙酸鉀、1.0eq的氯化銅(i)和5ml的dma的反應(yīng)器中。將反應(yīng)混合物攪拌并且加熱至130℃。17h后再進(jìn)行攪拌，hplc分析顯示反應(yīng)混合物中有40％的化合物(xv)。

方法b：向反應(yīng)器中添加1g化合物(xiii)、1.18g化合物(xiv)-i(x＝i)、0.7g乙酸鉀、0.22g銅海綿(1eq)和7mldmso。將混合物在25℃下攪拌7h。hplc分析顯示93％轉(zhuǎn)化成化合物(xv)。添加etoh后，再添加水和濃氫氧化銨，過濾分離出化合物(xv)，產(chǎn)率為90％。¹hnmr(300mhz，cdcl3)δ10.74(m，1h)，9.28(m，1h)，8.75(m，1h)，7.67(t，j＝2×8.7hz，1h)，7.55(s，1h)，7.20(m，2h)，6.33(d，j＝8.5hz，1h)，6.18(d，j＝13.8hz，1h)，3.75(s，3h)2.76(m，2h)，2.24(m，2h)，1.98(m，2h)；¹³cnmr(cdcl3，jmod)δ174.6，164.4，163.8，161.1，151.7，151.6，144.7，139.0，133.1，128.8，128.1，123.8，114.7，109.10，105.6，60.6，51.4，30.1，14.40.

步驟h：制備化合物(ix)

方法a：向反應(yīng)器中添加1g化合物(xv)、1.1g1，1′-硫代羰基雙(吡啶-2(1h)-酮)、0.56gdmap和6.2mldma。將混合物攪拌并且加熱至60℃20h。此時(shí)，添加6mletoh，之后添加6ml水。之后將反應(yīng)冷卻至0℃。通過過濾分離出化合物(ix)，產(chǎn)率為70％。¹hnmr(300mhz，dmso)δ9.23(j＝1.9hz，1h)，8.77(s，j＝2.1hz，1h)，8.18(t，j＝2×8.2hz，1h)，7.58(dd，j＝10.9，1.7hz，1h)，7.48(dd，j＝8.3，1.7hz，1h)，3.9(s，3h)，2.65(m，2h)，2.50(m，2h)，2.00(m，1h)，1.61(m，1h)；¹³cnmr(dmso，jmod)δ179.6，174.2，163.3，153.4(arh)，140.9，135.5(arh)，132.9(arh)，128.9，126.5(arh)，118.9(arh)，114.2，67.7，52.6(ch3)，31.2，13.4。

方法b：向反應(yīng)器中添加0.5g化合物(xv)、0.35g(2.5eq)dmap和5mldma。將混合物攪拌并且冷卻至-20℃。向該混合物中添加硫代氯甲酸苯酯(0.5g，2.5eq)，之后添加0.46g(4eq)三乙胺。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭⑶覕嚢?h。hplc分析顯示97％轉(zhuǎn)化成化合物(ix)。

步驟i：通過化合物(ix)制備化合物(x)。

向反應(yīng)器中添加0.85g化合物(ix)。添加甲胺在乙醇中的溶液(8.5ml)，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3h。之后將反應(yīng)混合物倒入5.1ml乙酸和19ml水的混合物中。通過過濾分離出化合物(x)，產(chǎn)率為55％¹hnmr(300mhz，dmso)δ9.22(s，1h)，8.79(d，j＝1.9hz，1h)，8.52(m，1h)，7.83(t，j＝8×2hz，1h)，7.48(dd，j＝10.5，1.8hz，1h)，7.39(dd，j＝8.2，1.8hz，1h)，2.8(d，j＝4.5hz，3h)，2.65(m，2h)，2.50(m，2h)，2.00(m，1h)，1.61(m，1h)。

實(shí)施例2

步驟a：制備化合物(xvii)

方法a：向1l反應(yīng)器中添加7.8g(38mmol)化合物(xvi)-br(x＝br)、69.7g(2.5eq，79mmol)乙酸鉀、12g(0.3eq，9.5mmol)溴化銅(i)和12.8ml(0.3eq，9.5mmol)n，n，n′，n′--四甲基乙二胺和27mldma。將混合物攪拌并且加熱至120℃。在2h內(nèi)在熱混合物上按劑量配制9.0g化合物(xiii)在12.7mldma中的溶液。再攪拌2h后，將混合物冷卻至60℃。添加27ml水，之后添加18ml乙腈。接種和老化1h后，在2h內(nèi)按劑量緩慢添加18ml水。將混合物冷卻，并且之后通過過濾分離化合物(xvii)，產(chǎn)率為84％。¹hnmr(300mhz，dmso)δ10.7(s，1h)，9.3(s，1h)，8.74(s，1h)，7.73(m，1h)，7.47(m，1h)，7.19(s，1h)，6.30(d，j＝8.3hz，1h)，6.10(d，j＝13.9hz，1h)，2.70(m，3h)，2.70(m)，2.17(m)，1.95(m)；¹³cnmr(dmso，jmod)δ175.0，163.7，162.3，159.1，149.6，149.4，144.6(arh)，139.0，131.5(arh)，129.4，129.0，123.6(arh)，122.4，120.0，114.7，111.4，111.2，109.2(arh)，99.5(arh)，60.6，30.1，26.2，14.3。

方法b：向反應(yīng)器中添加500mg化合物(xiii)、1.1當(dāng)量化合物(xvi)-br(x＝br)、1當(dāng)量銅粉、2.0當(dāng)量乙酸鉀和2.5mldmso。將混合物攪拌并且加熱至60℃18h，之后hplc顯示形成80％的化合物xvii。

步驟b：提供化合物(xvii)制備化合物(x)。

方法a：向反應(yīng)器中添加48g化合物(xvii)、52.8g1，1′-硫代羰基雙(吡啶-2(1h)-酮)、13.5g4-二甲基氨基吡啶和144mldma。將混合物攪拌并且加熱至90℃2h。之后將反應(yīng)冷卻至60℃。添加體積為37ml的hcl(異丙醇中的6m)，之后添加144ml異丙醇和216ml水。通過過濾分離出化合物(x)，產(chǎn)率為80％。

方法b：

將一部分dmap(b12，2.0g)溶于20mldcm中并且冷卻至-30℃。添加硫代氯甲酸苯酯(b11，4.3g，1.5eq)，并且將混合物攪拌1h。將混合物過濾并且將收集的固體在室溫下在減壓下干燥，得到4.3g季銨鹽(s1)，為結(jié)晶黃色產(chǎn)物。¹hnmr(400mhz，cd3cn)：3.39(6h，s)，7.04(2h，d)，7.29(2h，d)，7.44(1h，t)，7.58(2h，t)，9.04(2h，d)。

在21℃下將化合物(xvii)(o.5g，1.1mmol)和三乙胺(0.93g，8.8mmol)溶解在5mldma中。添加鹽s1(0.81g，2.75mmol)，并且將溶液在室溫下攪拌。1h后通過hplc分析溶液顯示出38％轉(zhuǎn)化成化合物(x)。

方法c：將dmap(4.41g，2.2eq，36.1mmol)溶解在107ml乙酸乙酯中并且加熱至60℃。添加化合物(xvii)(7.15g，16.4mmol)，之后蒸餾35ml乙酸乙酯以除去水。在50℃下添加6.24g(2.2eq，36.1mmol)硫代氯甲酸苯酯，并且將混合物攪拌1h，之后添加9.16ml(65.7mmol)三乙胺。反應(yīng)在50℃下保持6h，之后冷卻至5℃。添加13.7ml(5eq，82.1mmol)在2-丙醇溶液中的6m鹽酸。之后將混合物用35.8ml水洗滌，隨后用鹽水洗滌。將所得的有機(jī)層蒸發(fā)并且用甲苯和正丁醇代替。接種后，將混合物冷卻，并且通過過濾、洗滌并干燥來收集化合物(x)。產(chǎn)率：72％。

方法d：將dmap(15.4g，2.2eq)溶于250ml乙酸乙酯中。添加化合物(xvii)(25g)，之后加熱至50℃。添加硫代氯甲酸苯酯(2.2eq)，并且將混合物攪拌1h，之后添加32ml(4.0eq)三乙胺。將反應(yīng)溫度保持在50℃下6h，之后冷卻至20℃。添加n，n-二甲基丙烷-1，3-二胺(dmapa)(2eq)，并且將混合物攪拌5h。添加在2-丙醇(125ml)中6m鹽酸的溶液，并且在30℃下攪拌2h。之后用125ml水洗滌有機(jī)層。將所得的有機(jī)層濃縮并且用正丁醇代替。接種后，將混合物冷卻，并且通過過濾、洗滌并干燥來收集化合物(x)。產(chǎn)率：79％。

盡管上述說明通過提供的實(shí)施例進(jìn)行說明來指出了本發(fā)明的原理，但應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)踐涵蓋以下權(quán)利要求書及其等同形式范圍內(nèi)的所有一般變型形式、改變形式和/或修改形式。