技術(shù)背景

丙酸氟替卡松的結(jié)構(gòu)如下所示：

6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯(化合物1)被用作為丙酸氟替卡松合成中的中間體(或者為關(guān)鍵或重要的中間體)?；衔?的結(jié)構(gòu)如下所示：

丙酸氟替卡松可通過(guò)下述方法合成：氟米松氧化生成化合物1，以及使化合物1反應(yīng)得到丙酸氟替卡松。前述合成的合成路徑主要如下所示：

二甲氨基硫代甲酰氯可被用作上述反應(yīng)方法中的硫化劑。其硫化產(chǎn)物可通過(guò)回流分解得到二乙胺，硫代酸及化合物1。但是，該方法會(huì)產(chǎn)生污染，一部分原因是其需消耗大量的反應(yīng)物。另外，利用二乙胺得到的產(chǎn)量很低。雖然二乙胺也可被用作分解劑，但是當(dāng)其被用作分解劑時(shí)，還是會(huì)導(dǎo)致污染和低產(chǎn)量。

為了便于在文中論述本發(fā)明的主題，化合物2在文中被定義為6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17.-羧酸，化合物3在文中被定義為6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-羧酸，化合物4在文中被定義為17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基-6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯?；衔?，化合物3及化合物4的結(jié)構(gòu)如下所示：

化合物1可由如下反應(yīng)得到：化合物3與二甲氨基硫代甲酰氯，碘化鈉在2-丁酮中反應(yīng)得到化合物4，化合物4然后與水解劑，如硫氫化鈉或甲硫醇鈉，反應(yīng)得到化合物1的鈉鹽。該化合物1的鈉鹽可由氯氟甲烷原位烷基化得到丙酸氟替卡松；或者先將該化合物1的鈉鹽酸化得到化合物1，然后分離出化合物1并由氯氟甲烷使其烷基化得到丙酸氟替卡松。當(dāng)利用硫氫化鈉或甲硫醇鈉水解化合物4時(shí)，過(guò)量的硫氫化鈉或甲硫醇鈉可產(chǎn)生具有毒性的氫化硫或甲硫醇。若化合物1的鈉鹽被直接烷基化，過(guò)量的硫氫化鈉會(huì)與氯氟甲烷反應(yīng)，從而需要更多的氯氟甲烷(即，用來(lái)彌補(bǔ)那些與過(guò)量的硫氫化鈉反應(yīng)掉的氯氟甲烷)。另外，該方法中產(chǎn)生的雜質(zhì)很難被去除，從而影響了(或降低了)最終產(chǎn)物的質(zhì)量(或純度)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的實(shí)施方式主要涉及一種丙酸氟替卡松反應(yīng)中間體的制備方法。在實(shí)施方式中，該反應(yīng)中間體為6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯。丙酸氟替卡松是氟替卡松的一種皮質(zhì)甾類(lèi)衍生物，可用于治療哮喘和過(guò)敏性鼻炎，也可用于治療嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎。

根據(jù)本發(fā)明其中一個(gè)實(shí)施方式，一種丙酸氟替卡松硫代酸中間體的制備方法包括：在包含有醇和堿金屬氫氧化物，堿土金屬氫氧化物或其混合溶液的溶液中處理17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物，使酰胺從所述17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物中裂解出；處理所述溶液分離出水溶性部分；以及加酸至所述水溶性部分得到丙酸氟替卡松硫代酸中間體。

所述丙酸氟替卡松硫代酸中間體可包含化合物1，6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯，或其衍生物：

化合物1

所述17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物可包括化合物4，17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基-6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯，或其衍生物：

所述溶液的處理可去除雜質(zhì)并且可包括蒸發(fā)至少一部分的醇，加入水和有機(jī)溶劑，并攪拌使所述水溶性部分從所述溶液中分離出。

所述加酸可包括將酸滴加入所述水溶性部分。

所述堿金屬氫氧化物可包含氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或其混合物，以及所述堿土金屬氫氧化物可包括含氫氧化鎂、氫氧化鈣或其混合物。

所述堿金屬氫氧化物可包含氫氧化鈉，以及所述堿土金屬氫氧化物可包含氫氧化鈣。

所述堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物的總含量與17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物的含量的摩爾比值可約為1:1至5:1。

所述堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物的總含量與17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物的含量的摩爾比值可為1.5:1。

所述醇可包含甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或其混合物。

所述醇可包含甲醇。

所述醇與17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物的體積質(zhì)量比可約為5:1至30:1v/w。

所述醇與17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物的體積質(zhì)量比可約為15:1v/w。

所述對(duì)17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物的處理可在0℃至50℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。

所述反應(yīng)溫度可為25℃至30℃。

所述有機(jī)溶劑可包含酯、醚、烷烴、芳烷烴、鹵代烴或其混合物。

所述酯可包含乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或其混合物。

所述醚可包含二乙醚、甲基叔丁基醚或其混合物。

所述有機(jī)溶劑可包含甲苯、四氯甲烷、氯仿或其混合物。

所述芳烷烴可包含甲苯。

所述酸可包含有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸或其混合物。

所述無(wú)機(jī)酸可包含氫氯酸、磷酸、硫酸或其混合物，以及所述有機(jī)酸可包含乙酸、甲酸、丙酸或其混合物。

所述酸可加到所述水溶性部分中得到1至5范圍內(nèi)的ph值。

所述ph值的范圍可為2至3。

一種丙酸氟替卡松的制備方法包括：制備丙酸氟替卡松硫代酸中間體；以及使丙酸氟替卡松硫代酸中間體烷基化制得丙酸氟替卡松。所述丙酸氟替卡松硫代酸中間體的烷基化可包括用鹵代烴使所述丙酸氟替卡松硫代酸中間體烷基化。所述鹵代烴可包含氯氟烴。所述氯氟烴可包含氯氟甲烷。

具體實(shí)施方式

下述的詳細(xì)說(shuō)明旨在說(shuō)明本發(fā)明的具體實(shí)施方式，而非限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。本發(fā)明實(shí)施方式的等同方式對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的，且旨在落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。另外，在本發(fā)明上下文中，術(shù)語(yǔ)“丙酸氟替卡松硫代酸中間體”被廣義地使用且包含任一種可被用于制備丙酸氟替卡松的硫代酸中間體。例如，術(shù)語(yǔ)“丙酸氟替卡松硫代酸中間體”包含化合物1及其衍生物(例如，經(jīng)取代的6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯)；如本發(fā)明上下文所用，術(shù)語(yǔ)“17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物”被廣義地使用且包含任何任一種可用于制備丙酸氟替卡松硫代酸中間體的17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物。例如，如本文中所用，術(shù)語(yǔ)“17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物”包含化合物4及其衍生物(例如，經(jīng)取代的17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基-6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯)。

本發(fā)明的實(shí)施方式提供了一種簡(jiǎn)便，有效，經(jīng)濟(jì)及易于工業(yè)化生產(chǎn)的制備方法，用于制備丙酸氟替卡松中間體(或者關(guān)鍵或重要的中間體)。所述中間體可包含丙酸氟替卡松硫代酸中間體，其包含化合物1(6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯)。所述制備方法的實(shí)施方式提高了包括丙酸氟替卡松硫代酸中間體(如化合物1)在內(nèi)的產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度。例如，根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式，化合物1的百分產(chǎn)率從45％提高到了90％，同時(shí)其純度為98％以上。在制備丙酸氟替卡松的實(shí)施方式中，化合物1被用作中間體產(chǎn)物(如反應(yīng)中間體)?；衔?的結(jié)構(gòu)如下所示：

化合物1

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，所述丙酸氟替卡松硫代酸中間體的制備方法包括：在包含有醇和堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物或其混合溶液的溶液中處理17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物(如，化合物4，17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基-6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯或其衍生物)，使酰胺從所述17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物中裂解出；處理所述溶液分離出水溶性部分；以及加酸至所述水溶性部分得到丙酸氟替卡松硫代酸中間體(如，化合物1，6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯或其衍生物)?？赏ㄟ^(guò)水解作用使酰胺從所述17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物中裂解出。所述酰胺可包含，例如，(ch3)2ncooh。所述溶液的處理可去除雜質(zhì)并跟隨著丙酸氟替卡松硫代酸中間體的酸化沉淀。所述加酸可包括將酸滴加入所述水溶性部分。本發(fā)明的實(shí)施方式非常便捷和環(huán)保，并能得到高產(chǎn)率和高純度的終產(chǎn)物。

例如，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，制備化合物1的方法包括：

a)在堿金屬氫氧化物/醇，或堿土金屬氫氧化物/醇中處理化合物4(即，17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基-6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯)，使酰胺分解(例如，裂解出化合物4中的酰胺)；

b)蒸發(fā)醇，加入水和有機(jī)溶劑，攪拌(例如，徹底攪拌)，去除雜質(zhì)后得到水相(例如，水溶性溶液或水溶性部分)；以及

c)加酸(如滴加酸)至所述水溶性溶液中，得到化合物1(6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯)。

所述有機(jī)溶劑可包含任一種合適的有機(jī)溶劑，如酯、醚、烷烴、，芳烴、鹵代烴或其混合物。例如，所述酯可包含乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯或其混合物。所述醚可包含二乙醚、甲基叔丁醚或其混合物。所述有機(jī)溶劑可包含鹵代烴(例如，二氯甲烷、氯仿或其混合物)、芳烴(例如甲苯)或其混合物。

所述堿金屬氫氧化物可包含氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或其混合物。所述堿土金屬氫氧化物可包含氫氧化鎂、氫氧化鈣或其混合物。所述堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物的總含量與17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物的含量的摩爾比值可為1:1至5:1。所述堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物的總摩爾數(shù)與17β-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物的摩爾數(shù)之比可約為1.5:1所述堿金屬氫氧化物和堿土金屬氫氧化物的總含量與17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物的含量的摩爾比值可為1.5:1。所述醇可包含甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或其混合物。

所述酸可包含任一種合適的酸，如有機(jī)酸、無(wú)機(jī)酸或其混合物。所述無(wú)機(jī)酸可包含氫氯酸、磷酸、硫酸或其混合物。所述有機(jī)酸包含乙酸、甲酸、丙酸或其混合物?？蓪⑺鏊峒拥剿鏊苄圆糠种械玫?至5范圍內(nèi)的ph值。例如，可將所述酸加到所述水溶性部分，得到2至3范圍內(nèi)的ph值。

所述對(duì)17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物(例如，化合物4)的處理可在約0℃至50℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。例如，所述反應(yīng)溫度可約為25℃至30℃。所述醇與17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物(例如，化合物4)的體積質(zhì)量比可約為5:1至30:1v/w。例如，所述醇與17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基化合物的體積質(zhì)量比可約為15:1v/w。

在其他方法中，化合物4被分解形成二乙胺和硫代酸(化合物1)，其中二乙胺同時(shí)作為溶劑和反應(yīng)物。該反應(yīng)(分解)過(guò)后，加入氫氯酸中和，產(chǎn)生大量含二乙胺的有機(jī)廢液，且終產(chǎn)物的百分產(chǎn)率(實(shí)際產(chǎn)率÷理論產(chǎn)率)僅約40％。因此，與本發(fā)明的實(shí)施方式相比，過(guò)量反應(yīng)物(例如，二乙胺)的加入會(huì)導(dǎo)致更多的污染，且基于二乙胺的制備方法得到的產(chǎn)率更低。

本發(fā)明的實(shí)施方式利用甲烷作為溶劑。甲烷可被蒸餾供循環(huán)使用，從而可有效地減少產(chǎn)生的有機(jī)廢液量。另外，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，化合物1的百分產(chǎn)率與其他制備方法相比，提高了100％(即，從45％到90％)。因此，本文提供的制備方法的實(shí)施方式用的反應(yīng)物量更少，相對(duì)更環(huán)保，且極大地提高了丙酸氟替卡松的產(chǎn)率。

對(duì)于利用水解劑，如硫氫化鈉或甲硫醇鈉的制備方法，過(guò)量的水解劑可產(chǎn)生具有毒性的硫化氫或甲硫醇。若化合物1的鈉鹽被直接烷基化，過(guò)量的硫氫化鈉會(huì)與氯氟甲烷反應(yīng)，從而需要更多的氯氟甲烷(即，用來(lái)彌補(bǔ)那些與過(guò)量的硫氫化鈉反應(yīng)掉的氯氟甲烷)。另外，該方法中產(chǎn)生的雜質(zhì)很難被去除，從而影響了(或降低了)最終產(chǎn)物的質(zhì)量(或純度)。本發(fā)明的實(shí)施方式避免或減少了毒性硫化氫或甲硫醇的產(chǎn)生，添加氯氟甲烷的需求，以及難除雜質(zhì)的產(chǎn)生。

本發(fā)明實(shí)施方式提供的方法不會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)羧酸甲酯，因此使處理方法更簡(jiǎn)單且得到的化合物1的純度更高(例如，高于98％)。

根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式制備丙酸氟替卡松硫代酸中間體的反應(yīng)路徑如下反應(yīng)式1所示：

在反應(yīng)式1中，化合物2通過(guò)氧化劑氧化氟替卡松制得。所述氧化劑可包含高碘酸(例如，原高碘酸(h5i06)，偏高碘酸(h5i06)或其混合物)溶于四氫呋喃(thf)的混合液。接著使化合物2反應(yīng)得到化合物3，例如，在催化劑條件下(例如，三乙胺和/或二甲胺溶于乙酮的混合液)用丙酰氯使化合物2氨解并得到化合物3。接著使化合物3反應(yīng)得到化合物4。例如，在催化劑三乙胺條件下，使化合物3與n,n-二甲硫甲酰氯，碘化鈉在四氫呋喃中反應(yīng)得到化合物4。化合物4再與堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉)和/或堿土金屬氫氧化物(如氫氧化鈣)，在醇(如甲醇)中反應(yīng)得到化合物1。

也可利用堿金屬碳酸鹽或堿金屬醇鹽制備化合物1。雖然該制備方法能提高化合物1的產(chǎn)率，但是會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)甲酯，且由于該雜質(zhì)甲酯很難去除，將影響(或降低)終產(chǎn)物的質(zhì)量(或純度)。還可利用堿金屬磷酸鹽或堿金屬醇鹽制備化合物1，但是也會(huì)在制備過(guò)程中產(chǎn)生難去除的雜質(zhì)。

示例

下文中的示例進(jìn)一步詳述了本發(fā)明的某些實(shí)施方式。所述示例僅旨在說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方式，并非限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。下述示例將具體化反應(yīng)式1中的某些技術(shù)特征：

示例1

如下述制備化合物2，即6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代雄甾-1,4-二烯-17.-羧酸。

使36.2g高碘酸溶于72ml水得到高碘酸溶液。將在0℃至10℃溫度下滴加所述高碘酸溶液至30g氟替卡松及150ml四氫呋喃組成的經(jīng)攪拌的懸浮液中，得到反應(yīng)溶液。滴加完(或大致滴加完)高碘酸溶液后，繼續(xù)攪拌所述反應(yīng)溶液2小時(shí)。然后蒸除四氫呋喃(至少蒸除大部分四氫呋喃)，冷卻到0℃至10℃并保持在該溫度范圍2小時(shí)，然后過(guò)濾得到過(guò)濾產(chǎn)物。所述過(guò)濾產(chǎn)物經(jīng)水洗，50℃干燥得到28.3g，純度99.5％的終產(chǎn)物(即所述終產(chǎn)物包含以該終產(chǎn)物的總質(zhì)量計(jì)的含量為99.5wt％化合物2)?；衔?的百分產(chǎn)率為98.2％?；衔?的百分產(chǎn)率由等式1計(jì)算得到。下述例2至5中的百分產(chǎn)率均由相似方法計(jì)算得到。

等式1

示例2

如下述制備化合物3，即6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-羧酸。

在0℃至10℃溫度下，將40ml三乙胺加入含化合物2的懸浮液中(由50g，純度為99.5wt％的化合物2和250ml乙酮組成)得到反應(yīng)溶液。然后在所述反應(yīng)溶液中加入45.6ml丙酰氯。加完(或大體上加完)之后，攪拌該反應(yīng)溶液1小時(shí)。然后加入50ml二乙胺，接續(xù)攪拌2小時(shí)得到反應(yīng)混合液。之后，加入2m氫氯酸酸化所述反應(yīng)混合液，使其ph值約為1至2并產(chǎn)生沉淀產(chǎn)物。所述沉淀產(chǎn)物經(jīng)過(guò)濾，水洗及50℃干燥得到54.5g，純度99.2％的終產(chǎn)物(即所述終產(chǎn)物包含以該終產(chǎn)物的總質(zhì)量計(jì)的含量為99.2wt％化合物3)?；衔?的百分產(chǎn)率為98.6％。

示例3

如下述制備化合物4，即17.-[(n,n-二甲基甲酰胺)巰基]羰基-6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯。

在室溫下攪拌含化合物3的四氫呋喃溶液(由31g，純度為99.2wt％的化合物3與240ml四氫呋喃組成)，然后加入18.3g二甲硫甲酰氯，3.0g碘化鈉及20ml三乙胺，攪拌16小時(shí)。然后，加入90mln,n-二甲基甲酰胺和600ml水，得到混合液，冷卻到0℃至10℃后，攪拌2小時(shí)。將生成物過(guò)濾，水洗并于50℃干燥得到36.1g，純度98.8％的終產(chǎn)物(即所述終產(chǎn)物包含以該終產(chǎn)物的總質(zhì)量計(jì)的含量為98.8wt％化合物4)。化合物4的百分產(chǎn)率為97.3％。

示例4

如下述制備化合物1，即6.,9.-二氟-11.-羥基-16.-甲基-3-氧代-17.-氧代丙氧基雄甾-1,4-二烯-17.-硫代甲酸酯。

在25℃至30℃溫度下攪拌由35g，純度為98.8wt％的化合物4，3.9g氫氧化鈉及525ml甲醇組成的懸浮液24小時(shí)。然后蒸除甲醇(至少蒸除絕大多數(shù)的甲醇)。之后，加入140ml乙酸乙酯和350ml水，攪拌30分鐘后分離出水溶性部分。然后滴加2m氫氯酸到該水溶性部分使ph值為2至3并生成沉淀物。將該沉淀物過(guò)濾，水洗并于50℃干燥得到29.2g，純度98.5％的終產(chǎn)物(即所述終產(chǎn)物包含以該終產(chǎn)物的總質(zhì)量計(jì)的含量為98.5wt％化合物1)。化合物1的百分產(chǎn)率為95.8％。

示例5

在25℃至30℃溫度下攪拌由30g，純度為98.8wt％的化合物4，6.2g氫氧化鈣及450ml甲醇組成的懸浮液24小時(shí)。然后蒸除甲醇(至少蒸除絕大多數(shù)的甲醇)。之后，加入120ml乙酸乙酯和300ml水，攪拌30分鐘后分離出水溶性部分。然后滴加2m氫氯酸到該水溶性部分使ph為2至3并生成沉淀物。將該沉淀物過(guò)濾，水洗并于50℃干燥得到25.1g，純度98.7％的終產(chǎn)物(即所述終產(chǎn)物包含以該終產(chǎn)物的總質(zhì)量計(jì)的含量為98.7wt％化合物1)。化合物1的百分產(chǎn)率為96.3％。

可根據(jù)本領(lǐng)域任一種合適的方法，利用化合物1制備丙酸氟替卡松。例如，可使化合物1烷基化得到丙酸氟替卡松。在某些實(shí)施方式中，化合物1可被鹵代烴烷基化。所述鹵代烴可包含氯氟烴。例如，所述氯氟烴可包含氯氟甲烷。

雖然本文僅以某些實(shí)施方式說(shuō)明本發(fā)明，但應(yīng)了解到，本發(fā)明保護(hù)范圍不局限于本文揭示的實(shí)施方式，相反地，其旨在覆蓋所附權(quán)利要求書(shū)的精神及范圍內(nèi)的各種修改，改編及其等同替換。在本文及權(quán)利要求書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“約”和“大致上(大體上)”僅被用作表示近似的術(shù)語(yǔ)，并非表示程度的術(shù)語(yǔ)，其反映了本領(lǐng)域技術(shù)人員所能理解的，與測(cè)量、有效數(shù)字及可互換性相關(guān)的內(nèi)在偏差。另外，應(yīng)了解到，本文及權(quán)利要求書(shū)中，除特別說(shuō)明外，即使某些數(shù)值前沒(méi)有術(shù)語(yǔ)“約”，也應(yīng)理解為被此術(shù)語(yǔ)所修飾。