專利名稱：一種氟替卡松類衍生物的關(guān)鍵中間體17-β羧酸衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種丙酸(糠酸)氟替卡松及其類似物關(guān)鍵中間體17-β羧酸(I )、
(II)的合成方法。
背景技術(shù)：
丙酸氟替卡松(Fluticasone propionate)為德國葛蘭素威康公司開發(fā)的一種新型糖皮質(zhì)激素藥物，該藥物與其他糖皮質(zhì)激素相比具有很強的療效和較弱的不良反應(yīng)，糠酸氟替卡松(fluticasone furoate),是由葛蘭素史克(GSK )公司研發(fā)，2007年4月在美國上市的新藥鼻噴霧劑，商品名為Veramyst。與丙酸氟替卡松相比,糠酸氟替卡松的受體親和力更高，藥效時間延長。目前丙酸(糠酸)氟替卡松及其類似物關(guān)鍵中間體17-β羧酸(I)、(11) 一般都是由(V)、(VI)經(jīng)高碘酸氧化得到(W02004001369，CN100497367C, W02008115069)，該方法采用的原料合成成本較高；也有文獻報道采用空氣氧化(V)、(VI)得到(I )、(Π)(W02004052912, J.0rg.Chem., 1986，51，2315-2328)但是反應(yīng)時間長，收率偏低；中國專利(CN1244593C)采用雙氧水氧化氟米松21-乙酸酯得到17_β羧酸(I );中國專利(CNlO 1838301)報道了從(III)、(IV)經(jīng)過上碘，置換，水解，氧化得到(I )、( II)，路線繁瑣，成本較高，總體收率較低。
權(quán)利要求
1.一種式(I)或式(II)所示的17-β羧酸衍生物的合成方法，其特征在于以式(III)或式(IV)所示的化合物為原料，在強堿和次鹵酸鹽氧化劑的作用下，對應(yīng)制備得到式(I )或式(II)所示的17-β羧酸衍生物；
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的方法包括如下步驟:將式(III)或式(IV)所示的化合物、次鹵酸鹽、強堿在反應(yīng)溶劑中，在_20°C 50°C溫度下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)廣10小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)后處理，對應(yīng)制得式(I )或式(II)所示的17-β羧酸衍生物； 所述式(III)或式(IV)所示的化合物、強堿、次鹵酸鹽的物質(zhì)的量之比為1.0:10.0 26.0:3.0 9.0 ； 所述次齒酸鹽為次氯酸鹽、次溴酸鹽或次碘酸鹽。
3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述式(I)或式(III)中，R1為H或F;R2 SF5R3 為 OH5R4 為甲基。
4.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述式(II)或式(IV)中，R5為H或F;R6為甲基。
5.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述次鹵酸鹽為次溴酸鈉、次氯酸鈉或次碘酸鈉。
6.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述強堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的反應(yīng)溶劑為水和有機溶劑的混合，所述有機溶劑為下列一種或兩種以上的混合:甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、苯甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺。
8.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)液后處理方法為:反應(yīng)液中加入過量的還原劑的水溶液，在_20°C 50°C下充分攪拌，然后加酸調(diào)pH值到6 7，減壓蒸餾回收有機溶劑，剩余液調(diào)PH值到2 3，加少量水析出固體，過濾，濾餅烘干，對應(yīng)制得式(I )或式(II)所示的17-β羧酸衍生物；所述還原劑為亞硫酸氫鈉或亞硫酸鈉。
9.如權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述的方法包括如下步驟:次鹵酸鹽和強堿在溶劑水中，在-20°C 50°C溫度下，加入式(III)或式(IV)所示的化合物和有機溶劑，-20°C 50°C溫度下攪拌反應(yīng)，反應(yīng)f 10小時，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液中加入過量的還原劑亞硫酸氫鈉或亞硫酸鈉的水溶液，在_20°C 50°C下攪拌15飛O分鐘，然后加酸調(diào)pH值到6 7，減壓蒸餾回收有機溶劑，剩余液調(diào)pH值到2 3，加少量水析出固體，過濾，濾餅烘干，對應(yīng)制得式(I )或式(II)所示的17-β羧酸衍生物；所述有機溶劑為下列一種或兩種以上的混合:甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、苯甲醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺。
10.如權(quán)利要求8或9所述的方法，其特征在于所述還原劑、次鹵酸鹽的物質(zhì)的量之比為r1.5:1，所述還原 劑的水溶液的質(zhì)量百分濃度為1(Γ15%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種氟替卡松類衍生物的關(guān)鍵中間體17-β羧酸的合成方法，所述方法以式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的化合物為原料，在強堿和次鹵酸鹽氧化劑的作用下，對應(yīng)制備得到式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示的17-β羧酸衍生物。本發(fā)明所用的氧化劑便宜易得，環(huán)境污染小，并且反應(yīng)選擇性好，收率高，后處理簡單，產(chǎn)品易分離，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07J3/00GK103073609SQ20121059441
公開日2013年5月1日 申請日期2012年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月31日
發(fā)明者蘇為科, 周嘉第, 施湘君, 張汝金, 張崢斌 申請人:浙江工業(yè)大學, 浙江仙居君業(yè)藥業(yè)有限公司