3-二氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的具體實(shí)例是例如聯(lián)苯吡菌胺、氟唑環(huán)菌胺、吡唑萘菌胺以及氟唑菌酰胺(Fluxapyraxad)。

具有化學(xué)名N-(3’,4’-二氯-5-氟-[1,1’-聯(lián)苯]-2-基)-3-(二氟-甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的聯(lián)苯吡菌胺(CAS號(hào)581809-46-3)及其制造方法被描述在WO 03/070705中。

氟唑環(huán)菌胺是同分異構(gòu)體N-(2-[1,1’-雙環(huán)丙基]-2-基苯基)-3-(二氟甲基)-1-甲基1H-吡唑-4-甲酰胺(CAS號(hào)874967-67-6)的混合物。氟唑環(huán)菌胺及其制造方法例如描述在WO 2006/015865和WO 2006/015866中。

吡唑萘菌胺是3-(二氟甲基)-1-甲基-N-[1,2,3,4-四氫-9-異丙基-1,4-甲醇萘-5-基]吡唑-4-甲酰胺(CAS號(hào)881685-58-1)的同分異構(gòu)體的混合物。吡唑萘菌胺及其制造方法描述在WO 2004/035589中。

具有化學(xué)名3-(二氟甲基)-1-甲基-N-(3',4',5'-三氟聯(lián)苯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺的氟唑菌酰胺(Fluxapyroxad)及其制造方法描述在WO 2006/087343中。

通常通過(guò)使相應(yīng)的4-羧酸吡唑或所述羧酸的活化形式，例如?；?，與合適的胺反應(yīng)來(lái)獲得1H-吡唑-4-甲酰胺，參見(jiàn)例如WO 03/070705(EP 1490342)、WO 2005/123690、WO 2006/087343或WO 2007/009717。

US 5556987描述了用于生產(chǎn)5-羥基吡唑甲酰胺的方法，該方法用路易斯酸如A1C1₃進(jìn)行催化。

本發(fā)明的目的是提供一種用于合成1H-吡唑-4-甲酰胺的方法，該方法允許特別地以經(jīng)濟(jì)的方式得到高產(chǎn)率、高純度以及高效率來(lái)制造目標(biāo)產(chǎn)物。該方法可以具有環(huán)境益處。

因此本發(fā)明涉及一種用于制造式(I)的化合物的方法

其中

-R2是H或有機(jī)殘基

-R3是H、鹵素、脂肪族基團(tuán)，該基團(tuán)還包含脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂環(huán)族基團(tuán)，該基團(tuán)還包含雜環(huán)、雜芳香族或芳香族基團(tuán)，特別是具有從1至12個(gè)碳原子的烷基、具有從1至12個(gè)碳原子的鹵化的烷基、芳烷基、芳基

-R4是H、鹵素、脂肪族基團(tuán)，該基團(tuán)還包含脂環(huán)族基團(tuán)、雜脂環(huán)族基團(tuán)，該基團(tuán)還包含雜環(huán)、雜芳香族或芳香族基團(tuán)，特別是具有從1至12個(gè)碳原子的烷基、具有從1至12個(gè)碳原子的鹵化的烷基、芳烷基、芳基，

-X是氧或硫

-Q是脂環(huán)族基團(tuán)、雜環(huán)、雜芳香族或芳香族基團(tuán)，特別是在此以下的式(Q1)至(Q38)中任一個(gè)的基團(tuán)：

其中R⁶是氫、C_1-12烷基、C_2-12烯基或C_2-12炔基，該基團(tuán)可以被1至6個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-4烷氧基、C_1-4硫烷基、COO-C_1-4烷基、＝N-OH、＝N-O-(C_1-4烷基)、C_3-8環(huán)烷基，該基團(tuán)本身可以被1至3個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自C_1-4烷基、鹵素、C_1-4烷氧基和C_1-4鹵烷氧基、以及C_4-8環(huán)烯基，該基團(tuán)本身可以被1至3個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自C_1-4烷基、鹵素、C_1-4烷氧基以及C_1-4鹵烷氧基；

或R⁶是C_3-8環(huán)烷基、C_4-8環(huán)烯基或C_5-8環(huán)二烯基，該基團(tuán)可以被1至3個(gè)取代基取代，每個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4硫烷基、C_3-6環(huán)烷基，該基團(tuán)本身可以被1至3個(gè)取代基取代，每個(gè)獨(dú)立地選自C_1-4烷基、鹵素、C_1-4烷氧基和C_1-4鹵烷氧基、以及苯基，該基團(tuán)本身可以被1至5個(gè)獨(dú)立選自鹵素原子的取代基取代；

或R⁶是C_6-12雙環(huán)烷基、C_6-12雙環(huán)烯基或C_6-12雙環(huán)二烯基，該基團(tuán)可以被1至3個(gè)取代基取代，每個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C_1-4烷基以及C_1-4鹵烷基；

或R⁶是苯基，該基團(tuán)可以被1至3個(gè)取代基取代，每個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4鹵烷硫基、C(H)＝N-OH、C(H)＝N-O(C_1-6烷基)、C(C_1-6烷基)＝N-OH、C(C_1-6烷基)＝N-O-(C_1-6烷基)、(Z)C≡CR、(Z)_nCR²⁸＝CR²⁶R²⁷、苯基，該基團(tuán)本身可以被1至3個(gè)取代基取代，每個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4鹵烷硫基、C(H)＝N-OH、C(H)＝N-O(C_1-6烷基)、C(C_1-6烷基)＝N-OH和C(C_1-6烷基)＝N-O-(C_1-6烷基)、以及噻吩基，該基團(tuán)本身可以被1至3個(gè)取代基取代，每個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4鹵烷硫基、C(H)＝N-OH、C(H)＝N-O(C_1-6烷基)、C(C_1-6烷基)＝N-OH以及C(C_1-6烷基)＝N-O-(C_1-6烷基)；

或R⁶是5-6元雜環(huán)，其中該雜環(huán)含有1至3個(gè)雜原子，每個(gè)雜原子獨(dú)立地選自氧、硫以及氮，其中該雜環(huán)可以被1至3個(gè)取代基取代，每個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4烷硫基、C_1-4鹵烷氧基、C(H)＝N-O-(C_1-6烷基)和C(C_1-6烷基)＝N-O-(C_1-6烷基)、C_2-5烯基、C_2-5炔基、CHO、COOC₁-C₆烷基、CrC₄烷氧基-C₁-C₄烷基、CrC₄鹵烷氧基-C₁-C₄烷基、(Z)_PC≡CR、(Z)nCR²⁸＝CR²⁶R²⁷、苯基，該基團(tuán)本身可以被1至3個(gè)取代基取代，每個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4鹵烷硫基、C(H)＝N-OH、C(H)＝N-O(C_1-6烷基)、C(C_1-6烷基)＝N-OH和C(C_1-6烷基)＝N-O-(C_1-6烷基)、以及噻吩基，該基團(tuán)本身可以被1至3個(gè)取代基取代，每個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4鹵烷硫基、C(H)＝N-OH、C(H)＝N-O(C_1-6烷基)、C(C_1-6烷基)＝N-OH以及C(C_1-6烷基)＝N-O-(C_1-6烷基)，并且其中該5-6元雜環(huán)的相鄰碳原子上的兩個(gè)取代基可以一起形成基團(tuán)-CR^6a-CR^6a＝CR^6a-CR^6a-，其中每個(gè)R^6a獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4鹵烷硫基、C(H)＝N-OH、C(H)＝N-O(C_1-6烷基)、C(C_1-6烷基)＝N-OH以及C(C_1-6烷基)＝N-O-(C_1-6烷基)；

或R⁶是含有3至13個(gè)碳原子和至少一個(gè)硅原子的脂肪族飽和或不飽和基團(tuán)，其中該脂肪族基團(tuán)可以含有1至3個(gè)雜原子，每個(gè)雜原子獨(dú)立地選自氧、氮和硫，并且其中該脂肪族基團(tuán)可以被1至4個(gè)獨(dú)立選自鹵素原子的取代基取代；

或R⁶是(CR^aR^b)_m-Cy-(CR^cR^d)_n-Y₁；

或R⁶是C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷氧基、C_2-6烯氧基、C_2-6鹵烯氧基、C_2-6炔氧基、C_3-6環(huán)烷氧基、C_1-4烷基-C_3-7環(huán)烷氧基、C_5-7環(huán)烯氧基或C_1-4烷基-C_5-7環(huán)烯氧基；

Z是C_1-4亞烷基；

p是0或1；

R²⁵是氫、鹵素、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基(C_1-4)烷基、C_1-4鹵烷氧基(C_1-4)烷基或Si(C_1-4烷基)₃；

R²⁶和R²⁷各自獨(dú)立地是氫、鹵素、C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基；

R²⁵是氫、C_1-4烷基或C_1-4鹵烷基；

R^a、R^b、R^c和R^d各自獨(dú)立地是氫或C_1-4烷基，該基團(tuán)可以被1至6個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧基、乙氧基、甲磺?；?、乙磺酰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲硫基以及三氟硫甲氧基；

Cy是碳環(huán)的或雜環(huán)的3-7元環(huán)，該基團(tuán)可以是飽和的、不飽和的或芳香族的并且該基團(tuán)可以含有作為環(huán)成員的硅原子，其中(CR^a R^b)_m和(CR^c R^d)_n可以結(jié)合到Cy的相同碳原子或硅原子上或到被1、2或3個(gè)環(huán)成員隔開(kāi)的不同原子上，其中該碳環(huán)的或雜環(huán)的3-7元環(huán)可以被1至6個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基以及鹵-C_1-4烷氧基；

Y₁是Si(O_p1Z¹)(O_qZ²)(O≤Z³)并且在Cy含有作為環(huán)成員的硅原子的條件下，于是Y₁還可以是氫；

Z¹和Z²獨(dú)立地是甲基或乙基；

Z³是C_1-4烷基或C_2-4烯基，該基團(tuán)可以被一個(gè)雜原子打斷，該雜原子選自O(shè)、S以及N，并且其中該C_1-4烷基或C_2-4烯基可以被1至3個(gè)獨(dú)立選自鹵素原子的取代基取代；

m和n各自獨(dú)立地是0、1、2或3；

p₁、q和s各自獨(dú)立地是0或1；

R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R^12a各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4硫烷基或C_1-4硫鹵烷基；

R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷各自獨(dú)立地是氫、鹵素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C(O)CH₃、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4硫烷基、C_1-4硫鹵烷基、羥甲基或C_1-4烷氧基甲基；

W是單鍵或雙鍵；并且

Y是O、N(R¹⁸)、S或(CR¹⁹R²⁰)(CR²¹R²²)_m1(CR²³R²⁴)_n1

R¹⁸是氫，C_1-4烷基，甲酰基，C_1-4烷氧基(C_1-4)烷基，C(＝O)C_1-4烷基，該基團(tuán)可以被鹵素或C_1-4-烷氧基取代，或C(＝O)O-C_1-6烷基，該基團(tuán)可以被鹵素、C_1-4烷氧基或CN取代；

R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³和R²⁴各自獨(dú)立地是氫、鹵素、羥基、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基，該基團(tuán)可以被1至3個(gè)取代基取代，該取代基選自鹵素、羥基、＝O、C_1-4烷氧基、O-C(O)-C_1-4烷基、苯基、萘基、蒽基、芴基、茚滿(mǎn)基或3-7元碳環(huán)(該碳環(huán)本身可以被1至3個(gè)甲基取代)、C_1-6烯基，該基團(tuán)可以被1至3個(gè)取代基取代，該取代基選自鹵素、羥基、＝O、C_1-4烷氧基、O-C(O)-C_1-4烷基、苯基、萘基、蒽基、芴基、茚滿(mǎn)基或3-7元碳環(huán)(該碳環(huán)本身可以被1至3個(gè)甲基取代)、或3-7元碳環(huán)，該基團(tuán)可以含有1個(gè)雜原子，該雜原子選自氮和氧，并且其中該3-7元碳環(huán)可以被1至3個(gè)甲基取代；

或R¹⁹、R²⁰與它們所附接的碳原子一起形成羰基；3-5元碳環(huán)，該基團(tuán)可以被1至3個(gè)甲基取代；C_1-6烷叉基，該基團(tuán)可以被1至3個(gè)甲基取代；或C_3-6環(huán)烷叉基，該基團(tuán)可以被1至3個(gè)甲基取代；

m₁是0或1；

n₁是0或1；

R^13a是C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基或C₂-C₄炔基，該基團(tuán)可以被1至6個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、C_1-4烷氧基羰基、甲?；?、硝基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄鹵烷氧基、C₁-C₄烷硫基、C₁-C₄鹵烷硫基、HC(OR29)＝N-以及R³⁰R³¹NN＝C(H)-；

R²⁹、R³⁰和R³¹彼此獨(dú)立地是氫或C₁-C₄烷基；

R^13b是C₁-C₆烷基，該基團(tuán)可以被1至6個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、C_1-4烷氧基羰基、甲?；⑾趸?、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄鹵烷氧基、C₁-C₄烷硫基、C₁-C₄鹵烷硫基、HC(OR³²)＝N-以及R³³R³⁴NN＝C(H)-；

R³²、R³³和R²⁴彼此獨(dú)立地是氫或C₁-C₄烷基；

R^13c是氫或鹵素；以及這些化合物的互變異構(gòu)體/同分異構(gòu)體/對(duì)映異構(gòu)體，該方法包括使式(II)的化合物

其中：

-R1是有機(jī)殘基

R2和R3是如以上所定義的；與式(III)：QNHR4(III)的胺，其中Q是如以上所定義，在路易斯酸的存在下反應(yīng)。

已經(jīng)出人意外地發(fā)現(xiàn)當(dāng)式(II)的化合物和式(III)胺在包含至少一個(gè)鹵素配體的路易斯酸的存在下反應(yīng)時(shí)，實(shí)現(xiàn)所希望的式(I)的甲酰胺的高效生產(chǎn)?，F(xiàn)在解釋在本發(fā)明中使用的路易斯酸。

該包含至少一種作為電子受體的鹵素配體的路易斯酸通常包含典型元素，如硼、鋁、硅或錫、或?qū)儆诘谒闹芷诘倪^(guò)渡金屬元素，如鈦、鐵、鎳、銅、或鋅，作為中心元素。作為中心元素的鋁是優(yōu)選的。

該路易斯酸中心元素的至少一個(gè)配體是鹵素配體，如氯化物、溴化物、碘化物(iodida)或氟化物，其中氯化物和氟化物是優(yōu)選的。在優(yōu)選的方面，所有配體是相同或不同種類(lèi)的鹵素配體；更優(yōu)選地是路易斯酸，其中這些配體是相同的配體種類(lèi)，如三氯-或三氟路易斯酸。如果并非所有配體都是鹵素配體，一個(gè)或多個(gè)剩余的配體可以是例如烷醇鹽如乙醇鹽、丙醇鹽、或丁醇鹽的離子，或烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基以及丁基的所有異構(gòu)形式；甲基是優(yōu)選的。此類(lèi)路易斯酸，尤其是A1C1₃和BF₃，是本領(lǐng)域熟知的并且是可商購(gòu)的。在使用具有兩種或多種配體的路易斯酸的情況下，此類(lèi)路易斯酸可以預(yù)先制備或可以通過(guò)熟知的方法由交換反應(yīng)原位合成(參見(jiàn)馨富士(Kaoru Fuji)和佐野學(xué)Noide(Manabu Noide)，友希Gosei Kagaku(Yuki Gosei Kagaku)(有機(jī)合成化學(xué)(Organic Synthesis Chemistry))，42，194(1984))。

用于本發(fā)明的路易斯酸的具體實(shí)例包括三鹵化硼如三氟化硼、三氯化硼和三溴化硼，三鹵化鋁如氯化鋁和溴化鋁，四鹵化錫如四氯化錫，二鹵化錫如二氯化錫，四鹵化鈦如四氯化鈦，三鹵化鈦如三氯化鈦，烷醇鈦如異丙醇鈦，二鹵化鐵如二氯化鐵，三鹵化鐵如三氯化鐵，二鹵化鎳如二氯化鎳，以及鹵化鋅如氯化鋅和溴化鋅。

更優(yōu)選的路易斯酸是三鹵化硼、三鹵化鋁、四鹵化錫、四鹵化鈦、烷醇鈦、三鹵化鐵和鹵化鋅。這些中進(jìn)一步優(yōu)選的是三氯化鐵、氯化鋁、異丙醇鈦、四氯化鈦和氯化鋅，其中氯化鋁是最優(yōu)選的，尤其是對(duì)于根據(jù)第二個(gè)實(shí)施例的方法。

在根據(jù)本發(fā)明的方法的該第一實(shí)施例中，該方法以這樣的方式進(jìn)行使得該路易斯酸是以每摩爾式(II)的化合物等于或大于0.25當(dāng)量的量使用。優(yōu)選地，這個(gè)量是每摩爾式(II)的化合物等于或大于0.5當(dāng)量、更優(yōu)選地等于或大于0.75當(dāng)量、甚至更優(yōu)選地等于或大于1當(dāng)量、并且最優(yōu)選地等于或大于1.1當(dāng)量。通常，該路易斯酸是以每摩爾式(II)的化合物等于或小于4當(dāng)量的量使用。優(yōu)選地，這個(gè)量是每摩爾式(II)的化合物等于或小于3當(dāng)量、更優(yōu)選地等于或小于2.5當(dāng)量、甚至更優(yōu)選地等于或小于2當(dāng)量、并且最優(yōu)選地等于或小于1.5當(dāng)量。在根據(jù)本發(fā)明的第二實(shí)施例中，該反應(yīng)進(jìn)一步在與根據(jù)式(III)的化合物不同的另外的堿的存在下進(jìn)行。在此實(shí)施例的一個(gè)方面中，該方法以這樣的方式進(jìn)行使得該路易斯酸通常是以每摩爾式(II)的酯等于或大于0.25當(dāng)量的量使用。優(yōu)選地，這個(gè)量是每摩爾式(II)的酯等于或大于0.5當(dāng)量、更優(yōu)選地等于或大于1.0當(dāng)量、甚至更優(yōu)選地等于或大于1.5當(dāng)量、并且最優(yōu)選地等于或大于3當(dāng)量。通常，該路易斯酸是以每摩爾式(II)的酯等于或小于8當(dāng)量的量使用。優(yōu)選地，這個(gè)量是每摩爾式(II)的酯等于或小于7當(dāng)量、更優(yōu)選地等于或小于6當(dāng)量、甚至更優(yōu)選地等于或小于5當(dāng)量、并且最優(yōu)選地等于或小于4當(dāng)量。在此實(shí)施例的一個(gè)方面中，該另外的堿通常是以每摩爾路易斯酸等于或大于0.05當(dāng)量的量使用。優(yōu)選地，這個(gè)量是每摩爾路易斯酸等于或大于0.1當(dāng)量、更優(yōu)選地等于或大于0.15當(dāng)量、甚至更優(yōu)選地等于或大于0.2當(dāng)量、并且最優(yōu)選地等于或大于0.25當(dāng)量。通常，該另外的堿是以每摩爾路易斯酸等于或小于2當(dāng)量的量使用。優(yōu)選地，這個(gè)量是每摩爾路易斯酸等于或小于1.9當(dāng)量、更優(yōu)選地等于或小于1.8當(dāng)量、甚至更優(yōu)選地等于或小于1.7當(dāng)量、并且最優(yōu)選地等于或小于1.5當(dāng)量。在該第二實(shí)施例的一個(gè)方面中，優(yōu)選的路易斯酸是三鹵化鋁或三鹵化硼，特別是三鹵化鋁。

術(shù)語(yǔ)“另外的堿”優(yōu)選地旨在表示親核堿。在另一個(gè)方面，術(shù)語(yǔ)“另外的堿”旨在表示非親核堿。

為了本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“親核堿”表示能夠起到親核劑作用的堿。優(yōu)選的親核堿是伯胺、仲胺和叔胺，如二乙胺、三乙胺、甲基哌啶和N-甲基嗎啉，其中三乙胺是優(yōu)選的堿。

為了本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“非親核堿”表示同時(shí)是差的親核劑的堿。

合適的非親核堿的實(shí)例包括位阻型醇化物，如叔丁醇鉀(KOtBu)、叔丁醇鈉(NaOtBu)；胺類(lèi)，如DBU(1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)、DBN(1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯)、TMG(四甲基胍)、TBD(三氮雜二環(huán)癸烯)；鋰化合物，如二異丙基氨基鋰(LDA)、叔丁基鋰(tBuLi)、四甲基哌啶鋰(Li-TMP)；硅化合物，如六甲基二硅氮烷鈉(Na-HMDS)、六甲基二硅氮烷鉀(K-HMDS)。鋁化合物，如三甲基鋁。在這些中，叔丁醇鉀、三甲基鋁、LDA、以及DBU是更優(yōu)選的。最優(yōu)選的堿是叔丁醇鉀。

如果希望的話(huà)，該堿可以是環(huán)保的堿，該堿是例如通過(guò)β或γ-內(nèi)酯的開(kāi)環(huán)反應(yīng)制備的。

已經(jīng)在該第一實(shí)施例中發(fā)現(xiàn)控制反應(yīng)介質(zhì)中路易斯酸的量改善了該方法的效率以及所希望的式(I)的甲酰胺的產(chǎn)率和純度。在該第二實(shí)施例中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)控制反應(yīng)介質(zhì)中路易斯酸和堿的量改善了該方法的效率以及所希望的式(I)的甲酰胺的產(chǎn)率和純度。根據(jù)第二實(shí)施例，術(shù)語(yǔ)“另外的堿”旨在表示與式(III)的化合物不同的堿。在第三實(shí)施例中，式(III)的化合物是以相對(duì)于該式(II)的化合物等于或大于1.2摩爾當(dāng)量、更優(yōu)選地等于或大于1.3摩爾當(dāng)量、并且甚至更優(yōu)選地等于或大于1.4摩爾當(dāng)量的過(guò)量使用，使得沒(méi)有必要使用另外的堿。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，與式(III)的化合物不同的堿的添加可以是有利的，即使式(III)的化合物是以相對(duì)于該式(II)的化合物的量大于1.2摩爾當(dāng)量的過(guò)量使用。

本發(fā)明將被進(jìn)一步更詳細(xì)地描述，并且用于這些化合物(包括起始化合物和目標(biāo)化合物)和涉及根據(jù)本發(fā)明的方法的工藝條件的以下描述的定義和優(yōu)選項(xiàng)同樣適用于根據(jù)本發(fā)明的方法的以上指出的第一、第二和第三實(shí)施例以及以下描述的另外的實(shí)施例。

術(shù)語(yǔ)“有機(jī)殘基”旨在特別是指可以包含多個(gè)雜原子的直鏈或支鏈的烷基或烯烴基團(tuán)，這些雜原子例如特別是硼、硅、氮、氧、或硫原子、以及鹵素原子、環(huán)烷基基團(tuán)、雜環(huán)和芳香系統(tǒng)。該有機(jī)殘基可以包含雙鍵或三鍵以及官能團(tuán)。

這些有機(jī)殘基包含至少1個(gè)碳原子。它通常包含至少2個(gè)碳原子。它優(yōu)選包含至少3個(gè)碳原子。更特別優(yōu)選地，它包括至少5個(gè)碳原子。

該有機(jī)殘基總體上包含最多100個(gè)碳原子。它通常包含最多50個(gè)碳原子。它優(yōu)選包含最多40個(gè)碳原子。更特別優(yōu)選地，它包含最多30個(gè)碳原子。

R1典型地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：H、直鏈或支鏈烷基或亞烷基、環(huán)烷基或亞環(huán)烷基、雜環(huán)和芳香族系統(tǒng)，任選地包含雜原子、雙鍵、三鍵、官能團(tuán)和它們的混合物。在優(yōu)選的方面，R1選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：H、直鏈或支鏈烷基或亞烷基、環(huán)烷基或亞環(huán)烷基、雜環(huán)和芳香族系統(tǒng)，任選地包含雜原子、雙鍵、三鍵、官能團(tuán)和它們的混合物；優(yōu)選地選自H、C₁-C₈-烷基、C₁-C₈-鹵烷基、C₃-C₈-環(huán)烷基、C₁-C₄烷氧基-C₁-C₄烷基、C₃-C₈環(huán)烷氧基-C₁-C₄烷基、C₂-C₈烯基、以及任選地被1、2或3個(gè)取代基R^Y1取代的芐基，這些取代基彼此獨(dú)立地選自C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基和硝基；更優(yōu)選地選自H、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-鹵烷基、以及芐基；最優(yōu)選地選自甲基、乙基、三氟乙基、五氟丙基、六氟異丙基、正丙基、以及異丙基；最優(yōu)選地是乙基。

R2通常選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：H、以及選自下組的有機(jī)殘基，該組由以下各項(xiàng)組成：直鏈或支鏈烷基或亞烷基、環(huán)烷基或亞環(huán)烷基、雜環(huán)和芳香族系統(tǒng)，任選地包含雜原子、雙鍵、三鍵、官能團(tuán)和它們的混合物。在優(yōu)選的方面，R2選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：H、以及選自下組的有機(jī)殘基，該組由以下各項(xiàng)組成：直鏈或支鏈烷基或亞烷基、環(huán)烷基或亞環(huán)烷基、雜環(huán)和芳香族系統(tǒng)，任選地包含雜原子、雙鍵、三鍵、官能團(tuán)和它們的混合物；優(yōu)選地選自H、C₁-C₄烷基、芐基和苯基，其中芐基和苯基可以任選地被1、2或3個(gè)取代基R^Y2取代，這些取代基彼此獨(dú)立地選自鹵素、腈、硝基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-鹵烷基、C₁-C₄-烷氧基和C₁-C₄-鹵烷氧基；更優(yōu)選地選自H和C₁-C₄-烷基；最優(yōu)選地是甲基。

術(shù)語(yǔ)“脂肪族的”表示非環(huán)狀的或環(huán)狀的、飽和或不飽和的碳化合物，例如烷基、環(huán)烷基、亞烷基、鹵化的烷基。環(huán)狀的脂肪族的(又表示為脂環(huán)族的)基團(tuán)具有碳環(huán)結(jié)構(gòu)，該碳環(huán)結(jié)構(gòu)可以是飽和或不飽和的，但不可以是苯型或其他芳香族系統(tǒng)。術(shù)語(yǔ)“脂肪族的”包括例如術(shù)語(yǔ)“烷基”、“環(huán)烷基”、“亞烷基”或“亞環(huán)烷基”、或“鹵化的烷基”。

術(shù)語(yǔ)“雜脂肪族的”旨在表示如以上所定義的進(jìn)一步包含雜原子的芳香族基團(tuán)。環(huán)狀的雜脂肪族的(又表示為雜環(huán)的)基團(tuán)具有進(jìn)一步包含一個(gè)或多個(gè)雜原子的碳環(huán)結(jié)構(gòu)，該碳環(huán)結(jié)構(gòu)可以是飽和或不飽和的，但可以不是芳香族體系。術(shù)語(yǔ)“雜脂肪族的”包括例如術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”。

術(shù)語(yǔ)“芳香族的”典型地旨在表示羧基的(carboxyclic)、環(huán)共軛的分子實(shí)體，該共軛分子實(shí)體具有顯著地比假設(shè)的局部結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性大的穩(wěn)定性(由于離域作用)。

術(shù)語(yǔ)“雜芳香族的”典型地旨在表示雜環(huán)的、環(huán)共軛的分子實(shí)體，該共軛分子實(shí)體具有顯著地比假設(shè)的局部結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性大的穩(wěn)定性(由于離域作用)。術(shù)語(yǔ)“烷基”旨在具體表示包含從1到20個(gè)碳原子、優(yōu)選1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基取代基。此類(lèi)取代基的具體實(shí)例是：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、2-己基、正庚基、正辛基、以及芐基。

術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”旨在具體表示包含至少一個(gè)含有3到10個(gè)碳原子、優(yōu)選5、6、或7個(gè)碳原子的飽和的碳環(huán)的取代基。此類(lèi)取代基的特定實(shí)例是：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。

術(shù)語(yǔ)“亞烷基”或“亞環(huán)烷基”旨在具體表示衍生自如以上定義的烷基或環(huán)烷基的二價(jià)基團(tuán)。

當(dāng)該有機(jī)殘基包含一個(gè)或任選多個(gè)雙鍵時(shí)，它通常選自包含從2到20個(gè)碳原子，優(yōu)選2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的烯基或環(huán)烯基。此類(lèi)基團(tuán)的具體實(shí)例是：乙烯基、1-烯丙基、2-烯丙基、正丁-2-烯基、異丁烯基、1,3-丁二烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和苯乙烯基。

當(dāng)該有機(jī)殘基包含一個(gè)或任選多個(gè)三鍵時(shí)，它通常選自包括從2到20個(gè)碳原子，優(yōu)選2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子的炔基基團(tuán)。此類(lèi)基團(tuán)的具體實(shí)例是：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、正丁-2-炔基、和2-苯基乙炔基。

當(dāng)該有機(jī)殘基包含一個(gè)或任選多個(gè)芳香族系統(tǒng)時(shí)，它通常是包括從6到24個(gè)碳原子，優(yōu)選從6到12個(gè)碳原子的芳基。此類(lèi)基團(tuán)的具體實(shí)例是：苯基、1-甲苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、二甲苯基、1-萘基和2-萘基。

術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”旨在具體表示包含由3、4、5、6、7、或8個(gè)原子構(gòu)成的至少一個(gè)飽和的或不飽和的環(huán)的環(huán)體系，這些原子中的至少一個(gè)是雜原子。該雜原子經(jīng)常選自B、N、O、Si、P和S。更經(jīng)常選自N、O、和S。

此類(lèi)雜環(huán)的具體實(shí)例是：氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、1,2,3,4-四氫喹林、1,2,3,4-四氫異喹啉、全氫化喹啉、全氫化異喹啉、異噁唑烷、吡唑啉、咪唑啉、噻唑啉、四氫呋喃、四氫噻吩、吡喃、四氫吡喃和二噁烷。

如以上定義的這些有機(jī)殘基可以是未取代的或用官能團(tuán)取代的。術(shù)語(yǔ)“官能團(tuán)”旨在具體表示包含雜原子或由雜原子組成的取代基。該雜原子通常選自B、N、O、Al、Si、P、S、Sn、As以及Se和鹵素。它更通常選自N、O、S和P，特別是N、O和S。

該官能團(tuán)總體上包括1、2、3、4、5、或6個(gè)原子。

通過(guò)官能團(tuán)，可以例如提及：鹵素，羥基，烷氧基，巰基，氨基，硝基，羰基，?；芜x酯化的羰基，甲酰胺基，脲基，尿烷基，以及包含羰基、膦、膦酸酯或磷酸酯基、亞砜基、砜基、以及磺酸酯基的上述基團(tuán)的硫醇衍生物。

術(shù)語(yǔ)“鹵化的烷基”旨在具體表示包含從1到20個(gè)碳原子和至少一個(gè)鹵素、優(yōu)選1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10個(gè)碳原子和至少一個(gè)鹵素的烷基。合適的鹵化的烷基選自例如氯化的烷基如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氯乙基或2,2,2-三氯乙基，氟化的烷基如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或五氟乙基，氯氟化的烷基如氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基或2,2-二氯-2-氟乙基、溴化的烷基如溴甲基和1-溴乙基。

在根據(jù)本發(fā)明的方法的優(yōu)選實(shí)施例中，R1是C₁-C₈-烷基、C₁-C₈-鹵烷基、C₃-C₈-環(huán)烷基、C₁-C₄-烷氧基-C₁-C₄-烷基、C₃-C₈-環(huán)烷氧基-C₁-C₄-烷基、C₂-C₈-烯基或者是被1、2或3個(gè)取代基R^Y1任選取代的芐基，這些取代基彼此獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基和硝基；并且

R2是氫、C₁-C₄-烷基、芐基或苯基，其中最后提到的兩個(gè)取代基可以是未取代的或是被1、2或3個(gè)取代基R^Y2任選取代的，這些取代基彼此獨(dú)立地選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、腈、硝基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-鹵烷基、C₁-C₄-烷氧基和C₁-C₄-鹵烷氧基；并且

R3是烷基或鹵化的烷基。R₄是氫、C₁-C₈-烷基、芐基或苯基。

在各種有機(jī)基團(tuán)定義中所使用的術(shù)語(yǔ)，例如像術(shù)語(yǔ)“鹵素”是代表這些有機(jī)部分的基團(tuán)的單個(gè)成員的集合術(shù)語(yǔ)。

前綴C_x-C_y是指所討論情況中的可能的碳原子的數(shù)目。C₁-C₄-烷基包括，例如，甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。

每種情況下術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、溴、氯或碘，特別是氟、氯或溴。這也相應(yīng)地適用于與其他含義結(jié)合的鹵素，如鹵烷基或鹵烷氧基。

術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基；優(yōu)選地甲氧基和乙氧基。

鹵烷氧基是例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氟乙氧基和2,2,2-三氯乙氧基；優(yōu)選地二氟甲氧基、2-氯乙氧基和三氟甲氧基。烷硫基是例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基，優(yōu)選地甲硫基和乙硫基。

在此所使用的術(shù)語(yǔ)“C₁-C₄-烷氧基-C₁-C₄-烷基”描述的是其中一個(gè)碳原子被附接至一個(gè)C₁-C₄-烷氧基上的C₁-C₄-烷基。這些的實(shí)例是CH₂-OCH₃、CH₂-OC₂H₅、正丙氧基甲基、CH₂-OCH(CH₃)₂、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH₂-OC(CH₃)₃、2-(甲氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(正丙氧基)乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-(正丁氧基)乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)乙基、2-(甲氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、2-(正丙氧基)丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-(正丁氧基)丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、3-(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基、3-(正丙氧基)丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-(正丁氧基)丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、2-(甲氧基)丁基、2-(乙氧基)丁基、2-(正丙氧基)丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-(正丁氧基)丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、3-(甲氧基)丁基、3-(乙氧基)丁基、3-(正丙氧基)丁基、3-(1-甲基乙氧基)丁基、3-(正丁氧基)丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、4-(甲氧基)丁基、4-(乙氧基)丁基、4-(正丙氧基)丁基、4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-(正丁氧基)丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基、4-(1,1-二甲基乙氧基)丁基。

如在此使用的術(shù)語(yǔ)“C₂-C₈-烯基”描述的是具有2至8個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈和支鏈的不飽和的烴基，例如像乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、1-辛烯基或2-辛烯基。

在根據(jù)本發(fā)明的方法的優(yōu)選實(shí)施例中，X是氧，R1是C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-鹵烷基或芐基，特別是甲基、乙基、三氟乙基、五氟丙基、六氟異丙基、正丙基或異丙基；R1尤其地是乙基；并且

R2是H或C₁-C₄-烷基；R2尤其地是甲基；R3選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、以及氯二氟甲基；R3尤其地是二氟甲基。R4選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫和C₁-C₄烷基；R4尤其地是氫；Q是Q1或Q37。

在一個(gè)實(shí)施例中，Q是Q1并且R⁶是氫、C_1-12烷基、C_2-12烯基或C_2-12炔基，該基團(tuán)可以被1至6個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、氰基、C_1-4烷氧基、C_1-4硫烷基、COO-C_1-4烷基、＝N-OH、＝N-O-(C_1-4烷基)、C_3-8環(huán)烷基，該基團(tuán)本身可以被1至3個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自C_1-4烷基、鹵素、C_1-4烷氧基和C_1-4鹵烷氧基、以及C_4-8環(huán)烯基，該基團(tuán)本身可以被1至3個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自C_1-4烷基、鹵素、C_1-4烷氧基以及C_1-4鹵烷氧基，R⁶尤其地是氫；R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自獨(dú)立地是氫、鹵素、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷氧基，R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰尤其地各自獨(dú)立地是氫和鹵素，所述鹵素尤其地是氯或氟。

在一個(gè)實(shí)施例中，Q是Q1并且R⁶是苯基，該基團(tuán)可以被1至3個(gè)取代基取代，每個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4鹵烷硫基、C(H)＝N-OH、C(H)＝N-O(C_1-6烷基)、C(C_1-6烷基)＝N-OH、C(C_1-6烷基)＝N-O-(C_1-6烷基)、(Z)C≡CR、(Z)_nCR²⁸＝CR²⁶R²⁷、苯基，該基團(tuán)本身可以被1至3個(gè)取代基取代，每個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4鹵烷硫基、C(H)＝N-OH、C(H)＝N-O(C_1-6烷基)、C(C_1-6烷基)＝N-OH和C(C_1-6烷基)＝N-O-(C_1-6烷基)、以及噻吩基，該基團(tuán)本身可以被1至3個(gè)取代基取代，每個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4鹵烷硫基、C(H)＝N-OH、C(H)＝N-O(C_1-6烷基)、C(C_1-6烷基)＝N-OH以及C(C_1-6烷基)＝N-O-(C_1-6烷基)；R⁶尤其地是苯基，該基團(tuán)在對(duì)位上被鹵素取代，其中所述苯基可以進(jìn)一步被1至2個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自鹵素、C_1-4烷基和C_1-4鹵烷基；R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰尤其地各自獨(dú)立地是氫和鹵素，所述鹵素尤其是氯或氟。

在另一個(gè)實(shí)施例中，Q是Q1并且R⁶是C_3-8環(huán)烷基、C_4-8環(huán)烯基或C_5-8環(huán)二烯基，該基團(tuán)可以被1至3個(gè)取代基取代，每個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C_1-4烷基、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4鹵烷氧基、C_1-4硫烷基、C_3-6環(huán)烷基，該基團(tuán)本身可以被1至3個(gè)取代基取代，每個(gè)獨(dú)立地選自C_1-4烷基、鹵素、C_1-4烷氧基和C_1-4鹵烷氧基、以及苯基，該基團(tuán)本身可以被1至5個(gè)獨(dú)立選自鹵素原子的取代基取代；R⁶尤其地是C_3-8環(huán)烷基，該基團(tuán)可以被1至3個(gè)取代基取代，每個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、C_1-4烷基以及C_1-4鹵烷基。

在另一個(gè)實(shí)施例中，Q是Q37并且R¹³、R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶各自獨(dú)立地是氫、鹵素、C_1-4烷基、C(O)CH₃、C_1-4鹵烷基、C_1-4烷氧基；具體地R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶各自獨(dú)立地是氫、甲基、甲氧基或C(O)CH₃；R¹³、R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶尤其地各自獨(dú)立地是氫或甲基，并且W是單鍵；并且Y是O或(CR¹⁹R²⁰)(CR²¹R²²)_m1(CR²³R²⁴)_n1；優(yōu)選地，Y是(CR¹⁹R²⁰)(CR²¹R²²)_m1(CR²³R²⁴)_n1，更優(yōu)選地Y是(CR¹⁹R²⁰)(CR²¹R²²)_m1并且R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³和R²⁴各自獨(dú)立地是氫、鹵素、C_1-4烷氧基、C_1-6烷基，該基團(tuán)可以被1至3個(gè)取代基取代，該取代基選自鹵素、羥基、＝O、C_1-4烷氧基、O-C(O)-C_1-4烷基、苯基、萘基、蒽基、芴基、茚滿(mǎn)基或3-7元碳環(huán)(該碳環(huán)本身可以被1至3個(gè)甲基取代)、C_1-6烯基，該基團(tuán)可以被1至3個(gè)取代基取代，該取代基選自鹵素、羥基、＝O、C_1-4烷氧基、O-C(O)-C_1-4烷基、苯基、萘基、蒽基、芴基、茚滿(mǎn)基或3-7元碳環(huán)(該碳環(huán)本身可以被1至3個(gè)甲基取代)、或3-7元碳環(huán)，該基團(tuán)可以含有1個(gè)雜原子，該雜原子選自氮和氧，并且其中該3-7元碳環(huán)可以被1至3個(gè)甲基取代；或R¹⁹、R²⁰與它們所附接的碳原子一起形成羰基；3-5元碳環(huán)，該基團(tuán)可以被1至3個(gè)甲基取代；C_1-6烷叉基，該基團(tuán)可以被1至3個(gè)甲基取代；或C_3-6環(huán)烷叉基，該基團(tuán)可以被1至3個(gè)甲基取代；尤其地，R¹⁹和R²⁰與它們所附接的碳原子一起形成3元或5元碳環(huán)；優(yōu)選地，R²¹、R²²、R²³和R²⁴各自獨(dú)立地是氫或CH₃。

在第一具體優(yōu)選實(shí)施例中，Q是式Q39的基團(tuán)

其中R’、R_6b、R_6c和R_6d各自獨(dú)立地是氫或鹵素，所述鹵素尤其是氯或氟。

在第二具體優(yōu)選實(shí)施例中，Q是式Q40的基團(tuán)

在第三具體優(yōu)選實(shí)施例中，Q是式Q41的基團(tuán)

在本發(fā)明的方法的特別優(yōu)選的方面，使式(III)：QNHR4(III)(其中Q選自由Q35至Q41組成的組)的胺與1-甲基-3-二氟甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(DFMMP)反應(yīng)。

式(III)的胺是例如由EP 1490342、EP 0824099、EP 1480955(B1)、WO 2004/035589、WO 2007/031323已知的，或它們可以根據(jù)通常已知的方法制備。

在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施例中，根據(jù)本發(fā)明的方法包括在用于制造藥物活性或農(nóng)藥活性的化合物或其前體的方法中。這種方法還可以進(jìn)一步包括多個(gè)方法或方法步驟。

式(II)的化合物的形成可以按例如類(lèi)似于在專(zhuān)利申請(qǐng)EP-10170633.1和EP-10173899.5中描述的反應(yīng)進(jìn)行。所述專(zhuān)利申請(qǐng)的相應(yīng)內(nèi)容通過(guò)援引方式并入本專(zhuān)利申請(qǐng)中。

在根據(jù)本發(fā)明的方法中，該反應(yīng)通常在惰性溶劑中進(jìn)行。合適的惰性溶劑的實(shí)例包括烴類(lèi)如苯、甲苯、二甲苯或環(huán)己烷；氯化的烴類(lèi)如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷；鹵化的芳香族烴如氯苯，直鏈或環(huán)狀的醚類(lèi)如二乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氫呋喃或二噁烷，腈類(lèi)如乙腈或丙腈，酰胺類(lèi)如N,N-二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；這些惰性溶劑可以單獨(dú)使用或作為混合物組合使用。

在優(yōu)選的具體實(shí)施例中，該溶劑選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵化的烴類(lèi)如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷；以及直鏈或環(huán)狀的醚類(lèi)如二乙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氫呋喃或二噁烷。在另一個(gè)具體實(shí)施例中，該溶劑與氯苯不同，更特別地與鹵化的芳香族烴不同。

該反應(yīng)優(yōu)選地在直鏈或環(huán)狀的醚中、特別地在環(huán)狀的醚中并且特別優(yōu)選地在四氫呋喃(THF)或二噁烷中進(jìn)行。

通常，還可以使用過(guò)量的式(II)或(III)的化合物作為溶劑。

在本發(fā)明的方法的優(yōu)選的方面，該溶劑基本上不含水。

為了本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“基本上不含水的溶劑”具體表示該溶劑中水的含量是等于或低于3100mg/kg的水、優(yōu)選地等于或低于500mg/kg的水、更優(yōu)選地等于或低于400mg/kg的水、最優(yōu)選地等于或低于50mg/kg的水。該溶劑可以是完全無(wú)水的。然而，該基本上不含水的溶劑通常含有至少5mg/kg的水、經(jīng)常至少25mg/kg的水。基本上不含水的溶劑允許較短的停留時(shí)間和/或較低的溫度，從而導(dǎo)致較經(jīng)濟(jì)并且環(huán)保的有益方法。

如果適當(dāng)，通常以相對(duì)于該反應(yīng)介質(zhì)的總重量按重量計(jì)從50％至99％、優(yōu)選按重量計(jì)從60％至99％、更優(yōu)選按重量計(jì)從75％至99％的溶劑的量使用該溶劑。

如果適當(dāng)，根據(jù)本發(fā)明的方法在合適的相轉(zhuǎn)移催化劑例如像冠醚的存在下進(jìn)行。這允許增加產(chǎn)率并且減少反應(yīng)時(shí)間。

如果希望的話(huà)，該溶劑可以在考慮堿和試劑的相應(yīng)pKa的情況下進(jìn)行選擇。

在根據(jù)本發(fā)明的方法中，反應(yīng)溫度通常是至少0℃。該反應(yīng)溫度經(jīng)常是至少15℃。優(yōu)選地，此溫度是至少25℃。該反應(yīng)溫度通常是最多該溶劑的沸點(diǎn)溫度。典型地，該反應(yīng)溫度等于或低于120℃、特別地等于或低于110℃、更特別地等于或低于100℃、最優(yōu)選地等于或低于90℃，等于或低于80℃的溫度是尤其合適的。從15℃至100℃的溫度是合適的，從15℃至90℃的溫度是特別合適的，從15℃至80℃的溫度是最特別優(yōu)選的。

如果通過(guò)援引方式并入本申請(qǐng)的任何專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)、以及公開(kāi)物的披露內(nèi)容與本申請(qǐng)的說(shuō)明相沖突到了可能導(dǎo)致術(shù)語(yǔ)不清楚的程度，則本說(shuō)明應(yīng)該優(yōu)先。

以下實(shí)例旨在進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明而并非是對(duì)它的限制。

在這些實(shí)例中，并且貫穿本說(shuō)明書(shū)，使用的縮寫(xiě)定義如下：DFMMP是1-甲基-3-二氟甲基-吡唑-4-甲酸乙酯。2-(3,4,5-三氟苯基)苯胺可以例如根據(jù)US2011/301356制備。DFMMP可以例如根據(jù)WO 2012/25469制備。2-(雙(環(huán)丙)-2-基)苯胺可以例如根據(jù)EP 2014642制備。

實(shí)例1：氟唑菌酰胺的合成

將1.25g(6.11mmol，1.0當(dāng)量)DFMMP和1.50g(6.73mmol，1.10當(dāng)量)2-(3,4,5-三氟苯基)苯胺的混合物放入火焰干燥的燒瓶中mL的干二噁烷中。在攪拌下，加入1.22g(9.17mmol，1.5當(dāng)量)的AlCl₃。使反應(yīng)保持在90℃下3h。允許該反應(yīng)混合物冷卻至室溫過(guò)夜，倒入水中并且用200ml乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌該有機(jī)層，在Na₂SO₄上干燥，并且在真空下去除該溶劑，得到2.20g作為棕色固體的粗產(chǎn)物。用乙酸乙酯充分洗滌該固體，產(chǎn)生1.70g作為淡棕色固體的純凈產(chǎn)物。

蒸發(fā)母液并且在二氧化硅上柱層析殘留物(正己烷/EE 2:1)進(jìn)一步產(chǎn)生100mg，總共1.80g的產(chǎn)物(77％)。

HPLC/MS t_r：12.6分鐘，[2M+Na]⁺785，[M+Na]⁺404，[M+H]⁺382；GC/MS t_r：25.26分鐘，[M]⁺381；159；¹H-NMR(90MHz，CDC1₃)：δ(ppm)＝8.3-7.0(m，5H，Ar)，6.6(t，1H，CF₂H)，3.9(s，3H，CH₃)

實(shí)例2：氟唑環(huán)菌胺的合成

I向2.93g(14.3mmol，1.00當(dāng)量)DFMMP和3.00g(17.3mmol，1.200量)2-(雙(環(huán)丙)-2-基)苯胺在20mL干二噁烷中的溶液中，加入10.0ml(72.2mmol，5.40當(dāng)量)三乙胺，接著一次性加入7.20g(57.1mmol，4.00當(dāng)量)A1C1₃。在攪拌該反應(yīng)混合物1h后，將它用冰冷卻并且用水淬滅。將水相用乙酸乙酯萃取兩次，將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，在Na₂SO₄上干燥并且在降低的壓力下去除該溶劑。通過(guò)柱層析(MTBE)純化該粗產(chǎn)物以產(chǎn)生(4.1g，85％)的氟唑環(huán)菌胺

HPLC：t_r＝10.9分鐘+11.4分鐘(反式+順式62:38)；HPLC/MS：t_r＝12.7分鐘，[M+H]⁺332；t_r＝13.3分鐘，[M+H]⁺332；NMR(500MHz，CDC1₃)δ(ppm)＝8.46(s，br，0.35H)，8.08(s，br，0.65H)，8.26(d，³J＝8.2Hz，0.35H)，8.07(d，³J＝8.1Hz，0.65H)，7.98(d，³J＝6.3Hz，1H)，7.27-7.20(m，1H)，7.09-7.04(m，2H)，7.02-6.80(m，1H)，3.95(s，1H)，3.94(s，2H)，1.98-1.93(m，0.35H)，1.66-1.62(m，0.65H)，1.17-1.13(m，0.65H)，1.07-1.02(m，0.35H)，0.97-0.87(m，1H)，0.80-077(m，1H)，0.71-0.67(m，0.65H)，0.42-0.38(m，1.35H)，0.30-0.25(m.0.35H)，0.21-0.11(m，1.65H)，0.07-0.01(m，1H)。