其中

L是-C(O)NH-、-NHC(O)-、-S(O)₂NH-、-NH-或-NHC(O)NH-；

Ar是苯基、芐基、萘基或雜芳基，所述雜芳基選自由以下各項(xiàng)組成的組：吡啶基、吡唑基、嘧啶基、異唑基或吡嗪基，其中Ar可以任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)R¹取代；

R¹是氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素、氰基、環(huán)烷基、NHC(O)-低級(jí)烷基、被鹵素取代的低級(jí)烷氧基、被鹵素取代的低級(jí)烷基，或是任選地被一個(gè)或兩個(gè)鹵素原子、CF₃O或低級(jí)烷基取代的苯基，或是任選地被鹵素或低級(jí)烷基取代的呋喃基、噻唑基或噻吩基；

X是CH或O；

R是氫或鹵素；

或涉及其藥學(xué)上適用的酸加成鹽，所有外消旋混合物，所有它們相應(yīng)的對(duì)映體和/或光學(xué)異構(gòu)體。

現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)式I化合物對(duì)痕量胺相關(guān)受體(trace amine associated receptors，TAAR)，尤其是TAAR1具有良好的親和性。

所述化合物可以用于以下疾病的治療：抑郁癥(depression)、焦慮癥(anxiety disorders)、雙相性精神障礙(bipolar disorder)、注意缺陷多動(dòng)障礙(attention deficit hyperactivity disorder)(ADHD)、應(yīng)激相關(guān)障礙(stress-related disorders)、精神病性精神障礙(psychotic disorders)如精神分裂癥(schizophrenia)、神經(jīng)病(neurological diseases)如帕金森病(Parkinson’s disease)、神經(jīng)變性疾病(neurodegenerative disorders)如阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)、癲癇(epilepsy)、偏頭痛(migraine)、高血壓(hypertension)、精神作用物質(zhì)濫用(substance abuse)和代謝性疾病(metabolic disorders)如進(jìn)食障礙(eating disorders)、糖尿病(diabetes)、糖尿病并發(fā)癥(diabetic complications)、肥胖癥(obesity)、異常脂肪血癥(dyslipidemia)、能量消耗和同化障礙(disorders of energy consumption and assimilation)、體溫穩(wěn)態(tài)紊亂和功能障礙(disorders and malfunction of body temperature homeostasis)、睡眠和晝夜節(jié)律障礙(disorders of sleep and circadian rhythm)、以及心血管疾病(cardiovascular disorders)。

對(duì)于可以結(jié)合至腎上腺素能受體的化合物報(bào)道的一些生理效應(yīng)(即心血管效應(yīng)、低血壓、鎮(zhèn)靜誘導(dǎo))(WO02/076950，WO97/12874或EP 0717 037)在旨在治療如上所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物的情況下可能被認(rèn)為是不適宜的副作用。因此，適宜的是獲得與腎上腺素能受體比較對(duì)于TAAR1受體具有選擇性的藥物。本發(fā)明的目標(biāo)物對(duì)TAAR1受體顯示超過腎上腺素能受體的選擇性，尤其是與人類和大鼠α1和α2腎上腺素能受體比較的良好選擇性。

經(jīng)典的生物胺(血清素，去甲腎上腺素，腎上腺素，多巴胺，組胺)在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中作為神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮重要的作用[1]。它們的合成和儲(chǔ)存，以及它們?cè)卺尫藕蟮慕到夂驮傥毡粐?yán)格調(diào)節(jié)。已知生物胺水平的不平衡在很多病理情況下是造成改變的腦功能的原因[2-5]。第二類的內(nèi)源胺化合物，即通常所說的痕量胺(TA)與經(jīng)典的生物胺在結(jié)構(gòu)、新陳代謝和亞細(xì)胞定位方面顯著地重疊。TA包括對(duì)-酪胺、β-苯基乙胺、色胺和章魚胺，并且它們?cè)诓溉閯?dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)中以通常比經(jīng)典的生物胺低的水平存在[6]。

它們的調(diào)節(jié)異常與多種精神病學(xué)疾病相關(guān)，如精神分裂癥和抑郁癥[7]，以及其他病情如注意缺陷多動(dòng)障礙、偏頭痛、帕金森病、精神作用物質(zhì)濫用和進(jìn)食障礙[8，9]。

長(zhǎng)期以來，TA特異性受體僅是基于人類和其他哺乳動(dòng)物的CNS中解剖學(xué)上離散的高親和性TA結(jié)合部位而猜測(cè)的[10，11]。因此，TA的藥理學(xué)作用被認(rèn)為是經(jīng)由眾所周知的經(jīng)典生物胺的機(jī)制通過如下而介導(dǎo)的：或者通過引起它們的釋放、抑制它們的再吸收或者通過與它們的受體體系“交叉反應(yīng)”介導(dǎo)[9，12，13]。隨著近來GPCR新家族的數(shù)個(gè)成員，即痕量胺相關(guān)受體(TAAR)的識(shí)別，該觀點(diǎn)明顯地改變[7，14]。在人類中存在9種TAAR基因(包括3種假基因)并且在小鼠中存在16種基因(包括1種假基因)。TAAR基因不含有內(nèi)含子(有一個(gè)例外，TAAR2含有1個(gè)內(nèi)含子)并且在相同的染色體節(jié)段上位于彼此相臨的位置。受體基因的系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系，與深入的GPCR藥效團(tuán)相似性比較和藥理學(xué)數(shù)據(jù)一致，暗示這些受體形成三個(gè)不同的亞族[7，14]。TAAR1在人類與嚙齒類之間高度保守的四種基因(TAAR1-4)的第一亞類中。TA經(jīng)由Gα活化TAAR1。已顯示TA的調(diào)節(jié)異常對(duì)多種疾病的病因?qū)W有貢獻(xiàn)，所述多種疾病如抑郁癥、精神病、注意缺陷多動(dòng)障礙、精神作用物質(zhì)濫用、帕金森病、偏頭痛、進(jìn)食障礙、代謝性疾病，并且因此TAAR1配體對(duì)于這些疾病的治療具有很高的潛在可能。

因此，對(duì)于增加關(guān)于痕量胺相關(guān)受體的知識(shí)存在廣泛的興趣。

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14 Lindemann，L.等(2005)Trace amine associated receptors form structurally andfunctionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors.Genomics 85，372-385。

本發(fā)明的目標(biāo)是式I的新化合物和它們的藥用鹽，它們用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療與痕量胺相關(guān)受體的生物學(xué)功能相關(guān)的病癥，它們的制備，以及基于根據(jù)本發(fā)明的化合物的用于病癥的控制或預(yù)防中的藥物，所述病癥如抑郁癥、焦慮癥、雙相性精神障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙、應(yīng)激相關(guān)障礙、精神病性精神障礙如精神分裂癥、神經(jīng)病如帕金森病、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、癲病、偏頭痛、精神作用物質(zhì)濫用和代謝性疾病如進(jìn)食障礙、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、肥胖癥、異常脂肪血癥、能量消耗和同化障礙、體溫穩(wěn)態(tài)紊亂和功能障礙、睡眠和晝夜節(jié)律障礙、以及心血管疾病。

使用本發(fā)明的化合物的優(yōu)選適應(yīng)證是抑郁癥、精神病、帕金森病、焦慮癥、注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)以及糖尿病。

如本文所使用的，術(shù)語“低級(jí)烷基”表示含有1-7個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈基團(tuán)，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的烷基基團(tuán)是具有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。

如本文所使用的，術(shù)語“低級(jí)烷氧基”表示其中烷基殘基如上面所定義并且其經(jīng)由氧原子連接的基團(tuán)。

術(shù)語“鹵素”表示氯、碘、氟和溴。優(yōu)選的鹵素基團(tuán)是氟。

如本文所使用的，術(shù)語“鹵素取代的低級(jí)烷基”表示如對(duì)于術(shù)語“低級(jí)烷基”所限定的包含1至7個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈基團(tuán)，其中至少一個(gè)氫原子被鹵素原子代替。優(yōu)選的鹵素原子是氟。此種基團(tuán)的實(shí)例有CF₃、CHF₂、CH₂F、CH₂CF₃或CH₂CHF₂。

如本文所使用的，術(shù)語″被鹵素取代的低級(jí)烷氧基”表示如上文限定的低級(jí)烷氧基，其中至少一個(gè)氫原子被鹵素原子替代。此種基團(tuán)的實(shí)例有OCF₃、OCHF₂、OCH₂F、OCH₂CF₃或OCH₂CHF₂。

術(shù)語“環(huán)烷基”表示包含3至6個(gè)碳原子的飽和的碳環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。

術(shù)語“藥用酸加成鹽”包括與無機(jī)和有機(jī)酸的鹽，所述無機(jī)和有機(jī)酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。

本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中X是CH。

本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中X是O。

本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中R是氫。

本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中L是-C(O)NH-，

例如以下化合物

N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-(三氟甲基)異煙酰胺

N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-溴-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺

N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺

(R)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺

(R)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-嘧啶-4-甲酰胺

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-嘧啶-4-甲酰胺

N-(3-氨基色滿-7-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺

N-(3-氨基色滿-7-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺

(S)-N-(3-氨基色滿-7-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺

(S)-N-(3-氨基色滿-7-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺

(R)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-氯苯甲酰胺

(R)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-氯苯甲酰胺

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-甲基異煙酰胺

(S)-2-乙酰胺基-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)異煙酰胺

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-乙氧基異煙酰胺

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-6-(三氟甲基)煙酰胺

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-6-甲氧基煙酰胺

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-氯-5-甲基異唑-3-甲酰胺

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-氟煙酰胺

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-6-氯煙酰胺

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-5，6-二氯煙酰胺

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3，4-二氟苯甲酰胺

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-萘甲酰胺

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-(三氟甲基)異煙酰胺

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2，6-二氯異煙酰胺

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-5-氯煙酰胺

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-氯-6-甲基異煙酰胺

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-溴-5-(2，2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺

(S)-N-(6-氨基-1-氯-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-6-氯煙酰胺

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-5-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-4-氯嘧啶-2-甲酰胺

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-4-(2-甲基噻唑-4-基)苯甲酰胺

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-甲酰胺

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-1-甲基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-4-氰基-3-氟苯甲酰胺

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-3，4-二氟苯甲酰胺

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-2-氯-6-甲基異煙酰胺

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-2-(三氟甲基)異煙酰胺

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-2，6-二氯異煙酰胺，或

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-4-溴-5-(2，2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺。

本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案還是式I的化合物，其中L是-NHC(O)-，

例如以下化合物

6-氨基-N-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

6-氨基-N-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

6-氨基-N-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

6-氨基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

6-氨基-N-(4-(三氟甲基)芐基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

6-氨基-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

6-氨基-N-(6-氯吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

6-氨基-N-(3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

6-氨基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

6-氨基-N-(4-乙基苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

6-氨基-N-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

6-氨基-N-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

6-氨基-N-(3-氯苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

6-氨基-N-(4-環(huán)丙基苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

6-氨基-N-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

(R)-6-氨基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺，或

(S)-6-氨基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺。

本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是式I的化合物，其中L是-S(O)₂NH-，

例如以下化合物

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-氯苯磺酰胺。

本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案還是式I的化合物，其中L是NH-，

例如以下化合物

(S)-N6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

(S)-N6-(5-氯嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

(S)-N6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

(S)-N6-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

(S)-4-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氨基)苯甲腈

(S)-N6-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

(S)-N6-(4-乙基苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

(S)-N6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

(S)-N6-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

(S)-N6-(3-氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

(S)-N6-(4-環(huán)丙基苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

(S)-N6-(4-氯芐基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

(R)-N7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)色滿-3，7-二胺

(R)-N7-(5-氯嘧啶-2-基)色滿-3，7-二胺，或

(S)-N6-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺。

本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案還是式I的化合物，其中L是-NHC(O)NH-，

例如以下化合物

(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲

(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲

(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-((5-氯吡啶-2-基)甲基)脲

(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-(3-(三氟甲氧基)芐基)脲

(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-(4-乙基苯基)脲

(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲

(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-(3-甲氧基苯基)脲

(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-(4-氯芐基)脲

(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-(4-氰基苯基)脲

(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-(4-環(huán)丙基苯基)脲，或

(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-(4-氯苯基)脲。

本發(fā)明的式I化合物的制備可以按順序或以會(huì)聚合成路線進(jìn)行。本發(fā)明的化合物的合成在下面的方案1至5和對(duì)94個(gè)具體實(shí)施例的描述中示出。用于進(jìn)行反應(yīng)和所得產(chǎn)物純化所需的技能是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。除非相反地指出，在以下方法描述中使用的取代基和符號(hào)具有之前在本文中給出的意義。

更詳細(xì)地，式I化合物可以通過下面給出的方法，通過實(shí)施例中給出的方法或通過類似的方法制備。用于單獨(dú)反應(yīng)步驟的適當(dāng)反應(yīng)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。反應(yīng)順序不限于方案1至5中給出的順序，而是根據(jù)原材料和它們相應(yīng)的反應(yīng)性，可以自由地改變反應(yīng)步驟的順序。原材料是可商購(gòu)的或可以通過與下面給出的方法相似的方法制備，通過說明書中引用的參考文獻(xiàn)中或?qū)嵤├忻枋龅姆椒ㄖ苽?，或通過本領(lǐng)域已知的方法制備。

本發(fā)明的式I化合物及其藥用鹽可以通過本領(lǐng)域中已知的方法制備，例如，通過下述方法，所述方法包括

a)從下式的化合物切去N-保護(hù)基團(tuán)(PG)

得到式I的化合物

其中PG是選自-C(O)O-叔丁基(BOC)的N-保護(hù)基團(tuán)，并且其他定義如上文所述，并且，

如果需要，將獲得的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樗幱盟峒映甥}。

一般步驟

方案1

對(duì)于R為氫：

步驟A：胺化化合物II(Y＝Br，I，三氟甲磺酸酯)形成化合物III可以通過在鈀或銅催化劑、配體和堿的存在下，在溶劑如二烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中，在升高的溫度用二苯甲酮亞胺處理II，例如使用鈀-催化的Buchwald-Hartwig反應(yīng)而完成。去除二苯基甲基以釋放NH₂基團(tuán)可以通過在正?；蛏叩膲毫ο掠脷錃浠蛲ㄟ^使用甲酸銨或環(huán)己二烯作為氫源，用催化劑如PtO₂、Pd-C或拉尼鎳，在溶劑如MeOH、EtOH、H₂O、二烷、THF、HOAc、EtOAc、CH₂Cl₂、CHCl₃、DMF或其混合物中轉(zhuǎn)移氫化來進(jìn)行。用于去除二苯基甲基的另一方法是在極性溶劑如乙醇或甲醇中，在沒有或存在緩沖液如乙酸鈉或甲酸鈉的情況下用羥胺或其鹽處理。

優(yōu)選的條件是在90℃在叔丁醇鈉、催化性三(二亞芐基丙酮)二鈀和催化性雙(二苯基膦基)-1，1-聯(lián)萘的存在下，在甲苯中用二苯甲酮亞胺處理溴化物3小時(shí)，接著通過在MeOH中在50℃用羥胺鹽酸鹽和乙酸鈉處理過夜來去除二苯基甲基。

步驟B：化合物III與芳基鹵IV(X＝Cl、Br或I)的反應(yīng)可以在鈀或銅催化劑、配體和堿的存在下，在溶劑如二烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中，在升高的溫度，例如使用鈀-催化的Buchwald-Hartwig反應(yīng)完成。

優(yōu)選的條件是在密封管中，二烷中的催化性三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復(fù)合物，催化性9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸(Xantphos)和碳酸銫，在100℃加熱2小時(shí)。

在將芳基鹵IV活化用于親核取代，如嘧啶衍生物進(jìn)一步被吸電子基團(tuán)取代的情況下，化合物III還可以與芳基鹵IV在溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醇或異丙醇中，在堿如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺的存在下，在升高的溫度反應(yīng)。在此情況下，優(yōu)選的條件是用N，N-二異丙基乙胺在異丙醇中在90℃處理5小時(shí)。

為了合成其中Ar＝芐基的其他衍生物V，化合物III可以與相應(yīng)苯甲醛和還原劑如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或硼氫化鈉，在溶劑如乙醇、甲醇、丙醇或異丙醇中反應(yīng)。在此情況下，優(yōu)選的條件是在氰基硼氫化鈉的存在下，在甲醇中在40℃將III與苯甲醛反應(yīng)過夜。

步驟C：化合物V可以進(jìn)一步通過在鈀或銅催化劑、配體和堿的存在下，在溶劑如二烷、DME、THF、甲苯、DMF和DMSO中，在升高的溫度，例如使用鈀-催化的Buchwald-Hartwig反應(yīng)，用芳胺VI胺化化合物II(X＝Br，I，三氟甲磺酸酯)來制備。

優(yōu)選的條件是在密封管中，二烷中催化性三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復(fù)合物，催化性9，9-二甲基-4，5-雙(二苯基膦基)呫噸(Xantphos)和碳酸銫，在100℃加熱2小時(shí)。

步驟D：酰胺形成以形成化合物VIII可以在鹵化溶劑如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶劑如二乙醚、二烷、THF、DME或TBME中，在有機(jī)堿如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺的存在下，通過胺III和活化的酸衍生物如酰氯VII(Z＝Cl)之間的偶聯(lián)反應(yīng)完成。優(yōu)選的條件是N，N-二異丙基乙胺，在THF中，在室溫18小時(shí)。

如果需要，酰氯VII(Z＝Cl)可以在鹵化溶劑如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶劑如二乙醚、二烷、THF、DME或TBME中，在催化劑如DMF的存在下用草酰氯或1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺處理，從相應(yīng)羧酸VII(Z＝OH)原位制備。優(yōu)選的條件是二氯甲烷在室溫1小時(shí)。

備選地，酰胺形成可以通過在偶聯(lián)劑如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)，二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)，1-[雙(二甲基氨基)亞甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)或4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物(DMTMM)的存在下，在有機(jī)堿如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉的存在下，在鹵化溶劑如DMF、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶劑如二乙醚、二烷、THF、DME或TBME中，胺III和羧酸VII(Z＝OH)之間的偶聯(lián)反應(yīng)完成。

優(yōu)選的條件是TBTU或HBTU與N-甲基嗎啉，在DMF中，在60℃ 18小時(shí)。

步驟E：異氰酸酯形成可以通過在鹵化溶劑如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中，在有機(jī)堿如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺或無機(jī)堿如碳酸鈉或碳酸鉀的存在下用三光氣、雙光氣或光氣處理胺III完成。

用于形成異氰酸酯IX的優(yōu)選的條件是三光氣和三乙胺，在1，2-二氯乙烷中，在室溫1小時(shí)。

步驟F：脲形成可以通過在有機(jī)溶劑如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中將異氰酸酯IX與胺X反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。用于形成脲XI的優(yōu)選的條件是在室溫將在1，2-二氯乙烷中的粗制異氰酸酯與胺攪拌過夜。

步驟G：脲XI的形成也可以通過在鹵化溶劑如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶劑如二乙醚、二烷、THF、DME或TBME中，在室溫或升高的溫度，將胺III與異氰酸酯XII反應(yīng)完成。

優(yōu)選的條件是1，2-二氯乙烷作為溶劑并且加熱至50℃達(dá)數(shù)小時(shí)。

步驟H：從衍生物V、VIII或XI切下氨基保護(hù)基團(tuán)可以利用本領(lǐng)域中已知的多種方法進(jìn)行?？梢允褂脽o機(jī)酸如HCl、H₂SO₄或H₃PO₄或有機(jī)酸如CF₃COOH、CHCl₂COOH、HOAc或?qū)妆交撬?，在溶劑如CH₂Cl₂、CHCl₃、THF、MeOH、EtOH或H₂O中，在0至60℃切下叔丁氧基羰基。

優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)是叔丁氧基羰基。優(yōu)選的條件是使用二烷中的HCl，在60℃達(dá)2至17小時(shí)，或使用二氯甲烷中的CF₃COOH，在室溫過夜。

方案2

對(duì)于R是氫：

步驟A：從化合物II(Y＝Br，I，三氟甲磺酸酯)形成酸XIII可以通過多種方法完成，如使用一氧化碳，堿如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺和合適的過渡金屬催化劑，在醇溶劑混合物中羰基化，接著用堿如氫氧化鋰，氫氧化鉀或氫氧化鈉，在水或水和有機(jī)溶劑如四氫呋喃或甲醇的混合物中皂化形成的羧酸酯。備選地，可以采用將化合物II與有機(jī)金屬堿在醚溶劑如二乙醚或四氫呋喃中反應(yīng)，并且用二甲基甲酰胺處理形成的陰離子，接著通過各種氧化劑將形成的醛氧化成酸。

形成酸XIII的優(yōu)選條件是用過量一氧化碳，在乙酸乙酯和甲醇的混合物中，在三乙胺和1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)的存在下，在50巴和110℃處理過夜，接著用氫氧化鋰在四氫呋喃和水的混合物中在室溫皂化形成的酯過夜。

步驟B：酰胺形成可以通過用草酰氯或1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺在鹵化的溶劑如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶劑如二乙醚、二烷、THF、DME或TBME中，在催化劑如DMF的存在下處理而活化酸XIII，并隨后將該酰氯與胺XIV在鹵化的溶劑如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶劑如二乙醚、二烷、THF、DME或TBME中，在有機(jī)堿如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺的存在下反應(yīng)來完成。

備選地，酰胺形成可以通過在偶聯(lián)試劑如DCC、EDC、TBTU、HBTU、HATU或DMTMM的存在下在有機(jī)堿如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉的存在下，在鹵化的溶劑如DMF、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶劑如二乙醚、二烷、THF、DME或TBME中，胺XIV和羧酸XIII之間的偶聯(lián)反應(yīng)完成。

優(yōu)選的條件是通過用1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺在二氯甲烷中活化酸XIII并且將原位形成的酰氯與胺XIV在相同溶劑中在室溫反應(yīng)過夜。

步驟C：從衍生物XV切下氨基保護(hù)基團(tuán)可以利用本領(lǐng)域中已知的多種方法進(jìn)行。叔丁氧基羰基可以使用無機(jī)酸如HCl、H₂SO₄或H₃PO₄或有機(jī)酸如CF₃COOH、CHCl₂COOH、HOAc或?qū)妆交撬嵩谌軇┤鏑H₂Cl₂、CHCl₃、THF、MeOH、EtOH或H₂O中在0至60℃切下。

優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)是叔丁氧基羰基。優(yōu)選的條件是在60℃使用二烷中的HCl達(dá)2至17小時(shí)或使用二氯甲烷中的CF₃COOH在室溫過夜。

方案3

對(duì)于R是鹵素：

步驟A：苯胺III-1的鹵化可以通過與合適的鹵化試劑如N-氯琥珀酰亞胺或N-溴琥珀酰亞胺，在四氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺中，在0℃至75℃的溫度反應(yīng)15min至6小時(shí)來完成。

優(yōu)選的條件是在二甲基甲酰胺中在60℃使用N-氯琥珀酰亞胺1h。

方案4

對(duì)于R對(duì)于R是

對(duì)于R是氫：

步驟A：磺胺V-1的形成可以通過將胺III與磺酰氯在鹵化的溶劑如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或醚溶劑如二乙醚、二烷、THF、DME或TBME中，在有機(jī)堿如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺的存在下反應(yīng)完成。

優(yōu)選的條件是N，N-二異丙基乙胺、二烷作為溶劑并且加熱至60℃數(shù)小時(shí)。

步驟B：從衍生物V-1切下氨基保護(hù)基團(tuán)可以用本領(lǐng)域中已知的多種方法進(jìn)行。叔丁氧基羰基可以使用無機(jī)酸如HCl、H₂SO₄或H₃PO₄或有機(jī)酸如CF₃COOH、CHCl₂COOH、HOAc或?qū)妆交撬?，在溶劑如CH₂Cl₂、CHCl₃、THF、MeOH、EtOH或H₂O中在0至60℃切去。

優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)是叔丁氧基羰基。優(yōu)選的條件是在60℃使用二烷中的HCl達(dá)2至17小時(shí)或使用二氯甲烷中的CF₃COOH在室溫過夜。

在科學(xué)文獻(xiàn)中描述了起始材料II(X＝CH₂)的合成，如1)Tschaen，David M.；Abramson，Lee；Cai，Dongwei；Desmond，Richard；Dolling，Ulf-H.；等人Journal of Organic Chemistry，1995，60，4324-4330，并且其他用于外消旋物或?qū)τ钞悩?gòu)純形式。合適的保護(hù)基團(tuán)的引入在各種文獻(xiàn)資源中描述，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。氨基甲酸叔丁酯(PG＝Boc)基團(tuán)是非常有用的基團(tuán)，并且可以通過在有或沒有另外的堿的情況下，在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑和水的混合物中，用二碳酸二叔丁酯處理胺來引入。

起始材料II(X＝O)的合成例如根據(jù)以下方案實(shí)現(xiàn)。

方案5

步驟A：鄰羥基苯甲醛XVI與丙烯腈和合適的堿如1，4-二氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷在有機(jī)溶劑或水和有機(jī)溶劑的混合物中反應(yīng)。

優(yōu)選的條件是與1，4-二氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷在氯仿和水的混合物中在90℃反應(yīng)36小時(shí)。

步驟B：腈XVII與堿如氫氧化鋰、氫氧化鉀或氫氧化鈉在水或水和有機(jī)溶劑如四氫呋喃或甲醇的混合物中，在室溫或升高的溫度反應(yīng)。

優(yōu)選的條件是與稀氫氧化鈉溶液在水中在回流下反應(yīng)3小時(shí)。

步驟C：不飽和酸XVIII的還原可以通過用氫在常壓或升高的壓力下，利用催化劑如PtO₂、Pd-C或拉尼鎳，在溶劑如MeOH、EtOH、H₂O、二烷、THF、HOAc、EtOAc CH₂Cl₂、CHCl₃、DMF或其混合物中氫化來進(jìn)行。備選催化劑可以是可溶過渡金屬化合物如乙酸釕或具有或不具有手性配體如(R)-或(S)-(2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘)或其衍生物的環(huán)辛二烯銥配合物。

優(yōu)選的條件是與乙酸釕、(2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘)在甲醇中在40℃和40巴反應(yīng)17小時(shí)。

步驟D：備選地，不飽和酸XVIII可以通過與二苯基磷?；B氮化物，在堿如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺的存在下，在有機(jī)溶劑如甲苯中反應(yīng)，接著使用鹽酸、硫酸、磷酸等在水中酸水解轉(zhuǎn)化為酮XX。

優(yōu)選的條件是與二苯基磷?；B氮化物和三乙胺在甲苯中在85℃反應(yīng)12h，接著用6N鹽酸在100℃處理2小時(shí)。

步驟E：化合物XXI的形成可以通過將酮XX與化合物PG-NH₂(PG＝苯甲酰基、乙酰基、丙酰基等)在有機(jī)溶劑如甲苯中，通過無機(jī)酸或酸性離子交換樹脂催化反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。

優(yōu)選的條件是用苯甲酰胺和離子交換樹脂Amberlyst 15在甲苯中在110℃反應(yīng)24小時(shí)。

步驟F：化合物XXI的還原可以通過利用氫在常壓或升高的壓力下，用催化劑如PtO₂、Pd-C或拉尼鎳，在溶劑如MeOH、EtOH、H₂O、二烷、THF、HOAc、EtOAc CH₂Cl₂、CHCl₃、DMF或其混合物中氫化來進(jìn)行。備選的催化劑可以是可溶過渡金屬化合物如乙酸釕或具有和不具有手性配體如(R)-或(S)-(2，2′-雙(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘)或其衍生物的環(huán)辛二烯銥配合物。

優(yōu)選的條件是與乙酸釕、(2，2′-雙(二對(duì)甲苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘基)在甲醇中在25℃和20巴反應(yīng)4小時(shí)。

步驟G：酸XIX可以通過與二苯基磷酰基疊氮化物，在醇如甲醇、乙醇或叔丁醇的存在下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為氨基化合物II-1。優(yōu)選的條件是與二苯基磷?；B氮化物在叔丁醇中，在80℃反應(yīng)6小時(shí)。

步驟H：腈XVII可以通過與酸或酸混合物在沒有水存在下反應(yīng)，接著水處理，轉(zhuǎn)化為酰胺XXII。

優(yōu)選的條件是與硫酸和乙酸在100℃反應(yīng)1小時(shí)，接著水處理。

步驟I：酰胺XXII可以通過與氧化劑如次氯酸鈉水溶液、次溴酸鈉水溶液或鹵素和堿水溶液的混合物或鹵素源如N-溴琥珀酰亞胺或N-氯琥珀酰亞胺和堿的混合物在具有或不具有另外的有機(jī)溶劑如甲醇的情況下反應(yīng)轉(zhuǎn)化為酰胺XXI。

優(yōu)選的條件是與次氯酸鹽水溶液和甲醇在70℃反應(yīng)30min。

步驟J：羥醛XVI可以通過與2-硝基乙醇和合適的堿如二正丁基氯化銨在有機(jī)溶劑如乙酸丁酯、乙酸戊酯或乙酸異戊酯中反應(yīng)轉(zhuǎn)化為硝基化合物XXIII。

優(yōu)選的條件是與2-硝基乙醇和二正丁基氯化銨在乙酸異戊酯中在100℃反應(yīng)8小時(shí)。

步驟K：硝基化合物XXIII的還原可以通過與復(fù)合氫化鋁或氫化硼試劑如氫化鋰鋁或硼烷或硼烷和硼氫化物試劑的混合物在醚溶劑如二乙醚、二烷、THF、DME或TBME中反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。

優(yōu)選的條件是用硼烷四氫呋喃復(fù)合物和硼氫化鈉的混合物在四氫呋喃中在65℃還原18小時(shí)。

步驟L：胺XXIV向化合物II-1的轉(zhuǎn)化可以通過與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種保護(hù)基團(tuán)試劑反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)。用于氮原子的合適的保護(hù)基團(tuán)是酰胺或氨基甲酸酯。氨基甲酸叔丁酯(Boc)基團(tuán)是非常有用的基團(tuán)并且可以通過用二碳酸二叔丁酯在有或沒有另外的堿的情況下，在有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑和水的混合物中處理胺來引入。

優(yōu)選的條件是與二碳酸二叔丁酯和N，N-二異丙基乙胺在二氯甲烷中在室溫反應(yīng)18小時(shí)。

實(shí)施例1

N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-(三氟甲基)異煙酰胺

a)6-溴-1，2，3，4-四氫萘-2-胺

將6-溴-3，4-二氫萘-2(1H)-酮(5g，22.2mmol)與乙酸銨(13.7g，178mmol)、氰基硼氫化鈉(1.68g，26.7mmol)和甲醇(250ml)合并，并且在室溫?cái)嚢?。將反?yīng)混合物用2M鹽酸水溶液酸化，攪拌10min并且將甲醇蒸發(fā)。將混合物用二氯甲烷萃取兩次，將水層用1N氫氧化鈉溶液堿化至pH 10，然后用二氯甲烷萃取兩次。將有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮，得到棕色油狀物(3.05g，61％)，其直接用于下一步驟。

b)6-溴-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

在室溫將二碳酸二叔丁酯(2.89g，13.2mmol)加入至6-溴-1，2，3，4-四氫萘-2-胺(2.99g，13.2mmol)，二異丙基乙胺(2.56g，3.4ml，19.8mmol)在二氯甲烷(44ml)中的溶液中。將混合物攪拌過夜并將溶劑在減壓下蒸發(fā)。將殘留物用乙酸乙酯萃取并用1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥、過濾并在減壓下濃縮。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，50g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)純化，得到深棕色固體(3.6g，83.5％)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：7.23(m，2H)，6.92(d，1H，J＝8.3Hz)，4.54(b，1H)，3.94(m，1H)；3.05(dd，1H；J＝16.3/5.0Hz)，2.85(m，2H)，2.55(dd，1H；J＝16.3/8.4Hz)，2.03(m，1H)；1.74(m，1H)；1.45(m，9H)。

c)6-(二苯基亞甲基氨基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

將6-溴-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(3.58g，11.0mmol)與甲苯(14.9ml)合并得到無色溶液。加入二苯基甲亞胺(2.19g，2.03ml，12.1mmol)和叔丁醇鈉(1.69g，17.6mmol)。將反應(yīng)混合物通過將氬鼓泡入混合物數(shù)分鐘脫氣。加入2，2-雙(二苯基膦基)-1，1-聯(lián)萘(BINAP，683mg，1.1mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3，301mg，0.329mmol)。將反應(yīng)混合物在90℃攪拌3h。將反應(yīng)混合物過濾并在真空中濃縮。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，120g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)純化，得到黃色固體(3.27g，70％)。MS(ISP)：427.4([M+H]⁺)。

d)6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

將6-(二苯基亞甲基氨基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(3.27g，7.67mmol)與甲醇(31.2ml)合并。加入乙酸鈉(1.89g，23.0mmol)和羥胺鹽酸鹽(1.17g，16.9mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物通過燒結(jié)玻璃漏斗過濾。將濾液在真空中濃縮。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，庚烷/乙酸乙酯，3∶2)純化，得到白色固體(1.81g，90％)。MS(ISP)：207.1([M-tBu+H]⁺)。

e)6-(2-(三氟甲基)異煙酰胺基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

在密封管中，將6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.381mmol)和2-(三氟甲基)異煙酸(80.1mg，0.419mmol)與四氫呋喃(2.1ml)合并。加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU，245mg，0.762mmol)和N-甲基嗎啉(154mg，168μl，1.52mmol)并且將反應(yīng)混合物在60℃震蕩17h。加入乙酸乙酯和水。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，10g，庚烷中的5％至30％乙酸乙酯)純化，得到白色固體(142mg，86％)。MS(ISP)：380.2([M-tBu+H]⁺)。

f)N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-(三氟甲基)異煙酰胺鹽酸鹽

將6-(2-(三氟甲基)異煙酰胺基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(139.2mg，0.32mmol)溶解在二烷(1.23ml)中并加入二烷中的4M氯化氫溶液(1.2ml，4.8mmol)。將澄清的反應(yīng)混合物在60℃震蕩2小時(shí)。將二烷在減壓下去除并加入二乙醚。將固體過濾并用更多的二乙醚洗滌，然后在高真空下干燥。獲得N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-(三氟甲基)異煙酰胺，為鹽酸鹽，白色固體(114mg，87％)。MS(ISP)：336.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例2

N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-溴-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺

類似于實(shí)施例1，在步驟e)中使用4-溴-5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-甲酸替代2-(三氟甲基)異煙酸，獲得標(biāo)題化合物。白色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：373.2({⁷⁹Br}[M+H]⁺)，375.1({⁸¹Br}[M+H]⁺)。

實(shí)施例3

N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺

a)1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯

將3-丙基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1g，5.49mmol)和叔丁醇鉀(660mg，5.76mmol)與四氫呋喃(23.1ml)合并。10min后，加入三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯(1.56g，968μl，7.13mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。加入水和乙酸乙酯。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，20g，庚烷中的0％至30％乙酸乙酯)純化，得到無色液體(1.02g，76％)。MS(ISP)：247.1([M+H]⁺)。

b)1-(2，2-二氟-乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸

將1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1g，4.06mmol)溶解在四氫呋喃(8.5ml)中并且加入1M氫氧化鋰水溶液(4.9ml，4.87mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃震蕩過夜。冷卻后，加入二乙醚。分離水層，通過加入2M鹽酸水溶液酸化并用二乙醚/乙酸乙酯混合物萃取。有機(jī)層經(jīng)MgSO₄干燥，過濾并蒸發(fā)，得到粗制酸，為白色固體(870mg，98％)。MS(ISP)：219.1([M+H]⁺)。

c)6-(1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

將6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.381mmol)和1-(2，2-二氟-乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(91.5mg，0.419mmol)與四氫呋喃(2.1ml)合并。加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU，245mg，0.762mmol)和N-甲基嗎啉(154mg，168μl，1.52mmol)，并將反應(yīng)混合物在60℃震蕩17h。加入乙酸乙酯和水。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，10g，庚烷中的5％至30％乙酸乙酯)純化，得到白色固體(152mg，86％)。MS(ISP)：407.3([M-tBu+H]⁺)。

d)N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺鹽酸鹽

將6-(1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(141.6mg，306μmol)溶解在二烷(1.2ml)中并且加入氯化氫在二烷中的4M溶液(1.15ml，4.59mmol)。將澄清反應(yīng)混合物在60℃震蕩2小時(shí)。在減壓下去除二烷并且加入二乙醚。將固體過濾并用更多二乙醚洗滌，并且隨后在高真空下干燥。獲得標(biāo)題化合物，為鹽酸鹽，白色固體(121mg，99％)。MS(ISP)：363.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例4

(R)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺

a)(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯和(R)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

使用庚烷/異丙醇梯度在手性柱(Lux Cellulose-2)上將外消旋6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(600mg，制備參見實(shí)施例1)分離為其對(duì)映異構(gòu)體。蒸發(fā)溶劑，得到對(duì)映異構(gòu)化合物。(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯：保留時(shí)間6.8min，213mg，灰白色固體。(R)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯：保留時(shí)間14.1min，223mg，灰白色固體。

b)(R)-6-(1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

在密封管中，將(R)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.248mmol)和1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(59.5mg，0.273mmol)與四氫呋喃(1.38ml)合并。加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU，159mg，0.5mmol)和N-甲基嗎啉(100mg，109μl，0.991mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃震蕩17h。加入乙酸乙酯和水。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，10g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)純化，得到白色固體(92mg，80％)。MS(ISP)：407.2([M-tBu+H]⁺)。

c)(R)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺鹽酸鹽

將(R)-6-(1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(84.1mg，0.182mmol)溶解在二烷(0.7ml)中，并且加入氯化氫在二烷中的4M溶液(682μl，2.73mmol)。將澄清反應(yīng)混合物在60℃震蕩2小時(shí)。在減壓下去除二烷并且加入二乙醚。將固體過濾并用更多二乙醚洗滌，并且隨后在高真空下干燥。獲得(R)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺，為鹽酸鹽，白色固體(54mg，74％)。MS(ISP)：363.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例5

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺

類似于實(shí)施例4，在步驟b)中使用(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物。白色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：363.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例6

(R)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-嘧啶-4-甲酰胺

類似于實(shí)施例1，在步驟e)中使用6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸替代2-(三氟甲基)異煙酸和使用(R)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯替代6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物。白色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：351.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例7

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)-嘧啶-4-甲酰胺

類似于實(shí)施例1，在步驟e)中使用6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸替代2-(三氟甲基)異煙酸和使用(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯替代6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物。白色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：351.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例8

N-(3-氨基色滿-7-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺

a)7-溴-3-硝基-2H-色烯

在氬氣氛下，將4-溴-2-羥基苯甲醛(10g，49.8mmol)，二丁胺鹽酸鹽(4.12g，24.9mmol)和硝基乙醇(9.06g，7.13ml，99.5mmol)在乙酸戊酯(150ml)中的混合物加熱至回流達(dá)8小時(shí)，同時(shí)使用Dean-Stark裝置連續(xù)去除水。冷卻至室溫后，將深色固體濾出并且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下蒸發(fā)濾液。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，330g，庚烷中的2％至30％乙酸乙酯)純化，得到黃色固體(6.13g，48％)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm：7.74(s，1H)，7.09-7.18(m，3H)，5.25(s，2H)。

b)6-溴-1，2，3，4-四氫萘-2-胺

在0℃并且在氬下，將硼烷四氫呋喃復(fù)合物的溶液(1M，119ml，119mmol)逐滴加入至7-溴-3-硝基-2H-色烯(6.1g，23.8mmol)在四氫呋喃(103ml)中的溶液中。加入后，移除冰浴。加入硼氫化鈉(0.9g，23.8mmol)并且將反應(yīng)在65℃攪拌18h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并倒入2M鹽酸溶液中。在70℃攪拌1.5h后，將混合物冷卻至室溫并用二乙醚萃取兩次。將水層用2N氫氧化鈉溶液堿化至pH 10，然后用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮，得到淺棕色固體(3.68g，68％)。MS(ISP)：228.0({⁷⁹Br}[M+H]⁺)，230.0({⁸¹Br}[M+H]⁺)。

c)6-溴-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

在室溫將二碳酸二叔丁酯(3.44g，15.8mmol)加入至7-溴色滿-3-胺(3.6g，15.8mmol)，二異丙基乙胺(3.06g，4.05ml，23.7mmol)在二氯甲烷(53ml)中的溶液中。將混合物攪拌過夜并且在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物用乙酸乙酯萃取并用1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下濃縮。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，50g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)純化，得到白色固體(4.47g，86.3％)，MS(ISP)：272.0({⁷⁹Br}[M-tBu+H]⁺)，274.0({⁸¹Br}[M-tBu+H]⁺)。

d)7-(二苯基亞甲基氨基)色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯

將7-溴色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯(4.43g，13.5mmol)與甲苯(18.3ml)合并，得到無色溶液。加入二苯基甲亞胺(2.69g，2.49ml，14.8mmol)和叔丁醇鈉(2.08g，21.6mmol)。將反應(yīng)混合物通過向混合物中鼓泡氬數(shù)分鐘脫氣。加入2，2-雙(二苯基膦基)-1，1-聯(lián)萘(BINAP，840mg，1.35mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3，371mg，0.405mmol)。將反應(yīng)混合物在90℃攪拌3h。將反應(yīng)混合物過濾并在真空中濃縮。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，120g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)純化，得到橙色固體(2.69g，46％)。MS(ISP)：429.2([M+H]⁺)。

e)7-氨基色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯

將7-(二苯基亞甲基氨基)色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯(2.65g，6.18mmol)與甲醇(25ml)合并。加入乙酸鈉(1.52g，18.6mmol)和羥胺鹽酸鹽(0.945g，13.6mmol)。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物經(jīng)燒結(jié)玻璃漏斗過濾。將濾液在真空中濃縮。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，庚烷/乙酸乙酯，3∶2)純化，得到淺黃色泡沫(1.6g，98％)。MS(ISP)：209.1([M-tBu+H]⁺)。

f)7-(1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯

在密封管中，將7-氨基色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.378mmol)和1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(90.8mg，0.416mmol)與四氫呋喃(2.1ml)合并。加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU，243mg，0.757mmol)和N-甲基嗎啉(153mg，166μl，1.51mmol)并將反應(yīng)混合物在60℃震蕩17h。加入乙酸乙酯和水。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，10g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)純化，得到淺黃色固體(144mg，82％)。MS(ISP)：409.2([M-tBu+H]⁺)。

g)N-(3-氨基色滿-7-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺鹽酸鹽

將7-(1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯(141mg，0.3mmol)溶解在二烷(1.17ml)中并且加入二烷中的4M氯化氫溶液(1.14ml，4.55mmol)。將澄清反應(yīng)混合物在60℃震蕩2小時(shí)。在減壓下去除二烷并且加入二乙醚。將固體過濾并用更多二乙醚洗滌，并且隨后在高真空下干燥。獲得N-(3-氨基色滿-7-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺，為鹽酸鹽，淺黃色固體(96mg，79％)。MS(ISP)：365.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例9

N-(3-氨基色滿-7-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺

類似于實(shí)施例8，在步驟f)中使用6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸替代1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸，獲得標(biāo)題化合物。淺黃色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：353.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例10

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺

a)(S)-7-氨基色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯和(R)-7-氨基色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯

在Lux Amylose手性柱上，使用庚烷/異丙醇梯度，將外消旋7-氨基色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯(1250mg，制備參見實(shí)施例10)分離為其對(duì)映異構(gòu)體。蒸發(fā)溶劑，得到對(duì)映異構(gòu)體化合物。(R)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯：保留時(shí)間12.3min，545mg，灰白色固體。(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯：保留時(shí)間14.0min，589mg，淺黃色固體。

b)(R)-7-(1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯

在密封管中，將(R)-7-氨基色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.38mmol)和1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸(91mg，0.415mmol)與四氫呋喃(2.1ml)合并。加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU，243mg，0.76mmol)和N-甲基嗎啉(153mg，165μl，1.5mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃震蕩17h。加入乙酸乙酯和水。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，10g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)純化，得到白色固體(92mg，80％)。MS(ISP)：409.2([M-tBu+H]⁺)。

c)(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺鹽酸鹽

將(R)-7-(1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺基)色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯(42.7mg，0.092mmol)溶解在二烷(0.35ml)中并且加入氯化氫在二烷中的4M溶液(345μl，1.38mmol)。將澄清反應(yīng)混合物在60℃震蕩2小時(shí)。在減壓下去除二烷并且加入二乙醚。將固體過濾并用更多二乙醚洗滌，并且隨后在高真空下干燥。獲得(R)-N-)-N-(3-氨基色滿-7-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺，為鹽酸鹽，灰白色粉末(25mg，68％)。MS(ISP)：365.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例11

(S)-N-(3-氨基色滿-7-基)-1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺

類似于實(shí)施例10，在步驟b)中使用(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物?；野咨勰?，為鹽酸鹽。MS(ISP)：365.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例12

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺

類似于實(shí)施例10，在步驟b)中使用6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸替代1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸，獲得標(biāo)題化合物。淺黃色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：353.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例13

(S)-N-(3-氨基色滿-7-基)-6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酰胺

類似于實(shí)施例10，在步驟b)中使用6-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-4-甲酸替代1-(2，2-二氟乙基)-5-丙基-1H-吡唑-3-甲酸和使用(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯替代(R)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物。淺黃色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：353.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例14

(R)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-氯苯甲酰胺

類似于實(shí)施例1，在步驟e)中使用4-氯苯甲酸替代2-(三氟甲基)異煙酸和使用(R)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯替代6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物。淺棕色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：301.1({³⁵Cl}[M+H]⁺)，303.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例15

(R)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-氯苯甲酰胺

類似于實(shí)施例1，在步驟e)中使用2-氯苯甲酸替代2-(三氟甲基)異煙酸和用(R)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯替代6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物。淺棕色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：301.1({³⁵Cl}[M+H]⁺)，303.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例16

(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲

a)(S)-6-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

在25mL圓底燒瓶中，將(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.267mmol)溶解在二氯乙烷(2ml)中。加入三乙胺(54mg，74.4μl，0.534mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并加入三光氣(29.3mg，0.1mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?h，加入6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(43.3mg，0.267mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，50g，己烷中的0％至80％乙酸乙酯)純化，得到灰白色固體(23mg，19％)。MS(ISP)：395.2([M-tBu+H]⁺)。

b)(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲

在密封管中，將(S)-6-(3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.051mmol)與二烷(1ml)合并，得到黃色溶液。加入鹽酸在二烷中的溶液(4M，0.19ml，0.766mmol)并將溶液在60℃震蕩過夜。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮并且加入二乙醚。將固體通過燒結(jié)玻璃過濾來分離并在真空中干燥。獲得(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-(6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)脲，為鹽酸鹽，黃色固體(12mg，61％)。MS(ISP)：351.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例17

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-甲基異煙酰胺

類似于實(shí)施例1，在步驟e)中使用2-甲基異煙酸替代2-(三氟甲基)異煙酸和使用(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯替代6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物。黃色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：282.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例18

(S)-2-乙酰胺基-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)異煙酰胺

類似于實(shí)施例1，在步驟e)中使用2-乙酰胺基異煙酸替代2-(三氟甲基)異煙酸和使用(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯替代6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物。黃色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：325.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例19

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-乙氧基異煙酰胺

a)N-(6-溴-3，4-二氫萘-2-基)苯甲酰胺

向6-溴-3，4-二氫萘-2(1H)-酮(10g，44.4mmol)和苯甲酰胺(13.5g，111mmol)在甲苯(50ml)中的溶液中加入干燥Amberlyst 15樹脂(5g)。將混合物加熱至回流達(dá)30小時(shí)，同時(shí)使用Dean-Stark裝置連續(xù)去除水。過濾熱混合物，并且將樹脂用甲苯和乙酸乙酯洗滌。將濾液用1N碳酸氫鈉水溶液和水萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，二氯甲烷)純化，得到棕色固體。從甲苯重結(jié)晶，得到白色固體(8.89g，61％)，MS(ISP)：328.0({⁷⁹Br}[M+H]⁺)，330.0({⁸¹Br}[M+H]⁺)。

b)(S)-N-(6-溴-1，2，3，4-四氫萘-2-基)苯甲酰胺

在手套箱中，將高壓釜中裝入N-(6-溴-3，4-二氫萘-2-基)苯甲酰胺(3.8g，11.5mmol)和甲醇(30ml)。加入二乙酸根合[(R)-(-)-2，2-雙(二甲苯基-膦基)-1，1’-聯(lián)萘]釕(II)(Ru(OAc)₂((R)-p-Tol-BINAP)，13.7mg，15.3μmol)在甲醇(5ml)中的溶液和硫酸(234mg，128μl，2.29mmol)。將混合物在10巴H₂氣氛在室溫氫化4.5小時(shí)。為了處理，加入二氯甲烷(60ml)得到綠色溶液，將其轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中。蒸發(fā)溶劑，但不完全干燥。將形成的固體過濾并用冷的甲醇洗滌。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，100g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)純化，得到棕色固體(3.16g，83％)，MS(ISP)：330.1({⁷⁹Br}[M+H]⁺)，332.1({⁸¹Br}[M+H]⁺)。

c)(S)-6-溴-1，2，3，4-四氫萘-2-胺

在高壓釜中，將(S)-N-(6-溴-1，2，3，4-四氫萘-2-基)苯甲酰胺(3.9g，11.8mmol)懸浮在水(6.6ml)中。加入甲磺酸(13.5g，9.1ml，140mmol)和乙酸(6.97g，6.64ml，116mmol)。將高壓釜用7巴氬加壓并在160℃震蕩24小時(shí)。冷卻后通過加入1N氫氧化鈉水溶液將pH調(diào)節(jié)至12。將產(chǎn)物用叔丁基甲醚萃取兩次。將有機(jī)層用1N氫氧化鈉水溶液和鹽水萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮，得到棕色油狀物，其直接用于下一步驟(2.59g，97％)。MS(ISP)：226.0({⁷⁹Br}[M+H]⁺)，228.0({⁸¹Br}[M+H]⁺)。

d)(S)-6-溴-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

類似于實(shí)施例1b，使用(S)-6-溴-1，2，3，4-四氫萘-2-胺替代6-溴-1，2，3，4-四氫萘-2-胺，獲得標(biāo)題化合物?；野咨腆w。MS(ISP)：270.0({⁷⁹Br}[M+H]⁺)，272.00({⁸¹Br}[M+H]⁺)。

e)(S)-6-(二苯基亞甲基氨基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

類似于實(shí)施例1c，使用(S)-6-溴-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯替代6-溴-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物。黃色粘性油狀物。MS(ISP)：427.3([M+H]⁺)。

f)(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

類似于實(shí)施例1d，使用(S)-6-(二苯基亞甲基氨基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-(二苯基亞甲基氨基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物?；野咨腆w。MS(ISP)：207.1([M-tBu+H]⁺)。

g)(S)-6-(2-乙氧基異煙酰胺基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

在氬下，將2-乙氧基異煙酸(19mg，0.11mmol)懸浮在二氯甲烷(1ml)中。逐滴加入1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯基胺(19mg，19μl，0.14mmol)并且將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，形成酰氯。將(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.11mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中并且加入乙基二異丙基胺(37mg，47μl，0.286mmol)。向該溶液中逐滴加入酰氯溶液并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0min。將反應(yīng)混合物在水和二氯甲烷中分配。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，12g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)純化，得到淺黃色固體，其用于下一步驟(27mg，58％)。

h)(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-乙氧基異煙酰胺鹽酸鹽

將(S)-6-(2-乙氧基異煙酰胺基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(27mg，0.066mmol)溶解在二烷(0.3ml)中并且加入二烷中的4M氯化氫溶液(0.32ml，1.28mmol)。將澄清反應(yīng)混合物在60℃震蕩2小時(shí)。在減壓下去除二烷并且加入二乙醚。將固體過濾并用更多二乙醚洗滌，并且隨后在高真空下干燥。獲得(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-乙氧基異煙酰胺，為鹽酸鹽，黃色固體(18mg，80％)。MS(ISP)：312.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例20

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-6-(三氟甲基)煙酰胺

類似于實(shí)施例19，在步驟g)中使用6-(三氟甲基)煙酸替代2-乙氧基異煙酸，獲得標(biāo)題化合物。淺棕色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：336.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例21

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-6-甲氧基煙酰胺

類似于實(shí)施例19，在步驟g)中使用6-甲氧基煙酸替代2-乙氧基異煙酸，獲得標(biāo)題化合物。淺棕色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：298.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例22

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)煙酰胺

類似于實(shí)施例19，在步驟g)中使用6-(2，2，2-三氟乙氧基)-煙酸替代2-乙氧基異煙酸，獲得標(biāo)題化合物。棕色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：364.3([M+H]⁺)。

實(shí)施例23

(S)-N6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

a)(S)-6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

在密封管中，將(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.38mmol)，2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(76.5mg，0.42mmol)和二異丙基乙胺(78.8mg，0.107ml，0.610mmol)溶解在2-丙醇(1ml)中。為反應(yīng)混合物加蓋并在90℃攪拌5h。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，50g，己烷中的0％至50％乙酸乙酯)純化，得到黃色固體(153mg，98％)。MS(ISP)：353.1([M-tBu+H]⁺)。

b)(S)-N6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

在密封管中，將(S)-6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.367mmol)與二烷(2ml)合并，得到黃色溶液。加入鹽酸在二烷中的溶液(4M，1.38ml，5.5mmol)并將溶液在60℃震蕩2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮并且加入二乙醚。將固體通過經(jīng)燒結(jié)玻璃過濾來分離并在真空中干燥。獲得(S)-N6-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺，為鹽酸鹽，黃色固體(97mg，77％)。MS(ISP)：309.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例24

(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲

類似于實(shí)施例16，在步驟a)中使用4-(三氟甲基)苯胺替代6-(三氟甲基)吡啶-3-胺，獲得標(biāo)題化合物。灰白色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：350.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例25

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺

a)4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸

將3-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(1.05g，5.89mmol)與二甲基甲酰胺(10ml)合并，得到黃色溶液。將溶液冷卻至0℃。加入高氯酸(70％，8.5mg，59μmol)和N-氯琥珀酰亞胺(1.65g，12.4mmol)。在80℃攪拌30min后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌兩次。將合并的水相通過加入2N氫氧化鈉水溶液堿化并用乙酸乙酯萃取兩次。將5N鹽酸加入至水層并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮，得到棕色固體(956mg，66％)。MS(ISP)：247.4({³⁵Cl}[M+H]⁺)，249.4({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

b)(S)-6-(4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

將(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.095mmol)和4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(24mg，0.095mmol)溶解在甲醇(0.5ml)中并冷卻至0℃。加入4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物(DMTMM，32mg，0.114mmol)并移除冷浴。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。蒸發(fā)溶劑并將殘留物溶解在乙酸乙酯中，用1N氫氧化鈉水溶液和1M氯化銨水溶液洗滌。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，10g，庚烷中的10％至35％乙酸乙酯)純化，得到白色固體(28mg，60％)。MS(ISP)：435.1({³⁵Cl}[M+H]⁺)，437.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

c)(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺鹽酸鹽

將(S)-6-(4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(25mg，0.051mmol)溶解在二烷(0.2ml)中并且加入二烷中的4M氯化氫溶液(200μl，0.76mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃震蕩2小時(shí)。在減壓下去除二烷并且加入二乙醚。將固體過濾并用更多二乙醚洗滌，并且隨后在高真空下干燥。獲得(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺，為鹽酸鹽，淺黃色固體(25mg，68％)。MS(ISP)：391.1({³⁵Cl}[M+H]⁺)，393.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例26

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-氯-5-甲基異唑-3-甲酰胺

類似于實(shí)施例25，在步驟b)中使用4-氯-5-甲基異唑-3-甲酸替代4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸，獲得標(biāo)題化合物。黃色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：401.1({³⁵Cl}[M+H]⁺)，403.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例27

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺

類似于實(shí)施例25，在步驟b)中使用1-對(duì)甲苯基-1H-吡唑-4-甲酸替代4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸，獲得標(biāo)題化合物?；野咨腆w，為鹽酸鹽。MS(ISP)：347.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例28

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

類似于實(shí)施例25，在步驟b)中使用1-(3，4-二氯苯基)-1H-吡唑-4-甲酸替代4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸，獲得標(biāo)題化合物?；野咨腆w，為鹽酸鹽。MS(ISP)：306.1({³⁵Cl}[M+H]⁺)，308.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例29

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺

類似于實(shí)施例25，在步驟b)中，使用1-(4-(三氟甲氧基)-苯基)-1H-吡唑-4-甲酸替代4-氯-3-(5-氯呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸，獲得標(biāo)題化合物。淺黃色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：417.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例30

(S)-N6-(5-氯嘧啶-2-基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

類似于實(shí)施例23，在步驟a)中使用2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶替代2，5-二氯嘧啶，獲得標(biāo)題化合物。黃色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：275.1({³⁵Cl}[M+H]⁺)，277.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例31

6-氨基-N-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

a)6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸甲酯

將6-溴-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.75g，5.36mmol)溶解在乙酸乙酯(30ml)和甲醇(30ml)的混合物中。將溶液轉(zhuǎn)移到高壓釜中并且在氬下加入1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷加合物(400mg，0.49mmol)和三乙胺(818mg，1.13ml，8.05mmol)。將高壓釜用一氧化碳以50巴加壓并將混合物在110℃攪拌20小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物在真空中濃縮并通過急驟色譜(硅膠，70g，己烷中的0％至50％乙酸乙酯)純化，得到白色固體(1.19g，73％)。MS(ISP)：250.2([M-tBu+H]⁺)。

b)6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸

在50mL圓底燒瓶中，將6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-甲酸甲酯(1.19g，3.9mmol)溶解在四氫呋喃(8ml)中，得到無色溶液。加入氫氧化鋰在水中的溶液(1M，10ml，10mmol)并將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。為了處理，加入5N鹽酸溶液直到酸性pH。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，將其用鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空中濃縮，得到白色固體(1.3g，99.6％)。MS(ISP)：290.1([M-H]⁺)。

c)6-(6-乙氧基吡啶-3-基氨甲?；?-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

在10mL圓底燒瓶中，將1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺(25mg，25μl，0.189mmol)溶解在二氯甲烷(1ml)中并加入6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸(50mg，0.172mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0min。將該酰氯溶液加入至二異丙基乙胺(44mg，60μl，0.343mmol)和6-乙氧基吡啶-3-胺(24mg，0.172mmol)在1ml二氯甲烷中的溶液中。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。為了處理，將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯中，用稀釋的氫氧化鈉溶液，稀鹽酸和鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，20g，己烷中的0％至70％乙酸乙酯)純化，得到白色固體(27mg，38％)。MS(ISP)：412.3([M+H]⁺)。

d)6-氨基-N-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺鹽酸鹽

將6-(6-乙氧基吡啶-3-基氨甲酰基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(27mg，0.066mmol)溶解在二烷(2ml)中并且加入二烷中的4M氯化氫溶液(0.33ml，1.31mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃震蕩過夜。在減壓下去除二烷并且加入二乙醚。將固體過濾并用更多二乙醚洗滌，并且隨后在高真空下干燥。獲得6-氨基-N-(6-乙氧基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺，為鹽酸鹽，白色固體(17mg，75％)。MS(ISP)：312.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例32

6-氨基-N-(2-環(huán)丙基嘧啶-5-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

類似于實(shí)施例31，在步驟c)中使用2-環(huán)丙基嘧啶-5-胺替代6-乙氧基吡啶-3-胺，獲得標(biāo)題化合物。白色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：309.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例33

6-氨基-N-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

類似于實(shí)施例31，在步驟c)中使用5-(三氟甲基)吡嗪-2-胺替代6-乙氧基吡啶-3-胺，獲得標(biāo)題化合物?；野咨腆w，為鹽酸鹽。MS(ISP)：337.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例34

6-氨基-N-(4-(三氟甲基)苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

類似于實(shí)施例31，在步驟c)中使用4-(三氟甲基)苯胺替代6-乙氧基吡啶-3-胺，獲得標(biāo)題化合物。白色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：335.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例35

6-氨基-N-(4-(三氟甲基)芐基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

a)6-(4-(三氟甲基)芐基氨甲?；?-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

在密封管中，將4-(三氟甲基)-芐基胺(30.1mg，0.172mmol)和6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸(50mg，0.172mmol)與四氫呋喃(1ml)，N-甲基嗎啉(69.4mg，75.6μl，0.686mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU，110mg，0.343mmol)合并。將反應(yīng)混合物在50℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯中并用稀鹽酸和鹽水萃取。將有機(jī)層在真空中濃縮。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，20g，己烷中的0％至80％乙酸乙酯)純化，得到白色固體(55mg，72％)。MS(ISP)：393.2([M-tBu+H]⁺)。

b)6-氨基-N-(4-(三氟甲基)芐基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺鹽酸鹽

將6-(4-(三氟甲基)芐基氨甲酰基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(53mg，0.118mmol)溶解在二烷(2ml)并且加入氯化氫在二烷中的4M溶液(0.59ml，2.36mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃震蕩過夜。在減壓下去除二烷并且加入二乙醚。將固體過濾并用更多二乙醚洗滌，并且隨后在高真空下干燥。獲得6-氨基-N-(4-(三氟甲基)芐基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺，為鹽酸鹽(34mg，76％)。白色固體，MS(ISP)：349.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例36

6-氨基-N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

類似于實(shí)施例35，在步驟a)中使用(6-氯吡啶-3-基)甲胺替代4-(三氟甲基)-芐基胺，獲得標(biāo)題化合物。白色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：316.1({³⁵Cl}[M+H]⁺)，318.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例37

6-氨基-N-(6-氯吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

類似于實(shí)施例31，在步驟c)中使用6-氯吡啶-3-胺替代6-乙氧基吡啶-3-胺，獲得標(biāo)題化合物。白色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：302.1({³⁵Cl}[M+H]⁺)，304.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例38

(S)-N6-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

類似于實(shí)施例23，在步驟a)中使用2-氯-5-(三氟甲基)吡啶替代2，5-二氯嘧啶，獲得標(biāo)題化合物。淺棕色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：308.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例39

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-氟煙酰胺

a)(S)-6-(2-氟煙酰胺基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

在密封管中，將(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.114mmol)和2-氟煙酸(21mg，0.15mmol)與四氫呋喃(0.65ml)合并。加入O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU，87mg，0.23mmol)和N-甲基嗎啉(46mg，50μl，0.46mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃震蕩17h。加入乙酸乙酯和水。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，10g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)純化，得到淺黃色固體(28mg，62％)。MS(ISP)：330.2([M-tBu+H]⁺)。

b)(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-氟煙酰胺鹽酸鹽

將(S)-6-(2-氟煙酰胺基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.60mmol)溶解在二烷(0.23ml)中并且加入二烷中的4M氯化氫溶液(224μl，0.89mmol)。將澄清的反應(yīng)混合物在60℃震蕩2小時(shí)。在減壓下去除二烷并且加入二乙醚。將固體過濾并用更多二乙醚洗滌，并且隨后在高真空下干燥。獲得(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-氟煙酰胺，為鹽酸鹽，淺棕色固體(10mg，52％)。MS(ISP)：286.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例40

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-6-氯煙酰胺

類似于實(shí)施例39，在步驟a)中使用6-氯煙酸替代2-氟煙酸，獲得標(biāo)題化合物。淺黃色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：302.2({³⁵Cl}[M+H]⁺)，304.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例41

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-5，6-二氯煙酰胺

類似于實(shí)施例39，在步驟a)中使用5，6-二氯煙酸替代2-氟煙酸，獲得標(biāo)題化合物?；野咨腆w，為鹽酸鹽。MS(ISP)：336.1({³⁵Cl}[M+H]⁺)，338.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例42

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3，4-二氟苯甲酰胺

類似于實(shí)施例39，在步驟a)中使用3，4-二氟苯甲酸替代2-氟煙酸，獲得標(biāo)題化合物。淺棕色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：303.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例43

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-萘甲酰胺

類似于實(shí)施例39，在步驟a)中，使用2-萘甲酸替代2-氟煙酸，獲得標(biāo)題化合物。白色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：317.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例44

(S)-N6-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

a)(S)-6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

在密封管中，將(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.267mmol)，1-碘-4-(三氟甲基)苯(80mg，42.6μl，0.294mmol)和碳酸銫(130mg，0.4mmol)與二烷(2ml)合并，得到黃色懸浮液。將混合物通過經(jīng)氬鼓泡數(shù)分鐘脫氣。加入4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸(Xantphos，9.26mg，16.0μmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀氯仿復(fù)合物(8.3mg，8μmol)。將反應(yīng)混合物加蓋并且在100℃攪拌2h。為了處理，將粗制反應(yīng)混合物過濾，在真空中濃縮并通過急驟色譜(硅膠，20g，己烷中的0％至80％乙酸乙酯)純化，得到黃色油狀物(45mg，41％)。MS(ISP)：351.2([M-tBu+H]⁺)。

b)(S)-N6-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

將(S)-6-(4-(三氟甲基)苯基氨基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(43mg，0.106mmol)溶解在二烷(2ml)中并加入二烷中的4M氯化氫溶液(529μl，2.12mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃震蕩2.5小時(shí)。在減壓下去除二烷并且加入二乙醚。在超聲浴中短暫超聲處理后，將固體過濾并用更多二乙醚洗滌并在高真空下干燥。獲得(S)-N6-(4-(三氟甲基)苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺，為鹽酸鹽，淺棕色固體(22mg，62％)。MS(ISP)：307.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例45

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-(三氟甲基)異煙酰胺

類似于實(shí)施例39，在步驟a)中使用2-(三氟甲基)異煙酸替代2-氟煙酸，獲得標(biāo)題化合物。黃色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：336.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例46

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2，6-二氯異煙酰胺

類似于實(shí)施例39，在步驟a)中使用2，6-二氯異煙酸替代2-氟煙酸，獲得標(biāo)題化合物。淺黃色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：336.1({³⁵Cl}[M+H]⁺)，338.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例47

(S)-4-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基氨基)苯甲腈

類似于實(shí)施例44，在步驟a)中使用4-碘苯甲腈替代1-碘-4-(三氟甲基)苯，獲得標(biāo)題化合物。淺棕色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：264.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例48

(S)-N6-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

類似于實(shí)施例44，在步驟a)中使用1-氯-4-碘苯替代1-碘-4-(三氟甲基)苯，獲得標(biāo)題化合物。淺棕色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：273.1({³⁵Cl}[M+H]⁺)，275.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例49

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-5-氯煙酰胺

類似于實(shí)施例39，在步驟a)中使用5-氯煙酸替代2-氟煙酸，獲得標(biāo)題化合物。淺黃色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：302.1({³⁵Cl}[M+H]⁺)，304.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例50

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-2-氯-6-甲基異煙酰胺

類似于實(shí)施例39，在步驟a)中使用2-氯-6-甲基異煙酸替代2-氟煙酸，獲得標(biāo)題化合物。黃色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：316.1({³⁵Cl}[M+H]⁺)，318.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例51

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

類似于實(shí)施例39，在步驟a)中使用3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸替代2-氟煙酸，獲得標(biāo)題化合物?；野咨腆w，為鹽酸鹽。MS(ISP)：299.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例52

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-溴-5-(2，2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺

a)5-(2，2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯

將1-乙基-5-羥基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(200mg，1.09mmol)溶解在二甲基甲酰胺(1.00ml)中，加入三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯(279mg，173μl，1.3mmol)和碳酸鉀(225mg，1.63mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃震蕩過夜。加入乙酸乙酯和水。將有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。

通過急驟色譜(硅膠，10g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)純化粗制材料，得到灰白色固體(120mg，45％)。MS(ISP)：249.2([M+H]⁺)。

b)4-溴-5-(2，2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯

將5-(2，2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(320mg，1.29mmol)溶解在二甲基甲酰胺(6.45ml)中并將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。緩慢加入N-溴琥珀酰亞胺(298mg，1.68mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將溶液用水和乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮。

將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，20g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)純化，得到淺黃色油狀物(386mg，92％)。MS(ISP)：327.0({⁷⁹Br}[M+H]⁺)，329.0({⁸¹Br}[M+H]⁺)。

c)4-溴-5-(2，2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸

將4-溴-5-(2，2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(374mg，1.14mmol)溶解在四氫呋喃(2.38ml)中并且加入1M氫氧化鋰水溶液(1.37ml，1.37mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃震蕩過夜。加入二乙醚。分離水層，通過加入2M鹽酸水溶液酸化并用二乙醚/乙酸乙酯的混合物萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到淺棕色固體(305mg，89％)。MS(ISP)：299.1({⁷⁹Br}[M+H]⁺)，301.0({⁸¹Br}[M+H]⁺)。

d)(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-溴-5-(2，2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺

類似于實(shí)施例39，在步驟a)中使用4-溴-5-(2，2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸替代2-氟煙酸，獲得標(biāo)題化合物。白色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：443.1({⁷⁹Br}[M+H]⁺)，445.1({⁸¹Br}[M+H]⁺)。

實(shí)施例53

(S)-N6-(4-乙基苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

類似于實(shí)施例44，在步驟a)中使用1-乙基-4-碘苯替代1-碘-4-(三氟甲基)苯，獲得標(biāo)題化合物。白色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：267.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例54

6-氨基-N-(3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

a)6-(3-甲氧基苯基氨甲?；?-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

在密封管中，將6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸(50mg，0.172mmol)溶解在甲醇(1ml)中并將溶液冷卻至0-5℃。通過注射器加入甲醇(0.5ml)中的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物(DMTMM，52mg，0.189mmol)。將混合物在0-5℃攪拌30min。然后加入3-甲氧基苯胺(21mg，0.172mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯中并且用稀鹽酸和鹽水萃取。將有機(jī)層在真空中濃縮。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，20g，己烷中的0％至70％乙酸乙酯)純化，得到白色固體(64mg，94％)。MS(ISP)：341.2([M-tBu+H]⁺)。

b)6-氨基-N-(3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺鹽酸鹽

將6-(3-甲氧基苯基氨甲?；?-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.151mmol)溶解在二烷(2ml)中并且加入二烷中的4M氯化氫溶液(0.57ml，2.27mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃震蕩過夜。在減壓下去除二烷并且加入二乙醚。將固體過濾并用更多二乙醚洗滌。通過將該固體在乙酸乙酯和氫氧化鈉溶液(0.5N)之間分配，獲得進(jìn)一步純化。將有機(jī)層用鹽水洗底，經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將產(chǎn)物通過反相HPLC(柱YMC Triart C18，乙腈/含0.1％三乙胺的水)純化。將獲得的產(chǎn)物在真空中濃縮并溶解在乙酸乙酯(1ml)中。加入鹽酸在二乙醚中的溶液(2N，1ml)。在真空中濃縮后，獲得黃色固體(6mg，12％)。MS(ISP)：297.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例55

6-氨基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

a)6-(3-(三氟甲氧基)苯基氨甲?；?-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

在密封管中，將6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸(50mg，0.172mmol)溶解在甲醇(1ml)中并且將溶液冷卻至0-5℃。通過注射器加入甲醇(0.5ml)中的4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物(DMTMM，52mg，0.189mmol)。將混合物在0-5℃攪拌30min。然后加入3-(三氟甲氧基)苯胺(30mg，0.172mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯中并用稀鹽酸和鹽水萃取。將有機(jī)層在真空中濃縮。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，20g，己烷中的0％至70％乙酸乙酯)純化，得到白色固體(76mg，98％)。MS(ISP)：395.2([M-tBu+H]⁺)。

b)6-氨基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺鹽酸鹽

將6-(3-(三氟甲氧基)苯基氨甲?；?-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.155mmol)溶解在二烷(2ml)中并且加入二烷中的4M氯化氫溶液(0.58ml，2.33mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃震蕩過夜。在減壓下去除二烷并且加入二乙醚。將固體過濾并用更多二乙醚洗滌。白色固體(48mg，80％)。MS(ISP)：351.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例56

6-氨基-N-(4-乙基苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

類似于實(shí)施例55，在步驟a)中使用4-乙基苯胺替代3-(三氟甲氧基)苯胺，獲得標(biāo)題化合物。白色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：295.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例57

6-氨基-N-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

類似于實(shí)施例55，在步驟a)中使用4-氯苯胺替代3-(三氟甲氧基)苯胺，獲得標(biāo)題化合物。白色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：301.1({³⁵Cl}[M+H]⁺)，303.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例58

6-氨基-N-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

類似于實(shí)施例55，在步驟a)中使用4-氟苯胺替代3-(三氟甲氧基)苯胺，獲得標(biāo)題化合物。白色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：285.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例59

6-氨基-N-(3-氯苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

類似于實(shí)施例55，在步驟a)中使用4-氯苯胺替代3-氯苯胺，獲得標(biāo)題化合物。白色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：301.1({³⁵Cl}[M+H]⁺)，303.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例60

6-氨基-N-(4-環(huán)丙基苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

類似于實(shí)施例55，在步驟a)中使用4-氟苯胺替代3-(三氟甲氧基)苯胺，獲得標(biāo)題化合物。白色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：307.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例61

(S)-N6-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

類似于實(shí)施例44，在步驟a)中使用1-碘-3-(三氟甲氧基)-苯替代1-碘-4-(三氟甲基)苯，獲得標(biāo)題化合物。白色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：323.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例62

(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-((5-氯吡啶-2-基)甲基)脲

a)(S)-6-(3-((5-氯吡啶-2-基)甲基)脲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

在25mL圓底燒瓶中，將(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.267mmol)溶解在二氯乙烷(2ml)中。加入三乙胺(81mg，112μl，0.8mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并且加入三光氣(29.3mg，0.1mmol)。在室溫?cái)嚢杌旌衔?0min后，加入(5-氯吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽(48mg，0.267mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，50g，己烷中的0％至80％乙酸乙酯)純化，得到灰白色固體(38mg，33％)。MS(ISP)：431.2({³⁵Cl}[M+H]⁺)，433.2({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

b)(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-((5-氯吡啶-2-基)甲基)脲

將(S)-6-(3-((5-氯吡啶-2-基)甲基)脲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(38mg，0.051mmol)溶解在二烷(2ml)中，得到黃色溶液。加入鹽酸在二烷中的溶液(4M，0.44ml，1.76mmol)并且將溶液在60℃震蕩過夜。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮并將殘留物在乙酸乙酯和稀氫氧化鈉溶液之間分配。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將殘留物通過反相HPLC(柱YMC Triart C18，乙腈/含0.1％三乙胺的水)純化，得到灰白色固體(4mg，14％)。MS(ISP)：331.1({³⁵Cl}[M+H]⁺)，333.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例63

(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-(3-(三氟甲氧基)芐基)脲

類似于實(shí)施例16，在步驟a)中使用(3-(三氟甲氧基)-芐基胺替代6-(三氟甲基)吡啶-3-胺，獲得標(biāo)題化合物。灰白色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：380.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例64

(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-(4-乙基苯基)脲

a)(S)-6-(3-(4-乙基苯基)脲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

將(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.267mmol)用二氯乙烷(2ml)溶解。加入1-乙基-4-異氰酸基苯(43.2mg，0.294mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫震蕩2h并在50℃震蕩1h。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯中并用稀氫氧化鈉溶液，稀鹽酸和鹽水萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，50g，庚烷/二氯甲烷/甲醇)純化，得到白色固體(100mg，92％)。MS(ISP)：354.2([M-tBu+H]⁺)。

b)(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-(4-乙基苯基)脲鹽酸鹽

將(S)-6-(3-(4-乙基苯基)脲基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.244mmol)溶解在二烷(4ml)中并加入二烷中的4M氯化氫溶液(1.22ml，4.88mmol)。將澄清反應(yīng)混合物在60℃震蕩過夜。在減壓下去除二烷并且加入二乙醚。將固體過濾出并在真空中干燥。獲得(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-(4-乙基苯基)脲，為鹽酸鹽，淺棕色固體(71mg，84％)。MS(ISP)：310.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例65

(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)脲

類似于實(shí)施例64，在步驟a)中使用1-異氰酸基-4-(三氟甲氧基)苯替代1-乙基-4-異氰酸基苯，獲得標(biāo)題化合物。淺棕色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：366.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例66

(S)-N6-(4-氟苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

類似于實(shí)施例44，在步驟a)中使用1-碘-4-(三氟甲基)苯替代1-氟-4-碘苯，獲得標(biāo)題化合物?；野咨腆w，為鹽酸鹽。MS(ISP)：257.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例67

(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-(3-甲氧基苯基)脲

類似于實(shí)施例64，在步驟a)中使用1-異氰酸基-3-甲氧基苯替代1-乙基-4-異氰酸基苯，獲得標(biāo)題化合物。淺棕色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：312.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例68

(S)-N6-(3-氯苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

類似于實(shí)施例44，在步驟a)中使用1-氯-3-碘苯替代1-氟-4-碘苯，獲得標(biāo)題化合物。淺棕色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：273.1({³⁵Cl}[M+H]⁺)，275.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例69

(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-(4-氯芐基)脲

類似于實(shí)施例64，在步驟a)中使用1-氯-4-(異氰酸基甲基)苯替代1-乙基-4-異氰酸基苯，獲得標(biāo)題化合物。淺棕色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：330.1({³⁵Cl}[M+H]⁺)，332.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例70

6-氨基-N-(3-氯苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

類似于實(shí)施例55，在步驟a)中使用4-氨基苯甲腈替代3-氯苯胺，獲得標(biāo)題化合物。白色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：292.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例71

(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-(4-氰基苯基)脲

類似于實(shí)施例64，在步驟a)中使用4-異氰酸基苯甲腈替代1-乙基-4-異氰酸基苯，獲得標(biāo)題化合物。棕色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：306.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例72

(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-(4-環(huán)丙基苯基)脲

類似于實(shí)施例62，在步驟a)中使用3-環(huán)丙基苯胺替代(5-氯吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽，獲得標(biāo)題化合物。白色固體，MS(ISP)：322.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例73

(S)-N6-(4-環(huán)丙基苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

類似于實(shí)施例44，在步驟a)中使用1-環(huán)丙基-4-碘苯替代1-氟-4-碘苯，獲得標(biāo)題化合物?；野咨腆w，為鹽酸鹽。MS(ISP)：279.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例74

(S)-1-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-3-(4-氯苯基)脲

類似于實(shí)施例64，在步驟a)中使用1-氯-4-異氰酸基苯替代1-乙基-4-異氰酸基苯，獲得標(biāo)題化合物。灰白色固體，MS(ISP)：316.2({³⁵Cl}[M+H]⁺)，318.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例75

(S)-N6-(4-氯芐基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

a)(S)-6-(4-氯芐基氨基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

在25mL圓底燒瓶中，將(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.38mmol)用甲醇(6ml)溶解。加入4-氯苯甲醛(64mg，0.45mmol)和氰基硼氫化鈉(36mg，0.57mmol)。將反應(yīng)混合物在40℃攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯中并用稀鹽酸和鹽水萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，50g，己烷中的0％至40％乙酸乙酯)純化，得到白色固體，(72mg，49％)。MS(ISP)：331.3({³⁵Cl}[M+H-tBu]⁺)，333.1({³⁷Cl}[M+H-tBu]⁺)。

b)(S)-N6-(4-氯芐基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

將(S)-6-(4-氯芐基氨基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.181mmol)溶解在乙腈(2ml)中。加入水(3ml)和三氟乙酸(206mg，139μl，1.81mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃震蕩2h。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯中并用1M氫氧化鈉溶液和鹽水萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。

將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，20g，庚烷/二氯甲烷/氨水/甲醇)純化，得到白色固體(40mg，77％)。MS(ISP)：287.1({³⁵Cl}[M+H]⁺)，289.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例76

(S)-N-(6-氨基-1-氯-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-6-氯煙酰胺

a)(S)-6-氨基-5-氯-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

將(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.762mol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中。在0℃加入N-氯琥珀酰亞胺(102mg，0.762mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯中并用水和鹽水萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，50g，己烷中的0％至60％乙酸乙酯)純化，得到黃色固體(55mg，24％)。MS(ISP)：241.1({³⁵Cl}[M+H-tBu]⁺)，243.1({³⁷Cl}[M+H-tBu]⁺)。

b)(S)-5-氯-6-(6-氯煙酰胺基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

將6-氯煙酸(42.2mg，0.268mmol)溶解在二氯乙烷(2ml)中。加入草酰氯(113mg，78.2μl，0.893mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0min，得到黃色溶液。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮。將該酰氯溶解在二氯乙烷(1ml)中，加入至(S)-6-氨基-5-氯-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(53mg，0.179mmol)，N，N-二異丙基乙胺(46.2mg，62.4μl，0.357mmol)在二烷(2ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯中并用0.5M碳酸氫鈉溶液，0.5M鹽酸和鹽水萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，20g，己烷中的0％至70％乙酸乙酯)純化，得到灰白色固體(47mg，60％)。MS(ISP)：434.3({³⁵Cl，³⁵Cl}[M-H]^-)，436.4({³⁵Cl，³⁷Cl}[M-H]^-)。

c)(S)-N-(6-氨基-1-氯-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-6-氯煙酰胺

將(S)-5-氯-6-(6-氯煙酰胺基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(46mg，0.105mmol)溶解在乙腈(2ml)和水(4ml)中。加入三氟乙酸(240mg，162μl，2.11mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃震蕩過夜，得到無色溶液。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯中并用1M氫氧化鈉溶液和鹽水萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，20g，庚烷/二氯甲烷/氨水/甲醇)純化，得到灰白色固體(47mg，53％)。MS(ISP)：336.1({³⁵Cl，³⁵Cl}[M+H]⁺)，338.1({³⁵Cl，³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例77

(S)-N-(6-氨基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-氯苯磺酰胺

a)(S)-6-(4-氯苯基磺酰胺基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯

在密封管中，將(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.267mmol)和4-氯苯-1-磺酰氯(56.3mg，0.267μmol)與二烷(2ml)合并，得到淺黃色溶液。加入二異丙基胺(38mg，51.3μl，0.294mmol)并將反應(yīng)混合物加熱至60℃并攪拌6h。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，50g，庚烷中的0％至70％乙酸乙酯)純化，得到灰白色固體。通過反相HPLC(柱YMC Triart C18，梯度乙腈/含0.1％三乙胺的水)進(jìn)一步純化，得到白色固體(38mg，33％)。MS(ISP)：435.1({³⁵Cl}[M-H]^-)，437.1({³⁷Cl}[M-H]^-)。

b)(S)-N-(6-氨基-6，6，7，8-四氫萘-2-基)-4-氯苯磺酰胺

將(S)-6-(4-氯苯基磺酰胺基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(38mg，0.087mmol)溶解在乙腈(2ml)中。加入水(4ml)和三氟乙酸(222mg，150μl，1.95mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃震蕩2h。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯中并用1M氫氧化鈉溶液和鹽水萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥并在真空中濃縮。

將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，20g，庚烷/二氯甲烷/氨水/甲醇)純化，得到灰白色固體(7mg，23％)。MS(ISP)：337.1({³⁵Cl}[M+H]⁺)，339.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例78

(R)-6-氨基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

類似于實(shí)施例55，在步驟a)中使用(R)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸替代6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸，獲得標(biāo)題化合物。為了獲得(R)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸，使用柱Reprosil Chiral NR和15％異丙醇/庚烷梯度進(jìn)行6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸甲酯的手性分離。

白色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：351.3([M+H]⁺)。

實(shí)施例79

(S)-6-氨基-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酰胺

類似于實(shí)施例55，在步驟a)中使用(S)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸替代6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸，獲得標(biāo)題化合物。為了獲得(S)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸，使用柱Reprosil Chiral NR和15％異丙醇/庚烷梯度進(jìn)行6-(叔丁氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氫萘-2-甲酸甲酯的手性分離。

白色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：351.3([M+H]⁺)。

實(shí)施例80

(R)-N7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)色滿-3，7-二胺

a)7-溴-2H-色烯-3-甲酰胺

將7-溴-2H-色烯-3-甲腈(9g，38.1mmol)溶解在乙酸(72.0ml，1.26mol)中并且向攪拌的溶液中加入濃硫酸(33.7g，18.3ml，343mmol)。將反應(yīng)混合物在100℃攪拌一小時(shí)。在30℃，逐滴加入1.2ml異丙醇水溶液(2∶1，水∶異丙醇)并將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并在該溫度攪拌2小時(shí)。將固體過濾并用冷水洗滌，并且隨后在40℃在高真空下干燥，得到7-溴-2H-色烯-3-甲酰胺(9.48g，37.3mmol，98％產(chǎn)率)，為黃色固體。MS(ISP)：254.0({⁷⁹Br}[M+H]⁺)，256.0({⁸¹Br}[M+H]⁺)。

b)7-溴-2H-色烯-3-基氨基甲酸甲酯

將7-溴-2H-色烯-3-甲酰胺(8.3g，32.7mmol)溶解在熱甲醇(325ml)中。將溶液冷卻至室溫并且加入次氯酸鈉溶液(10％，26.7g，22.2ml，35.9mmol)。將混合物在70℃加熱30min，然后將混合物倒入水中并讓其在室溫?cái)嚢?0min，之后將固體過濾并用水洗滌。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，330g，庚烷中的0％至40％乙酸乙酯)純化，并且隨后從乙醇/水重結(jié)晶，得到7-溴-2H-色烯-3-基氨基甲酸甲酯(5.7g，20.1mmol，61％產(chǎn)率)，為淺棕色固體。MS(ISP)：284.0({⁷⁹Br}[M+H]⁺)，286.0({⁸¹Br}[M+H]⁺)。

c)(R)-7-溴色滿-3-基氨基甲酸甲酯

在手套箱中將高壓釜充以7-溴-2H-色烯-3-基氨基甲酸甲酯(2.29g，8mmol)和甲醇(25ml)。加入二乙酸根合[(R)-(-)-2，2-雙(二甲苯基-膦基)-1，1’-聯(lián)萘]釕(II)(Ru(OAc)₂((R)-p-Tol-BINAP)，72mg，80μmol)在甲醇(3ml)中的溶液和硫酸(165mg，90μl，1.61mmol)。將混合物在20巴H₂氣氛下在室溫氫化4小時(shí)。為了處理，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶，并將溶劑蒸發(fā)。將殘留物在乙酸乙酯和碳酸氫鈉溶液之間分配。將有機(jī)層用鹽水洗滌并且經(jīng)硫酸鎂干燥。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，50g，庚烷中的10％至40％乙酸乙酯)純化，得到(R)-7-溴色滿-3-基氨基甲酸甲酯(2.26g，99％產(chǎn)率)，為綠色固體。MS(ISP)：286.1({⁷⁹Br}[M+H]⁺)，288.1({⁸¹Br}[M+H]⁺)。

d)(R)-7-溴色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯

將(R)-7-溴色滿-3-基氨基甲酸甲酯(3.19g，11.1mmol)溶解在甲醇(50ml)中并且加入水中的40％KOH(15.6g，111mmol)。將反應(yīng)混合物在70℃加熱92h。在真空中去除甲醇并將殘留物在水和二氯甲烷之間分配。合并有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在真空中濃縮，得到粗制(R)-7-溴色滿-3-胺(2.45g)，將其溶解在二氯甲烷(36.5ml)中。在室溫加入二碳酸二叔丁酯(2.39g，11.0mmol)和二異丙基乙胺(2.12g，2.81ml，16.4mmol)。將混合物攪拌過夜并在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物用乙酸乙酯萃取并用1N鹽酸水溶液，飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。將其用硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下濃縮。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，50g，庚烷中的10％至30％乙酸乙酯)純化，得到(R)-7-溴色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯(3.16g，88％產(chǎn)率)，為白色固體。MS(ISP)：272.1({⁷⁹Br}[M-tBu+H]⁺)，274.1({⁸¹Br}[M-tBu+H]⁺)。

e)(R)-7-(二苯基亞甲基氨基)色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯

類似于實(shí)施例10d，使用(R)-7-溴色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯替代7-溴色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物。黃色泡沫。MS(ISP)：429.4([M+H]⁺)。

f)(R)-7-氨基色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯

類似于實(shí)施例10e，使用(R)-7-(二苯基亞甲基氨基)色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯替代7-(二苯基亞甲基氨基)色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物?；野咨腆w。MS(ISP)：209.1([M-tBu+H]⁺)。

g)(R)-7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯

在密封管中，將(R)-7-氨基色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.19mmol)，2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(38mg，0.21mmol)和二異丙基乙胺(39mg，0.053ml，0.30mmol)溶解在2-丙醇(1ml)中。將反應(yīng)混合物加蓋并在90℃攪拌4h。將粗制材料通過急驟色譜(硅膠，50g，己烷中的10％至30％乙酸乙酯)純化，得到黃色固體(58mg，74％)。MS(ISP)：355.1([M-tBu+H]⁺)。

h)(R)-N7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)色滿-3，7-二胺

在密封管中，將(R)-7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯(53mg，0.129mmol)與二烷(0.5ml)合并，得到黃色溶液。加入鹽酸在二烷中的溶液(4M，0.48ml，1.9mmol)并將溶液在60℃震蕩2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物在真空中濃縮并且加入二乙醚。將固體通過燒結(jié)玻璃過濾來分離并且在真空中干燥，得到(R)-N7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)色滿-3，7-二胺，為鹽酸鹽，黃色固體(35mg，77％)。MS(ISP)：311.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例81

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-5-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺

類似于實(shí)施例39，在步驟a)中使用5-乙氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸替代2-氟煙酸和使用(R)-7-氨基色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物。淺黃色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：317.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例82

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-4-氯嘧啶-2-甲酰胺

類似于實(shí)施例39，在步驟a)中使用4-氯嘧啶-2-甲酸替代2-氟煙酸和(R)-7-氨基色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物。淺黃色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：305.1({³⁵Cl}[M+H]⁺)，307.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例83

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-4-(2-甲基噻唑-4-基)苯甲酰胺

類似于實(shí)施例39，在步驟a)中使用4-(2-甲基噻唑-4-基)苯甲酸替代2-氟煙酸和使用(R)-7-氨基色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物。灰白色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：366.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例84

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-甲酰胺

類似于實(shí)施例39，在步驟a)中使用5-(三氟甲基)嘧啶-2-甲酸替代2-氟煙酸和使用(R)-7-氨基色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物。淺黃色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：339.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例85

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-1-甲基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺

類似于實(shí)施例39，在步驟a)中使用1-甲基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸替代2-氟煙酸和使用(R)-7-氨基色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物。淺黃色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：355.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例86

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-4-氰基-3-氟苯甲酰胺

類似于實(shí)施例39，在步驟a)中使用4-氰基-3-氟苯甲酸替代2-氟煙酸和(R)-7-氨基色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物。橙色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：312.1([M+H]⁺)。

實(shí)施例87

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-3，4-二氟苯甲酰胺

類似于實(shí)施例39，在步驟a)中使用3，4-二氟苯甲酸替代2-氟煙酸和使用(R)-7-氨基色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物。淺棕色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：305.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例88

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺

類似于實(shí)施例39，在步驟a)中使用3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酸替代2-氟煙酸和使用(R)-7-氨基色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物?；野咨腆w，為鹽酸鹽。MS(ISP)：301.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例89

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-2-氯-6-甲基異煙酰胺

類似于實(shí)施例39，在步驟a)中使用2-氯-6-甲基異煙酸替代2-氟煙酸和使用(R)-7-氨基色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物。黃色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：318.2({³⁵Cl}[M+H]⁺)，320.2({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例90

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-2-(三氟甲基)異煙酰胺

類似于實(shí)施例39，在步驟a)中使用2-(三氟甲基)異煙酸替代2-氟煙酸和使用(R)-7-氨基色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物?；野咨腆w，為鹽酸鹽。MS(ISP)：338.2([M+H]⁺)。

實(shí)施例91

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-2，6-二氯異煙酰胺

類似于實(shí)施例39，在步驟a)中使用2，6-二氯異煙酸替代2-氟煙酸和使用(R)-7-氨基色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物?；野咨腆w，為鹽酸鹽。MS(ISP)：338.2({³⁵Cl}[M+H]⁺)，340.2({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例92

(R)-N-(3-氨基色滿-7-基)-4-溴-5-(2，2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺

類似于實(shí)施例39，在步驟a)中使用4-溴-5-(2，2-二氟乙氧基)-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸替代2-氟煙酸和使用(R)-7-氨基色滿-3-基氨基甲酸叔丁酯替代(S)-6-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-基氨基甲酸叔丁酯，獲得標(biāo)題化合物。白色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：445.1({⁷⁹Br}[M+H]⁺)，447.1({⁸¹Br}[M+H]⁺)。

實(shí)施例93

(R)-N7-(5-氯嘧啶-2-基)色滿-3，7-二胺

類似于實(shí)施例80，在步驟g)中使用2，5-二氯嘧啶替代2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶，獲得標(biāo)題化合物。黃色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：277.1({³⁵Cl}[M+H]⁺)，279.1({³⁷Cl}[M+H]⁺)。

實(shí)施例94

(S)-N6-(3-甲氧基苯基)-1，2，3，4-四氫萘-2，6-二胺

類似于實(shí)施例44，在步驟a)中使用1-碘-3-甲氧基-苯替代1-碘-4-(三氟甲基)苯，獲得標(biāo)題化合物。淺棕色固體，為鹽酸鹽。MS(ISP)：269.2([M+H]⁺)。

材料和方法

TAAR表達(dá)質(zhì)粒和穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系的構(gòu)建

為了構(gòu)建表達(dá)質(zhì)粒，基本上如Lindemann等[14]所述，從基因組DNA擴(kuò)增人類、大鼠和小鼠TAAR 1的編碼序列。以1.5mM Mg²⁺使用延伸高保真PCR體系(Expand High Fidelity PCR System)(Roche Diagnostics)，并按照制造商的使用說明將純化的PCR產(chǎn)物克隆至pCR2.1-TOPO克隆載體(Invitrogen)中。將PCR產(chǎn)物亞克隆至pIRESneo2載體(BD Clontech，Palo Alto，California)中，并且在引入細(xì)胞系中之前對(duì)表達(dá)載體進(jìn)行序列證實(shí)。

基本上如Lindemann等(2005)所述，培養(yǎng)HEK293細(xì)胞(ATCC#CRL-1573)。為了產(chǎn)生穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的細(xì)胞系，用含有TAAR編碼序列的pIRESneo2表達(dá)質(zhì)粒(上面描述)與Lipofectamine 2000(Invitrogen)根據(jù)制造商的使用說明轉(zhuǎn)染HEK293細(xì)胞，并且轉(zhuǎn)染后24小時(shí)，用1mg/ml G418(Sigma，Buchs，瑞士)補(bǔ)充培養(yǎng)基。在約10d的培養(yǎng)周期之后，將克隆分離、擴(kuò)增并用cAMP Biotrak酶免疫測(cè)定(EIA)系統(tǒng)(Amersham)，按照由制造商提供的非乙酰化EIA程序?qū)ζ錅y(cè)定對(duì)痕量胺(所有化合物購(gòu)自Sigma)的反應(yīng)性。將對(duì)于15個(gè)傳代的培養(yǎng)周期顯示出穩(wěn)定的EC₅₀的單克隆細(xì)胞系用于所有隨后的研究。

針對(duì)大鼠TAAR1的放射性配體結(jié)合測(cè)定

膜制備和放射性配體結(jié)合

將穩(wěn)定表達(dá)大鼠TAAR1的HEK-293細(xì)胞在含有胎牛血清(10％，在56℃熱滅活30min)，青霉素/鏈霉素(1％)，和375μg/ml遺傳霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培養(yǎng)基中在37℃和5％CO₂保持。使用胰蛋白酶/EDTA將細(xì)胞從培養(yǎng)瓶中釋放，收獲，用冰-冷的PBS(不含Ca²⁺和Mg²⁺)洗滌兩次，以1’000rpm在4℃沉淀5min，冰凍并保存在-80℃。將冰凍的沉淀懸浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，并用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14’000rpm勻質(zhì)化20s。勻漿以48’000xg在4℃離心30min。之后，去除并棄去上清液，并使用Polytron(以14’000rpm，20s)將沉淀重新懸浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中。重復(fù)此程序，并將最終的沉淀重新懸浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron勻質(zhì)化。典型地，將2ml膜部分的等分試樣保存在-80℃。對(duì)于每個(gè)新的膜批次，通過飽和曲線確定解離常數(shù)(K_d)。TAAR1放射性配體³[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氫-唑-2-基胺(在WO 2008/098857中描述)以與計(jì)算的K_d值相等的濃度使用，其通常為大約2.3nM，產(chǎn)生約0.2％的該放射性配體的結(jié)合，和占總結(jié)合的約85％的特異性結(jié)合。非特異性結(jié)合定義為在10μM未標(biāo)記配體的存在下結(jié)合的³[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氫-唑-2-基胺的量。所有化合物均以寬的濃度范圍(10pM至10μM)一式兩份地進(jìn)行測(cè)試。將測(cè)試化合物(20μl/孔)轉(zhuǎn)移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl₂(10mM)和CaCl₂(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(結(jié)合緩沖液)，300μl以nM計(jì)濃度為3.3x K_d的放射性配體³[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氫-唑-2-基胺和500μl膜(以50μg蛋白/ml重新懸浮)。96深孔板在4℃溫育1hr。通過經(jīng)由在聚乙烯亞胺(0.3％)中預(yù)浸1hr并用1ml冷的結(jié)合緩沖液洗滌3次的Unifilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃濾器GF/C(Perkin Elmer)迅速過濾終止溫育。在添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)后，將Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板閃爍計(jì)數(shù)儀(Packard Instrument Company)計(jì)數(shù)放射活性。

針對(duì)小鼠TAAR1的放射性配體結(jié)合測(cè)定

膜制備和放射性配體結(jié)合

穩(wěn)定表達(dá)小鼠TAAR1的HEK-293細(xì)胞在含有胎牛血清(10％，在56℃熱滅活30min)，青霉素/鏈霉素(1％)，和375μg/ml遺傳霉素(Gibco)的DMEM高葡萄糖培養(yǎng)基中在37℃和5％CO₂保持。使用胰蛋白酶/EDTA將細(xì)胞從培養(yǎng)瓶中釋放，收獲，用冰-冷的PBS(不含Ca²⁺和Mg²⁺)洗滌兩次，以1’000rpm在4℃沉淀5min，冰凍并保存在-80℃。將冰凍的沉淀懸浮在20ml含有10mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中，并用Polytron(PT 6000，Kinematica)以14’000rpm勻質(zhì)化20s。勻漿以48’000xg在4℃離心30min。之后，去除并棄去上清液，并使用Polytron(以14’000rpm，20s)將沉淀重新懸浮在20ml含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)中。重復(fù)此程序，并將最終的沉淀重新懸浮在含有0.1mM EDTA的HEPES-NaOH中，并使用Polytron勻質(zhì)化。典型地，將2ml膜部分的等分試樣保存在-80℃。對(duì)于每個(gè)新的膜批次，通過飽和曲線確定解離常數(shù)(K_d)。TAAR1放射性配體³[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氫-唑-2-基胺(在WO 2008/098857中描述)以與計(jì)算的K_d值相等的濃度使用，其通常為大約0.7nM，產(chǎn)生約0.5％的該放射性配體的結(jié)合，和占總結(jié)合的約70％的特異性結(jié)合。非特異性結(jié)合定義為在10μM未標(biāo)記配體的存在下結(jié)合的³[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氫-唑-2-基胺的量。所有化合物均以寬的濃度范圍(10pM至10μM)一式兩份地進(jìn)行測(cè)試。將測(cè)試化合物(20μl/孔)轉(zhuǎn)移至96深孔板(TreffLab)中，并加入180μl含有MgCl₂(10mM)和CaCl₂(2mM)的HEPES-NaOH(20mM，pH 7.4)(結(jié)合緩沖液)，300μl以nM計(jì)濃度為3.3x K_d的放射性配體³[H]-(S)-4-[(乙基-苯基-氨基)-甲基]-4，5-二氫-唑-2-基胺和500μl膜(以60μg蛋白/ml重新懸浮)。96深孔板在4℃溫育1hr。通過經(jīng)由在聚乙烯亞胺(0.3％)中預(yù)浸1hr并用1ml冷的結(jié)合緩沖液洗滌3次的Unifilter-96板(Packard Instrument Company)和玻璃濾器GF/C(Perkin Elmer)迅速過濾終止溫育。在添加45μl Microscint 40(PerkinElmer)后，將Unifilter-96板密封，并在1hr后使用TopCount微板閃爍計(jì)數(shù)儀(Packard Instrument Company)計(jì)數(shù)放射活性。

所述化合物在小鼠或大鼠中顯示如下表所示的對(duì)TAAR1的K_i值(以μM計(jì))。

可以將式I化合物和式I化合物的藥用鹽用作藥物，例如以藥物制劑的形式。可以將藥物制劑口服給藥，例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式。然而，給藥還可以直腸給藥，例如以栓劑形式，或者腸胃外給藥，例如以注射液形式。

可以用藥學(xué)上惰性的無機(jī)或有機(jī)載體加工式I化合物用于藥物制劑的制備。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等，作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的那些載體。用于軟明膠膠囊的合適載體為，例如，植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。然而，取決于活性物質(zhì)的本性，在軟明膠膠囊的情況下通常不需要載體。用于制備溶液和糖漿的合適載體為，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的合適載體為，例如，天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。

此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或者抗氧化劑。它們還可以含有其它的治療上有價(jià)值的物質(zhì)。

含有式I化合物或其藥用鹽以及治療上惰性的載體的藥物也是本發(fā)明的目的，同樣的是用于它們的制備的方法，所述方法包括將一種或多種式I化合物和/或藥用酸加成鹽以及如果需要，一種或多種其他治療上有價(jià)值的物質(zhì)，與一種或多種治療上惰性的載體一起得到蓋倫制劑給藥形式。

根據(jù)本發(fā)明的最優(yōu)選的適應(yīng)證是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病癥的那些，例如抑郁癥、精神病、帕金森病、焦慮癥、注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)以及糖尿病的治療或預(yù)防。

劑量可以在寬限度內(nèi)變化并且當(dāng)然應(yīng)在每個(gè)特定的情況下調(diào)整以適應(yīng)個(gè)體的需求。在口服給藥的情況下，用于成人的劑量可以在以下范圍變化：每天約0.01mg至約1000mg的通式I化合物或相應(yīng)量的其藥用鹽。每日的劑量可以作為單次劑量給藥或以分開的劑量給藥，并且此外，當(dāng)其被認(rèn)為需要時(shí)也可以超過上限。

片劑制劑(濕法制粒)

制備程序

1.將第1、2、3和4項(xiàng)混合，并用純化水制粒。

2.將顆粒在50℃干燥。

3.使顆粒通過合適的研磨設(shè)備。

4.加入第5項(xiàng)并混合三分鐘；在合適的壓機(jī)上壓制。

膠囊制劑

制備程序

1.將第1、2和3項(xiàng)在合適的混合器中混合30分鐘。

2.加入第4和5項(xiàng)并混合3分鐘。

3.填充至合適的膠囊中。