本發(fā)明涉及抑制人激肽釋放酶7(KLK7)(也稱為絲氨酸蛋白酶角化層糜蛋白酶，SCCE)的活性的方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及式Ⅰ的KLK7抑制劑用于疾病的預(yù)防和治療的用途，更具體的是用于皮膚病的治療和預(yù)防。本發(fā)明還提供了被證明是KLK7抑制劑的新化合物。

背景技術(shù)：

KLK7(hK7或角化層糜蛋白酶(SCCE),Swissprot P49862)是展示糜蛋白酶樣活性的激肽釋放酶基因家族的S1絲氨酸蛋白酶。KLK7主要在皮膚中表達(dá)，且在皮膚生理學(xué)中似乎發(fā)揮重要作用(Egelrud.1993.Purification and preliminary characterization of stratum corneum chymotryptic enzyme:a proteinase that may be involved in desquamation.J.Invest.Dermatol.101,200-204；Skytt et al.1995.Primary substrate specificity of recombinant human stratum corneum chymotryptic enzyme.Biochem Biophys Res Commun 211 586-589；Yousef et al.2000.The KLK7(PRSS6)gene,encoding for the stratum corneum chymotryptic enzyme is a new member of the human kallikrein gem family-genomic characterization,mapping,tissue expression and hormonal regulation.Gene 254,119-1281)。

KLK7參與脫屑過(guò)程中角化鱗狀上皮細(xì)胞的細(xì)胞間黏附結(jié)構(gòu)的降解。脫屑過(guò)程被良好地控制并與角質(zhì)細(xì)胞的從頭產(chǎn)生形成微妙的平衡，以維持角質(zhì)層恒定的厚度。就這一點(diǎn)而言，據(jù)報(bào)道，KLK7可以使角化粒蛋白質(zhì)角膜鎖鏈蛋白(corneodesmosin)和橋粒芯膠黏蛋白1(desmocollin1)裂解(Simon et al 2001.Refined characterization of comeodesmosin proteolysis during terminal differentiation of human epidermis and its relationship to desquamation.J.Biol.Chem.276,20292-20299；Caubet et al.2004.Degradation of corneodesmosome proteins by two serine proteases of the kallikrein family,SCTE/KLK5/hK5and SCCE/KLK7/hK7.J.Invest.Dermatol.122,1235-1244；Brattsand et al.2005.A proteolytic cascade of kallikerins in the stratum corneum.J.Invest.Dermatol.124,198-203。另外，已經(jīng)證明β-葡糖腦苷脂酶和酸性鞘磷脂酶這兩種脂質(zhì)加工酶可以被KLK7降解。(Hachem et al.2005.Sustained serine proteases activity by prolonged increase in pH leads to degradation of lipid processing enzymes and profound alterations of barrier function and stratum corneum integrity.J.Invest.Dermatol.125,510-520)。這兩種脂質(zhì)加工酶與它們的底物葡糖苷酰鞘氨醇類和鞘磷脂共分泌，并將這些極性脂質(zhì)前體加工為它們的更加非極性的產(chǎn)物，如神經(jīng)酰胺，隨后并入細(xì)胞外的層狀膜。層狀膜結(jié)構(gòu)對(duì)功能性皮膚屏障是至關(guān)重要的。最后，KLK7被證明能激活促炎性細(xì)胞因子前白細(xì)胞介素-1β(IL--1β)(Nylander-Lundqvist&Egelrud.1997.Formation of active IL-1βfrom pro-IL-1βcatalyzed by stratum corneum chymotryptic enzyme in vitro.Acta Derm.Venereol.77,203-206)。

幾項(xiàng)研究將KLK7增強(qiáng)的活性與炎癥性皮膚疾病(如特應(yīng)性皮炎、牛皮癬或內(nèi)瑟頓綜合征)聯(lián)系起來(lái)。增強(qiáng)的KLK7活性可能會(huì)引起角化粒的不受控制的降解，引起失調(diào)的脫屑，脂質(zhì)加工酶的降解的增強(qiáng)引起受擾亂的層狀膜結(jié)構(gòu)或促炎性細(xì)胞因子(IL-1β)的不受控制的激活。曾被證明，這可能會(huì)引起皮膚屏障功能受損和炎癥(WO 2004/108139)。

KLK7活性在幾個(gè)水平上被控制。多種因素可能是在炎癥性皮膚病中KLK7活性增強(qiáng)的原因。首先，蛋白酶表達(dá)量可能會(huì)受到遺傳因素的影響。這種基因聯(lián)系，KLK7基因上的3'-UTR的多態(tài)性，已有描述(Vasilopoulos et al.2004.Genetic association between an AACC insertion in the 3’UTR of the stratum corneum chymotryptic enzyme gene and atopic dermatitis.J.Invest.Dermatol.123,62-66.)。作者假設(shè)，所描述的在激肽釋放酶7的3'-UTR上的4對(duì)堿基對(duì)的插入使KLK7mRNA穩(wěn)定及引起KLK7的過(guò)度表達(dá)。其次，由于KLK7通過(guò)板層小體分泌至角質(zhì)層細(xì)胞外間隙作為酶原，其不能自動(dòng)激活，需要通過(guò)另一種蛋白酶(如激肽釋放酶5)激活(Caubet et al.同上)。這種激活酶的不受控制的活性會(huì)導(dǎo)致KLK7的過(guò)度活化。第三，活化的KLK7可以被天然抑制劑如LEKTI、ALP或彈性蛋白酶抑制劑(elafin)所抑制(Schechter et al.2005.Inhibition of human kallikreins 5and 7by the serine protease inhibitor lympho-epithelial Kazal-type inhibitor(LEKTI).Biol.Chem.386,1173-1184；Franzke et al.1996.Antileukoprotease inhibits stratum corneum chymotryptic enzyme-Evidence for a regulative function in desquamation.J.Biol.Chem.271,21886-21890)。這類抑制劑下降的表達(dá)或缺乏可能會(huì)導(dǎo)致KLK7活性增強(qiáng)。

人們發(fā)現(xiàn)，編碼LEKTI的spink基因的突變是內(nèi)瑟頓綜合征的病因(Descargues et al.2005.Spink5-deficient mice mimic Netherton syndrome through degradation of desmoglein 1by epidermal protease hyperactivity.Nat.Genet.37,56-65)及基因上的單點(diǎn)突變與特應(yīng)性皮炎有關(guān)聯(lián)(Walley et al.2001.Gene polymorphism in Netherton and common atopic disease.Nat.Genet.29,175-178；Nishio et al.2003.Association between polymorphisms in the SPINK5gene and atopic dermatitis in the Japanese.Genes Immun.4,515-517)。最后，控制KLK7活性的另一個(gè)層面是pH。KLK7在中性至微堿性的pH最佳，從皮膚的最內(nèi)層至最外層存在中性至酸性的pH梯度。環(huán)境因素(如肥皂)可能會(huì)引起角質(zhì)層的最外層的pH值增加，往KLK7的最佳pH值靠近，從而增加KLK7活性。

KLK7活性的增加與炎癥性皮膚病有關(guān)聯(lián)的假設(shè)由以下研究支持：首先，內(nèi)瑟頓綜合征患者在絲氨酸蛋白酶活性上顯示出表型依賴的增加、角化粒減少、脂質(zhì)加工酶β-葡糖腦苷脂酶和酸性鞘磷脂酶的減少和屏障功能受損(Descargues et al.2006.Corneodesmosomal cadherins are preferential targets of stratum corneum trypsin-and chymotrypsin-like hyperactivity in Netherton syndrome.J.Invest.Dermatol,126,1622-1632；Hachem et al.2006.Serine protease activity and residual LEKTI expression determine phenotype in Netherton syndrome.J.Invest.Dermatol.126,1609-1621.)。其次，轉(zhuǎn)基因小鼠過(guò)度表達(dá)人類激肽釋放酶7表明了皮膚表型與在特應(yīng)性皮炎患者中發(fā)現(xiàn)的皮膚表型類似。(Hansson et al.2002.Epidermal Overexpression of Stratum Corneum Chymotryptic Enzyme in Mice:A Model for Chronic Itchy Dermatitis.J.Invest.Dermatol.118,444-449；Ny&Egelrud.2003.Transgenic mice over-expressing a serine protease in the skin:evidence of interferon gamma-independent MHC II expression by epidermal keratinocytes.Acta Derm.Venereol.83,322-327；Ny&Egelrud.2004.Epidermal hyperproliferation and decreased skin barrier function in mice overexpressing stratum corneum chymotryptic enzyme.ActaDerm.Venereol.84,18-22)。再次，在特應(yīng)性皮炎和牛皮癬患者的皮膚中的KLK7水平升高已被描述(Ekholm&Egelrud.1999.Stratum corneum chymotryptic enzyme in psoriasis.Arch.Dermatol.Res.291,195-200)。因此，KLK7被認(rèn)為是治療炎癥性皮膚疾病，如過(guò)敏性皮炎、牛皮癬或內(nèi)瑟頓綜合征的靶點(diǎn)，及需要它的特異性抑制劑。

WO 2004/108139描述某些取代的苯并惡嗪酮和噻吩并惡嗪酮(thienoxazinone)化合物作為KLK7的抑制劑。

WO 2009/000878描述取代的吡咯-1,2-二甲酰胺化合物作為KLK7的抑制劑。

WO 2009/024527和WO 2009/024528描述環(huán)狀縮肽類作為KLK7的抑制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

目前，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了KLK7的活性可以由式I的化合物抑制。

因此，本發(fā)明提供了式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用于藥品，更具體地說(shuō)是用于皮膚病的預(yù)防、防止和/或治療，

其中，R₁選自芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基；

R₂選自氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基；

R₃選自烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基和-C₁-C₃-烷基-R₅，其中，R₅選自環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基；

R₄是選自氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基，和-NH-CO-R₆，其中R₆選自芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基。

優(yōu)選的，R₁選自苯基、取代苯基、異惡唑基、取代異惡唑基、雜芳基。

優(yōu)選的，R₂選自氫、-C₁-C₆-烷基、C₁-C₃-烷氧基-C₁-C₆-烷基和苯。

優(yōu)選的，R₃選自烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、芳基、取代芳基和-C₁-C₃-烷基-R₅、其中R₅優(yōu)選選自環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、芳基和取代芳基。

優(yōu)選的，R₄選自氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基和-NH-CO-R₆，其中，R₆優(yōu)選是芳基和取代芳基。

共價(jià)結(jié)合至R₂的碳的周圍立體化學(xué)結(jié)構(gòu)可以是(S)或(R)。優(yōu)選的，共價(jià)結(jié)合至R₂的碳的周圍立體化學(xué)結(jié)構(gòu)可以是(S)。

本發(fā)明進(jìn)一步涉及到式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，用于治療皮膚疾病的藥劑的制造。

皮膚病可能是炎癥性皮膚病。皮膚疾病可以選自內(nèi)瑟頓綜合征、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、痤瘡、表皮角化過(guò)度、棘皮癥、表皮炎癥、皮膚炎癥和瘙癢。

接受治療的主體可以是哺乳動(dòng)物，例如，人、狗、貓或馬。

本發(fā)明進(jìn)一步提供了皮膚病的預(yù)防、防止和/或治療的方法，其包括施用治療有效量的式I化合物給需要該治療的主體，

其中，R₁選自芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基；

R₂選自氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基；

R₃選自烷基、取代烷基、環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基和-C₁-C₃-烷基-R₅，其中，R₅選自環(huán)烷基、取代環(huán)烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基；R₄是選自氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、雜芳基、取代雜芳基，和

-NH-CO-R₆，其中R₆選自芳基、取代芳基、雜芳基和取代雜芳基。

皮膚病可能是炎癥性皮膚病。皮膚疾病可以選自內(nèi)瑟頓綜合征、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、痤瘡、表皮角化過(guò)度、棘皮癥、表皮炎癥、皮膚炎癥和瘙癢。

接受治療的主體可以是哺乳動(dòng)物，例如，人、狗、貓或馬。

本發(fā)明進(jìn)一步提供了化妝或皮膚護(hù)理組合物，包括至少一種式I的化合物，或它的藥學(xué)上可接受的鹽，所述組合物以適合局部給藥的形式存在，且選自由乳膏、軟膏、洗液、擦劑、凝膠、糊劑、貼劑(stick)、噴霧、洗發(fā)水、肥皂、護(hù)發(fā)素和粉末組成的組。

本發(fā)明進(jìn)一步提供了式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，用于治療或預(yù)防化妝的皮膚狀況。

本發(fā)明進(jìn)一步提供了式I的化合物

其中化合物選自

(1)[l-甲基-2-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基]-2-氧-乙基]2-(4-氯苯基)醋酸鹽

(3)l-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基甲?；鵠丙基2-(4-氯苯基)醋酸鹽

(7)[l-甲基-2-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基]-2-氧-乙基]2-(4-甲氧基苯基)醋酸鹽

(12)1-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基甲?；鵠丙基2-(4-甲氧基苯基)醋酸鹽

(14)[l-甲基-2-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基]-2-氧-乙基]3-環(huán)戊基丙酸

(15)[2-(4-甲氧苯胺基)-l-甲基-2-氧-乙基]2-(4-甲氧基苯基)醋酸鹽

(16)l-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基甲?；鵠丙基3-環(huán)戊基丙酸

(17)[2-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基]-2-氧-l-苯基-乙基]2-(4-氯苯基)醋酸鹽

(20)[2-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基]-2-氧-l-苯基-乙基]3-環(huán)戊基丙酸

(23)l-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基甲?；鵠丙基2-(4-甲氧基苯基)醋酸鹽

(26)l-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基甲酰基]丙基2-(l,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)醋酸鹽

(36)[2-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基]-2-氧-l-苯基-乙基]2-(4-甲氧基苯基)醋酸鹽

(39)l-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基甲?；鵠丙基2-(3,4-二氯苯基)醋酸鹽

(41)l-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基甲?；鵠丙基2-(3,4-二甲氧苯基)醋酸鹽

(47)[l-甲基-2-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基]-2-氧-乙基]2,2-聯(lián)苯醋酸鹽

(49)[2-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基]-2-氧-1-苯基-乙基]2-苯甲酰胺基-2-苯基-醋酸鹽

(52)[l-甲基-2-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基]-2-氧-乙基]2-苯甲酰胺基-2-苯基-醋酸鹽

(54)[2-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基]-2-氧-l-苯基-乙基]2,2-聯(lián)苯醋酸鹽

(60)[2-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基]-2-氧-乙基]2-苯甲酰胺基-2-苯基-醋酸鹽

(70)[2-甲基-1-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基甲?；鵠丙基]2-(4-氯苯基)醋酸鹽

(72)[2-甲基-l-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基甲酰基]丙基]3-環(huán)戊基丙酸

(75)[2-甲基-1-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基甲?；鵠丙基]2-苯甲酰胺基-2-苯基-醋酸鹽

(79)[2-甲基-l-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基甲酰基]丙基]2,2-聯(lián)苯醋酸鹽

(81)[2-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基]-2-氧-乙基]2-(4-氯苯基)醋酸鹽

(84)[2-甲基-1-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基甲?；鵠丙基]2-(4-甲氧基苯基)醋酸鹽

本發(fā)明進(jìn)一步提供了式I的化合物

其中化合物選自

(4)[2-(4-甲氧苯胺基)-l-甲基-2-氧-乙基]2-(4-氯苯基)醋酸鹽

(6)l-[(4-甲氧基苯基)氨基甲?；鵠丙基2-(4-氯苯基)醋酸鹽

(8)l-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]丙基2-(4-氯苯基)醋酸鹽

(9)1-(苯氨基甲?；?丙基2-(4-氯苯基)醋酸鹽

(10)[2-(4-甲氧苯胺基)-1-甲基-2-氧-乙基]3-環(huán)戊基丙酸

(11)l-[(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基]丙基3-環(huán)戊基丙酸

(13)[2-(4-甲氧苯胺基)-2-氧-l-苯基-乙基]2-(4-氯苯基)醋酸鹽

(19)[2-(4-甲氧苯胺基)-2-氧-l-苯基-乙基]3-環(huán)戊基丙酸

(24)l-[(4-甲氧基苯基)氨基甲?；鵠丙基2-(4-甲氧基苯基)醋酸鹽

(25)1-[(4-氟苯基)氨基甲?；鵠丙基3-環(huán)戊基丙酸

(30)l-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]丙基2-(4-甲氧基苯基)醋酸鹽

(31)(2-苯胺基-l-甲基-2-氧-乙基)3-環(huán)戊基丙酸

(32)(2-苯胺基-2-氧-1-苯基-乙基)2-(4-氯苯基)醋酸鹽

(34)1-(苯氨基甲?；?丙基2-(4-甲氧基苯基)醋酸鹽

(35)[2-(4-甲氧苯胺基)-2-氧-l-苯基-乙基]2-(4-甲氧基苯基)醋酸鹽

(37)[2-(芐氨基)-2-氧-l-苯基-乙基]3-環(huán)戊基丙酸

(42)[2-(4-甲氧苯胺基)-2-氧-乙基]2-(4-甲氧基苯基)醋酸鹽

(43)1-[(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基]丙基2,2-聯(lián)苯醋酸鹽

(44)1-[(4-氟苯基)氨基甲?；鵠丙基2,2-聯(lián)苯醋酸鹽

(48)1-(苯氨基甲?；?丙基2,2-聯(lián)苯醋酸鹽

(59)[2-(4-甲氧苯胺基)-2-氧-乙基]2-苯甲酰胺基-2-苯基-醋酸鹽

(61)[2-(4-氟苯胺基)-2-氧-乙基]2-苯甲酰胺基-2-苯基-醋酸鹽

(62)(2-苯胺基-2-氧-乙基)2-苯甲酰胺基-2-苯基-醋酸鹽

(64)l-[(4-甲氧基苯基)氨基甲?；鵠丙基2-苯甲酰胺基-2-苯基-醋酸鹽

(65)1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]丙基2-苯甲酰胺基-2-苯基-醋酸鹽

(66)(2-苯胺基-l-甲基-2-氧-乙基)2-苯甲酰胺基-2-苯基-醋酸鹽

(71)[2-(4-甲氧苯胺基)-1-甲基-2-氧-乙基]2-苯甲酰胺基-2-苯基-醋酸鹽

(76)(2-苯胺基-2-氧-1-苯基-乙基)2-苯甲酰胺基-2-苯基-醋酸鹽

(78)[2-(4-甲氧苯胺基)-2-氧-1-苯基-乙基]2,2-聯(lián)苯醋酸鹽

(83)[2-(芐氨基)-1-甲基-2-氧-乙基]2-苯甲酰胺基-2-苯基-醋酸鹽

(91)[2-甲基-1-(苯氨基甲?；?丙基]2-(4-氯苯基)醋酸鹽

(92)[l-[(4-甲氧基苯基)氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基]2-(4-氯苯基)醋酸鹽

(93)[2-甲基-1-(苯氨基甲?；?丙基]2-苯甲酰胺基-2-苯基-醋酸鹽

(94)[2-甲基-1-(苯氨基甲酰基)丙基]2-(4-甲氧基苯基)醋酸鹽

(95)[l-[(4-甲氧基苯基)氨基甲?；鵠-2-甲基-丙基]2-苯甲酰胺基-2-苯基-醋酸鹽

(96)[1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]2-苯甲酰胺基-2-苯基-醋酸鹽

根據(jù)本發(fā)明，共價(jià)結(jié)合至該化合物的R₂的碳的周圍立體化學(xué)結(jié)構(gòu)可以是(S)或(R)。優(yōu)選的，根據(jù)本發(fā)明，共價(jià)結(jié)合至R₂的碳的周圍立體化學(xué)結(jié)構(gòu)可以是(S)。

本發(fā)明進(jìn)一步提供了包括根據(jù)本發(fā)明的化合物與藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑和/或載體混合的藥物組合物。

本發(fā)明進(jìn)一步提供了根據(jù)本發(fā)明的化合物用于醫(yī)藥。

本發(fā)明進(jìn)一步提供了根據(jù)本發(fā)明的化合物或藥物組合物，用于皮膚病的預(yù)防、防止和/或治療。皮膚病可以是炎癥性皮膚病。炎癥性皮膚病可以選自內(nèi)瑟頓綜合征、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、牛皮癬、痤瘡、表皮角化過(guò)度、棘皮癥、表皮炎癥、皮膚炎癥和瘙癢。

應(yīng)該理解的是，本發(fā)明所描述的式I的化合物是有效的KLK7抑制劑。然而，可能存在式I的各個(gè)化合物間的抑制效率的一些變化，發(fā)明人提供了可用于評(píng)價(jià)式I的化合物的抑制效率的合適的初步試驗(yàn)。例如，在本發(fā)明的實(shí)施例1中描述的“KLK7抑制劑測(cè)試”是一個(gè)可執(zhí)行以初步評(píng)估化合物的效力的簡(jiǎn)單的測(cè)試。因此，當(dāng)用本發(fā)明所描述的“KLK7抑制劑測(cè)試”分析時(shí)，優(yōu)選用于本發(fā)明所公開(kāi)的方法和用途的式I的化合物是具有IC₅₀值小于10μM的化合物。當(dāng)用本發(fā)明所描述的“KLK7抑制劑測(cè)試”分析時(shí)，更優(yōu)選的，該化合物具有的IC₅₀值小于5μM，甚至更優(yōu)選的，該化合物具有的IC₅₀值小于3μM，更優(yōu)選的，該化合物具有的IC₅₀值小于2μM，例如，IC₅₀值小于1μM，最優(yōu)選的，該化合物具有的IC₅₀值小于0.5μM，例如，IC₅₀值小于0.1μM。

附圖說(shuō)明

圖1

化合物4的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖2

化合物6的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖3

化合物8的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖4

化合物9的¹H-NMR波譜(500MHz，DMSO)

圖5

化合物10的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖6

化合物11的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆+CCl₄)

圖7

化合物13的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖8

化合物14的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖9

化合物15的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖10

化合物16的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖11

化合物19的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖12

化合物20的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖13

化合物23的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆+CCl₄)

圖14

化合物24的¹H-NMR波譜(500MHz，DMSO)

圖15

化合物25的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖16

化合物30的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖17

化合物32的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖18

化合物36的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖19

化合物37的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖20

化合物48的¹H-NMR波譜(400MHz，DMSO-d₆)

圖21

化合物52的¹H-NMR波譜(500MHz，DMSO)

圖22

化合物60的¹H-NMR波譜(500MHz，CDCl₃)

定義

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”指的是飽和的、直鏈或支鏈的烴自由基，例如，“C₁-C₃烷基”、“C₁-C₆烷基”或“C₁-C₁₂烷基”，分別包括1個(gè)至3個(gè)碳原子、1個(gè)至12個(gè)碳原子，或1個(gè)至6個(gè)碳原子。C₁-C₃烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基；C₁-C₆烷基的實(shí)例包括，但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、新戊基和正己基；及C₁-C₁₂烷基的實(shí)例包括，但不限于乙基、丙基、異丙基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“取代烷基”指的是由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)脂肪族取代基取代的烷基，例如，C₁-C₁₂烷基或C₁-C₆烷基。

合適的脂肪族取代基包括，但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護(hù)羥基、脂族醚、芳香醚、氧、-NO₂、-CN、鹵素任選取代的-C₁-C₁₂-烷基(如全鹵代烷基(perhaloalkyls))、鹵素任選取代的-C₂-C₁₂烯基、鹵素任選取代的-C₂-C₁₂-炔基、-NH₂、保護(hù)氨基、-NH-C₁-C₁₂-烷基、-NH-C₂-C₁₂-烯基、-NH-C₂-C₁₂-烯基、-NH-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環(huán)烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基、-O-C₁-C₁₂-烷基、-O-C₂-C₁₂-烯基、-O-C₂-C₁₂-炔基、-O-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-C(O)-C₁-C₁₂-烷基、-C(O)-C₂-C₁₂-烯基、-C(O)-C₂-C₁₂-炔基、-C(O)-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-CONH₂、-CONH-C₁-C₁₂-烷基、-CONH-C₂-C₁₂-烯基、-CONH-C₂-C₁₂-炔基、-CONH-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CO₂-雜環(huán)烷基、-CO₂-C₁-C₁₂-烷基、-CO₂-C₂-C₁₂-烯基、-CO₂-C₂-C₁₂-炔基、-CO₂-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-CO₂-芳基、-CO₂-雜芳基、-CO₂-雜環(huán)烷基、-OCO₂-C₁-C₁₂-烷基、-OCO₂-C₂-C₁₂-烯基、-OCO₂-C₂-C₁₂-炔基、-OCO₂-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-OCO₂-芳基、-OCO₂-雜芳基、-OCO₂-雜環(huán)烷基、-OCONH₂、-OCONH-C₁-C₁₂-烷基、-OCONH-C₂-C₁₂-烯基、-OCONH-C2-C₁₂-炔基、-OCONH-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環(huán)烷基、-NHC(O)-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(O)-C₂-C₁₂-烯基、-NHC(O)-C₂-C₁₂-炔基、-NHC(O)-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環(huán)烷基、-NHCO₂-C₁-C₁₂-烷基、-NHCO₂-C₂-C₁₂-烯基、-NHCO₂-C₂-C₁₂-炔基、-NHCO₂-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-NHCO₂-芳基、-NHCO₂-雜芳基、-NHCO₂-雜環(huán)烷基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(O)NH-C₂-C₁₂-烯基、-NHC(O)NH-C_2-C12-炔基、-NHC(O)NH-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(S)NH₂、-NHC(S)NH-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(S)NH-C₂-C₁₂-烯基、-NHC(S)NH-C₂-C₁₂-炔基、-NHC(S)NH-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NR-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)NH₂、-NHC(NH)NH-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(NH)NH-C₂-C₁₂-烯基、-NHC(NH)NH-C₂-C₁₂-炔基、-NHC(NH)NH-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)-C₁-C₁₂烷基、-NHC(NH)-C₂-C₁₂-烯基、-NHC(NH)-C₂-C₁₂-炔基、-NHC(NH)-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環(huán)烷基、-C(NR)NH-C₁-C₁₂-烷基、-C(NH)NH-C₂-C₁₂-烯基、-C(NH)NH-C₂-C₁₂-炔基、-C(NH)NH-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環(huán)烷基、-S(O)-C₁-C₁₂-烷基、-S(O)-C₂-C₁₂-烯基、-S(O)-C₂-C₁₂-炔基、-S(O)-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環(huán)烷基、-SO₂NH₂、-SO₂NH-C₁-C₁₂-烷基、-SO₂NH-C₂-C₁₂-烯基、-SO₂NH-C₂-C₁₂-炔基、-SO₂NH-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-SO2NH-芳基、-SO₂NH-雜芳基、-SO₂NH-雜環(huán)烷基、-NHSO₂-C₁-C₁₂-烷基、-NHSO₂-C₂-C₁₂-烯基、-NHSO₂-C₂-C₁₂-炔基、-NHSO₂-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-NHSO₂-芳基、-NHSO₂-雜芳基、-NHSO₂-雜環(huán)烷基、-CH₂NH₂、-CH₂SO₂CH₃、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環(huán)烷基、-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、聚烷氧烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C₁-C₁₂-烷基、-S-C₂-C₁₂-烯基、-S-C₂-C₁₂-炔基、-S-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基或甲硫基甲基。應(yīng)該理解的是，芳基、雜芳基、烷基等可以被進(jìn)一步取代。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“C₂-C₁₂-烯基”或“C₂-C₆-烯基”表示通過(guò)除去單個(gè)氫原子，衍生自含有2-12個(gè)或2-6個(gè)具有至少一個(gè)碳碳雙鍵的碳原子的烴基的單價(jià)基團(tuán)。烯基包括但不限于，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1–甲基-2-丁烯-1-基、二烯烴等。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“取代烯基”指的是由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)脂肪族取代基取代的“C₂-C₁₂-烯基”或“C₂-C₆-烯基”(如前文所定義)。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“C₂-C₁₂-炔基”或“C₂-C₆-炔基”表示通過(guò)除去單個(gè)氫原子，衍生自含有2-12個(gè)或2-6個(gè)碳原子的具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的烴基的單價(jià)基團(tuán)。代表性的炔基包括但不限于，例如，乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔等。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“取代炔基”指的是由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)脂肪族取代基取代的“C₂-C₁₂-炔基”或“C₂-C₆-炔基”(如前文所定義)。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“C₁-C₃-烷氧基”和“C₁-C₆-烷氧基”指的是通過(guò)氧原子連接到母分子部分的C₁-C₃-烷基和C₁-C₆-烷基(如前文所定義)。C₁-C₃-烷氧基的實(shí)例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基。C₁-C₆-烷氧基的實(shí)例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“鹵(halo)”和“鹵素(halgen)”指的是選自氟、氯、溴和碘的原子。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”指的是具有一個(gè)或兩個(gè)芳香環(huán)的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)系，包括但不限于，苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基、茚基等。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“取代芳基”指的是由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)芳香族取代基取代的芳基(如前文所定義)。

芳香族取代基包括，但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、保護(hù)羥基、脂族醚、芳香醚、氧、-NO₂、-CN、鹵素任選取代的-C₁-C₁₂-烷基(如全鹵代烷基(perhaloalkyls))、鹵素任選取代的-C₂-C₁₂烯基、鹵素任選取代的-C₂-C₁₂-炔基、-NH₂、保護(hù)氨基、-NH-C₁-C₁₂-烷基、-NH-C₂-C₁₂-烯基、-NH-C₂-C₁₂-烯基、-NH-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環(huán)烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二雜芳基氨基、-O-C₁-C₁₂-烷基、-O-C₂-C₁₂-烯基、-O-C₂-C₁₂-炔基、-O-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環(huán)烷基、-C(O)-C₁-C₁₂-烷基、-C(O)-C₂-C₁₂-烯基、-C(O)-C₂-C₁₂-炔基、-C(O)-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環(huán)烷基、-CONH₂、-CONH-C₁-C₁₂-烷基、-CONH-C₂-C₁₂-烯基、-CONH-C₂-C₁₂-炔基、-CONH-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH-雜環(huán)烷基、-CO₂-C₁-C₁₂-烷基、-CO₂-C₂-C₁₂-烯基、-CO₂-C₂-C₁₂-炔基、-CO₂-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-CO₂-芳基、-CO₂-雜芳基、-CO₂-雜環(huán)烷基、-OCO₂-C1-C₁₂-烷基、-OCO₂-C₂-C₁₂-烯基、-OCO₂-C₂-C₁₂-炔基、-OCO₂-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-OCO₂-芳基、-OCO₂-雜芳基、-OCO₂-雜環(huán)烷基、-OCONH₂、-OCONH-C₁-C₁₂-烷基、-OCONH-C₂-C₁₂-烯基、-OCONH-C₂-C₁₂-炔基、-OCONH-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環(huán)烷基、-NHC(O)-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(O)-C₂-C₁₂-烯基、-NHC(O)-C₂-C₁₂-炔基、-NHC(O)-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環(huán)烷基、-NHCO₂-C₁-C₁₂-烷基、-NHCO₂-C₂-C₁₂-烯基、-NHCO₂-C₂-C₁₂-炔基、-NHCO₂-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-NHCO₂-芳基、-NHCO₂-雜芳基、-NHCO₂-雜環(huán)烷基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NH-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(O)NH-C₂-C₁₂-烯基、-NHC(O)NH-C₂-C₁₂-炔基、-NHC(O)NH-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(S)NH₂、-NHC(S)NH-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(S)NH-C₂-C₁₂-烯基、-NHC(S)NH-C₂-C₁₂-炔基、-NHC(S)NH-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)NH₂、-NHC(NH)NH-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(NH)NH-C₂-C₁₂-烯基、-NHC(NH)NH-C₂-C₁₂-炔基、-NHC(NH)NH-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環(huán)烷基、-NHC(NH)-C₁-C₁₂-烷基、-NHC(NH)-C₂-C₁₂-烯基、-NHC(NH)-C₂-C₁₂-炔基、-NHC(NH)-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環(huán)烷基、-C(NH)NH-C₁-C₁₂-烷基、-C(NH)NH-C₂-C₁₂-烯基、-C(NH)NH-C₂-C₁₂-炔基、-C(NH)NH-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環(huán)烷基、-S(O)-C₁-C₁₂-烷基、-S(O)-C₂-C₁₂-烯基、-S(O)-C₂-C₁₂-炔基、-S(O)-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環(huán)烷基-SO₂NH₂、-SO₂NH-C₁-C₁₂-烷基、-SO₂NH-C₂-C₁₂-烯基、-SO₂NH-C₂-C₁₂-炔基、-SO₂NH-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-SO₂NH-芳基、-SO₂NH-雜芳基、-SO₂NH-雜環(huán)烷基、-NHSO₂-C₁-C₁₂-烷基、-NHSO₂-C₂-C₁₂-烯基、-NHSO₂-C₂-C₁₂-炔基、-NHSO₂-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-NHSO₂-芳基、-NHSO₂-雜芳基、-NHSO₂-雜環(huán)烷基、-CH₂NH₂、-CH₂SO₂CH₃、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環(huán)烷基、-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、聚烷氧烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C₁-C₁₂-烷基、-S-C₂-C₁₂-烯基、-S-C₂-C₁₂-炔基、-S-C₃-C₁₂-環(huán)烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環(huán)烷基或甲硫基甲基。應(yīng)該理解的是，芳基、雜芳基、烷基等可以被進(jìn)一步取代。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”指的是通過(guò)C₁-C₃烷基或C₁-C₆烷基與母化合物相連的芳基。實(shí)例包括但不限于，芐基和苯乙基等。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“取代芳基烷基”指的是由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)芳香族取代基取代的芳基烷基(如前文所定義)。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指的是具有5到10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳香自由基或芳香環(huán)，其中，至少一個(gè)環(huán)原子選自S、O和N；0個(gè)、1個(gè)或2個(gè)環(huán)原子是額外的雜原子，獨(dú)立地選自S、O和N；剩余的環(huán)原子是碳，其中包含于環(huán)內(nèi)的任何N或S可以被選擇性地氧化。雜芳基包括但不限于，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、惡唑基、異惡唑基、噻二唑基、惡二唑基(oxadiazolyl)、苯硫基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并惡唑基、喹喔啉基等。芳雜環(huán)可以通過(guò)碳或雜原子連接至化學(xué)結(jié)構(gòu)。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“取代雜芳基”指的是由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)芳香族取代基取代的雜芳基(如前文所定義的)。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”或“C₃-C₁₂-環(huán)烷基”表示通過(guò)除去單個(gè)氫原子，衍生自單環(huán)或雙環(huán)飽和的碳環(huán)化合物的單價(jià)基團(tuán)。實(shí)例包括但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、雙環(huán)[2.2.l]庚基和雙環(huán)[2.2.2]辛基。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“取代C₃-C₁₂-環(huán)烷基”指的是由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)脂肪族取代基取代的C₃-C₁₂-環(huán)烷基(如前文所定義)。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”指的是非芳香族的5元、6元或7元環(huán)或二或三環(huán)基團(tuán)稠合系統(tǒng)，其中(i)每環(huán)含有1至3個(gè)雜原子，該雜原子獨(dú)立地選自氧、硫和氮，(ii)每個(gè)5元環(huán)有0至1個(gè)雙鍵，及每個(gè)六元環(huán)有0至2個(gè)雙鍵，(iii)氮和硫雜原子可以被選擇性氧化，(iv)氮雜原子可以被選擇性地季銨化，(iv)以上所述的任何環(huán)可融合至苯環(huán)，及(v)其余環(huán)原子是可選地被氧基取代的碳原子。代表性的雜環(huán)烷基包括但不限于，[l,3]二氧戊環(huán)、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、惡唑烷基、異惡唑烷基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、喹喔啉基、噠嗪壬基(pyridazinonyl)和四氫呋喃基。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“取代雜環(huán)烷基”指的是由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)脂肪族取代基取代的雜環(huán)烷基(如前文所定義)。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷基”指的是通過(guò)C₁-C₃烷基或C₁-C₆烷基連接至母化合物的雜芳基。實(shí)例包括但不限于，吡啶甲基和吡啶乙基等。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“取代雜芳基烷基”指的是由一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或多個(gè)芳香族取代基獨(dú)立取代的雜芳基烷基(如前文所定義)。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“C₁-C₃烷基氨基”指的是通過(guò)氮原子連接至母分子部分的一個(gè)或兩個(gè)C₁-C₃烷基(如前文所定義)。C₁-C₃烷基氨基的實(shí)例包括但不限于，甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基和丙氨基。

術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”指的是具有-NH(C₁-C₁₂-烷基)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，其中C₁-C₁₂-烷基和前文所定義的一樣。

術(shù)語(yǔ)“二烷基氨基”指的是具有-N(C₁-C₁₂-烷基)(C₁-C₁₂-烷基)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，其中C₁-C₁₂-烷基和前文所定義的一樣。二烷基氨基的實(shí)例包括但不限于，二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、哌啶基等。

術(shù)語(yǔ)“烷氧羰基”代表通過(guò)羰基(例如，甲氧羰基、乙氧羰基等)連接至母分子部分的酯基(即，烷氧基)。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“甲醛”指的是式-CHO的基團(tuán)。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“羧基”指的是式-COOH的基團(tuán)。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“甲酰胺”指的是式-C(O)NH(C₁-C₁₂-烷基)或-C(O)N(C₁-C₁₂-烷基)(C₁-C₁₂-烷基)、-C(O)NH₂、-NHC(O)(C_l-C₁₂-烷基)、(C₁-C₁₂-烷基)C(O)(C₁-C₁₂-烷基)等的基團(tuán)。

本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”包括酸加成鹽和堿加成鹽。這樣的鹽可以由常規(guī)方法形成，例如，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(例如，在真空中或冷凍干燥法)，由本發(fā)明的化合物的游離酸或游離堿形式與一個(gè)或多個(gè)當(dāng)量的適當(dāng)?shù)乃峄驂A，任選地在溶劑或鹽不溶于其中的媒介中反應(yīng)，然后除去所述溶劑或所述媒介。鹽也可以通過(guò)使用合適的離子交換樹(shù)脂，將本發(fā)明的鹽形式化合物的反離子與另一個(gè)反離子交換而制備。

在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)的上下文中，術(shù)語(yǔ)“治療”也包括“預(yù)防”，除非有相反的具體的說(shuō)明。在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“治療”進(jìn)一步包括施用有效量的本發(fā)明化合物，以緩解已存在的疾病狀態(tài)、急性或慢性的，或復(fù)發(fā)病癥。這個(gè)定義還包括防止復(fù)發(fā)病癥的預(yù)防性療法和慢性紊亂的持續(xù)性療法。

本發(fā)明的化合物可以以常規(guī)藥物組合物的形式通過(guò)任何途徑施用，包括口服、肌肉注射、皮下給藥、局部給藥、鼻內(nèi)給藥、腹腔給藥、胸內(nèi)給藥(intrathoracially)、靜脈注射、硬膜外給藥、鞘內(nèi)給藥、腦室內(nèi)給藥和注射到關(guān)節(jié)。

在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，給藥途徑可以是局部給藥。

在確定最適合特定的病人的個(gè)人療法和劑量水平時(shí)，劑量取決于給藥途徑、疾病的嚴(yán)重程度、病人的年齡和體重及主治醫(yī)師通?？紤]的其它因素。

為由本發(fā)明的化合物制備藥物組合物，惰性的藥學(xué)上可接受的載體可以是固體的或液體的。固體形式的制劑包括粉末、片劑、可分散的顆粒、膠囊、扁囊劑和栓劑。

固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其也可以作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘結(jié)劑或片劑崩解劑，它也可以是膠囊材料。

在粉末中，載體是與本發(fā)明的細(xì)分的化合物或活性組分混合的細(xì)分的固體。在片劑中，活性組分與具有必要的結(jié)合特性的載體以合適的比例混合，且壓制成所需的形狀和大小。

對(duì)于制備栓劑組合物，首先將低熔點(diǎn)的蠟(例如，脂肪酸甘油酯與可可油的混合物)融化，再將活性成分分散在其中，通過(guò)例如，攪拌。接著將熔化均勻的混合物倒入大小方便的模具中，使其冷卻和凝固。

合適的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)的蠟、可可油等。

術(shù)語(yǔ)“組合物”也打算包括活性組分與膠囊材料的配方，該膠囊材料作為提供膠囊的載體，活性組分(有或沒(méi)有其它載體)在其中被與其相聯(lián)系的載體包圍。同樣地，也包括扁囊劑。

片劑、粉末、扁囊劑和膠囊可以被用做為適合口服給藥的固體劑型。

液體形式的組合物包括溶液、懸浮液和乳液。例如，活性化合物的無(wú)菌水或丙二醇溶液是適合腸胃外給藥的液體藥劑。液體組合物也可以在溶液中在聚乙二醇水溶液中配制。

用于口服給藥的水溶液可以通過(guò)將活性組分溶解于水中和根據(jù)需要添加合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑而制備。用于口服使用的水溶液可以通過(guò)將細(xì)分的活性組分和粘性材料(例如，天然合成樹(shù)膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉)和其它制藥配方領(lǐng)域已知的懸浮劑分散于水中而制備。

根據(jù)給藥方式，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的藥物組合物包括0.05％至99％重量(重量百分比)的本發(fā)明的化合物，根據(jù)一個(gè)可選的實(shí)施例，包括0.10％至50％重量的本發(fā)明的化合物，所有的重量百分比是以總的組合物為基礎(chǔ)。

本發(fā)明的用于實(shí)踐的治療有效量可以通過(guò)使用已知的標(biāo)準(zhǔn)(包括年齡、體重和個(gè)體患者的反應(yīng))測(cè)定，由本領(lǐng)域技術(shù)人員在接受治療或預(yù)防的疾病中的語(yǔ)境中進(jìn)行理解。

上述的包括依據(jù)本發(fā)明的化合物的制藥組合物的主題被類似地應(yīng)用于包括依據(jù)本發(fā)明的組合的制藥組合物。

本發(fā)明的另一個(gè)對(duì)象是如上文所公開(kāi)的用于醫(yī)藥的化合物。

本發(fā)明的另一個(gè)對(duì)象是一藥物制劑，包括如上文所公開(kāi)的化合物與藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑和/或載體混合。

所預(yù)期的是，在此所描述的任何方法或組合物可以實(shí)現(xiàn)關(guān)于此處所描述的任何其它方法或組合物。

當(dāng)與術(shù)語(yǔ)“包括”一塊使用于權(quán)利要求書(shū)和/或說(shuō)明書(shū)中時(shí)，詞語(yǔ)“一(a)”或“一(an)”指的是“一個(gè)(one)”，但其也與“一個(gè)或多個(gè)”、“至少一個(gè)”和“一個(gè)或多于一個(gè)”的意思相一致。

當(dāng)與以下的描述和附圖結(jié)合考慮時(shí)，本發(fā)明的這些和其它實(shí)施例將會(huì)得到更好的領(lǐng)會(huì)與理解。然而，應(yīng)該理解的是，表明本發(fā)明的不同實(shí)施例和它的許多具體細(xì)節(jié)的以下描述是提供用于說(shuō)明，而不是限制。在不偏離本發(fā)明的精神下，在本發(fā)明范圍內(nèi)可以做許多替換、修改、添加和/或重組，本發(fā)明包括所有這樣的替換、修改、添加和/或重組。

實(shí)例

KLK7抑制劑測(cè)試

底物：(MeO-Suc-Arg-Pro-Tyr-pNA)、醋酸鹽、Peptide international，批號(hào)#906841，之前命名為S-2586

酶：0.62mg/ml活性人KLK7(SCCE)，溶于0.3M NaCl，10mM NaAc，pH4

緩沖液：10mM磷酸鈉、0.5M NaCl，pH7.2

將150μl溶于緩沖液中的底物(2.5mM)添加到96孔板(F8Polysorp Unfra,Nunc cat.no.469957)中。將10μl DMSO添加入空白孔及對(duì)照孔。

將10μl溶于DMSO中的物質(zhì)添加入孔中，使終濃度為20μM、10μM、5μM、2.5μM、1.25μM、0.625μM、0.3125μM和0.15625μM。

將40μl活性KLK7(SCCE)(在活性緩沖液中稀釋至12,5μg/ml)添加入除了空白以外的所有的孔中，空白中添加入活性緩沖液。

添加SCCE后，立即將板轉(zhuǎn)移至Spectramax 250酶標(biāo)儀(Molecular Devices)，當(dāng)釋放pNa時(shí)，測(cè)定在37℃，405nm下的吸光度15min，每30s讀數(shù)一次，以測(cè)定酶活力(V)。

計(jì)算每個(gè)樣品的平均值V(對(duì)于該物質(zhì)，n＝2，對(duì)于對(duì)照，n＝4)?？偦盍Φ腣％值的計(jì)算如下：(V_抑制劑/V_對(duì)照(無(wú)抑制劑))×100。

在originPro中繪圖和計(jì)算。

將總活力(y)％與log[抑制劑](log x)對(duì)比繪圖，劑量響應(yīng)的函數(shù)

y＝A1+(A2-A1)/(1+10^((LOG(x0)-x)*p))擬合至曲線，

其中，A1＝底部平臺(tái)(bottom platue)，A2＝頂部平臺(tái)(top platue)，x0＝EC₅₀及p＝斜率(hill slope)。通過(guò)設(shè)定y＝50，解出x后，計(jì)算IC₅₀濃度。采用IC₅₀值確定本發(fā)明的KLK7抑制劑。

結(jié)果列于表1中。

表1

式I化合物的IC₅₀值

其中R₁、R₂、R₃和R₄定義如下表1。

一般合成過(guò)程

在圓底燒瓶中裝入相應(yīng)的酸A(3.6mmol)、DIPEA(3.6mmol)和DMF(1mL)。在攪拌下添加入適當(dāng)?shù)?-溴代-或2-氯代-取代乙酰胺B(3.0mmol)。將所得的混合物在100℃下攪拌2h。然后將其冷卻至環(huán)境溫度，倒入NaHCO₃溶液(2％，7mL)中。油性產(chǎn)品在環(huán)境溫度下保持(2-5h)后凝固，將沉淀物濾出，用NaHCO₃溶液(2％，2×7mL)、2-丙醇和水的混合物(1:1，7mL)、水(7mL)洗滌，干燥。粗物質(zhì)從異丙醇中重結(jié)晶。

實(shí)例1

[1-甲基-2-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基]-2-氧-乙基]2-(4-氯苯基)醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆+CCl₄)δppm:1.43(3H，d，J＝6.4Hz，CH₃)，2.38(3H，s，CH₃)，3.69(2H，m，CH₂)，5.09(1H，q，J＝6.4Hz，OCH)，6.60(1H，s，異惡唑)，7.27(4H，s，Ar)，10.89(4H，br s，NH)。

實(shí)例3

l-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基甲酰基]丙基2-(4-氯苯基)醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆+CCl₄)δppm:0.92(3H，t，J＝7.2Hz，CH₃)，1.81(2H，m，CH₂)，2.38(3H，s，CH₃)，3.70(2H，s，CH₂)，4.94(1H，m，OCH)，6.61(1H，s，異惡唑)，7.27(4H，s，Ar)，10.93(1H，br s，NH)。

實(shí)例4

[2-(4-甲氧苯胺基)-l-甲基-2-氧-乙基]2-(4-氯苯基)醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖1

實(shí)例6

l-[(4-甲氧基苯基)氨基甲?；鵠丙基2-(4-氯苯基)醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖2

實(shí)例7

[l-甲基-2-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基]-2-氧-乙基]2-(4-甲氧基苯基)醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆+CCl₄)δppm:1.42(3H，d，J＝6.8Hz，CH₃)，2.38(3H，s，CH₃)，3.60(2H，s，CH₂)，3.75(3H，s，OCH₃)，5.05(1H，q，J＝6.8Hz，OCH)，6.61(1H，s，異惡唑)，6.79(2H，d，J＝8.4Hz，Ar)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz，Ar)，10.93(1H，br s，NH)。

實(shí)例8

l-[(4-氟苯基)氨基甲?；鵠丙基2-(4-氯苯基)醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖3

實(shí)例9

l-(苯氨基甲酰基)丙基2-(4-氯苯基)醋酸鹽

¹H-NMR(500MHz，DMSO)圖4

實(shí)例10

[2-(4-甲氧苯胺基)-l-甲基-2-氧-乙基]3-環(huán)戊基丙酸

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖5

實(shí)例11

l-[(4-甲氧基苯基)氨基甲?；鵠丙基3-環(huán)戊基丙酸

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆+CCl₄)圖6

實(shí)例13

[2-(4-甲氧苯胺基)-2-氧-l-苯基-乙基]2-(4-氯苯基)醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖7

實(shí)例14

[l-甲基-2-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基]-2-氧-乙基]3-環(huán)戊基丙酸

^lH-NMR(400MHZ，DMSO-d₆)圖8

實(shí)例15

[2-(4-甲氧苯胺基)-l-甲基-2-氧-乙基]2-(4-甲氧基苯基)醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖9

實(shí)例16

l-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基甲?；鵠丙基3-環(huán)戊基丙酸

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖10

實(shí)例19

[2-(4-甲氧苯胺基)-2-氧-l-苯基-乙基]3-環(huán)戊基丙酸

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖11

實(shí)例20

[2-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基]-2-氧-l-苯基-乙基]3-環(huán)戊基丙酸

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖12

實(shí)例23

l-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基甲酰基]丙基2-(4-甲氧基苯基)醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆+CCl₄)圖13

實(shí)例24

l-[(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基]丙基2-(4-甲氧基苯基)醋酸鹽

¹H-NMR(500MHz，DMSO)圖14

實(shí)例25

l-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]丙基3-環(huán)戊基丙酸

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖15

實(shí)例30

l-[(4-氟苯基)氨基甲?；鵠丙基2-(4-甲氧基苯基)醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖16

實(shí)例32

(2-苯胺基-2-氧-l-苯基-乙基)2-(4-氯苯基)醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖17

實(shí)例35

[2-(4-甲氧苯胺基)-2-氧-l-苯基-乙基]2-(4-甲氧基苯基)醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆+CCl₄)δppm:3.65-3.75(5H，m，CH₂，OCH₃)，3.76(3H，s，OCH₃)，5.98(1H，s，OCH)，6.76(2H，d，J＝8.0Hz，Ar)，6.81(2H，d，J＝8.0Hz，Ar)，7.21(2H，d，J＝8.0Hz，Ar)，7.26-7.38(3H，m，Ar)，7.45(2H，d，J＝8.0Hz，Ar)，7.53(2H，d，J＝6.8Hz，Ar)，9.91(1H，br s，NH)。

實(shí)例36

[2-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基]-2-氧-1-苯基-乙基]2-(4-甲氧基苯基)醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖18

實(shí)例37

[2-(芐氨基)-2-氧-1-苯基-乙基]3-環(huán)戊基丙酸

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖19

實(shí)例42

[2-(4-甲氧苯胺基)-2-氧-乙基]2-(4-氯苯基)醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆+CCl₄)δppm:1.44(3H，d，J＝6.8Hz，CH₃)，3.63(2H，m，CH₂)，3.75(3H，s，OCH₃)，5.07(1H，q，J＝6.8Hz，CH)，6.80(2H，d，J＝8.4Hz，Ar)，6.96(2H，m，Ar)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz，Ar)，7.58(2H，m，Ar)，9.74(1H，br s，NH)。

實(shí)例44

l-[(4-氟苯基)氨基甲?；鵠丙基2,2-聯(lián)苯醋酸鹽

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆+CCl₄)δppm:0.87(3H，t，J＝7.5Hz，CH₃)，1.82(2H，m，CH₂)，4.97(1H，m，OCH)，5.21(1H，s，CH)，6.99(2H，m，Ar)，7.18-7.38(10H，m，Ar)，7.59(2H，m，Ar)，9.87(lH，br s，NH)。

實(shí)例47

[l-甲基-2-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基]-2-氧-乙基]2,2-聯(lián)苯醋酸鹽

1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+CCl₄)δppm:1.42(3H，d，J＝6.8Hz，CH₃)，2.39(3H，s，CH₃)，5.11(1H，q，J＝6.8Hz，OCH)，5.16(1H，s，CH)，6.64(1H，s，異惡唑)，7.15-7.35(10H，m，Ar)，11.01(lH，s，NH)。

實(shí)例48

l-(苯氨基甲酰)丙基2,2-聯(lián)苯醋酸鹽

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)圖20

實(shí)例52

[l-甲基-2-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基]-2-氧-乙基]2-苯甲酰胺基-2-苯基-醋酸鹽

¹H-NMR(500MHz，DMSO)圖21

實(shí)例60

[2-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基]-2-氧-乙基]2-苯甲酰胺基-2-苯基-醋酸鹽

¹H-NMR(500MHz，CDCl₃)圖22

實(shí)例79

[2-甲基-l-[(5-甲基異惡唑-3-基)氨基甲?；鵠丙基]2,2-聯(lián)苯醋酸鹽

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆+CCl₄)δppm:0.75(3H，d，J＝6.5Hz，CH₃)，0.78(3H，d，J＝6.5Hz，CH₃)，2.09(1H，m，CH)，2.35(3H，s，CH₃)，4.83(1H，d，J＝5.0Hz，OCH)，5.32(1H，s，CH)，6.61(1H，s，異惡唑)，7.20-7.39(10H，m，Ar)，11.17(1H，s，NH)。

實(shí)例94

[2-甲基-1-(苯氨基甲?；?丙基]2-(4-甲氧基苯基)醋酸鹽

¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆+CCl₄)δppm:0.94(6H，d，J＝6.5Hz，CH₃)，2.19(1H，m，CH)，3.66(2H，m，CH₂)，3.76(3H，s，OCH₃)，4.80(1H，d，J＝5.5Hz，OCH)，6.81(2H，d，J＝8.5Hz，Ar)，6.99(1H，t，J＝7.3Hz，Ar)，7.18-7.26(4H，m，Ar)，7.56(2H，d，J＝8.0Hz，Ar)，9.66(1H，s，NH)。